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면역요법의 소개와 CAR-T세포 치료 요법 조회수 : 352
관리자 2018-08-09 오후 4:46:39

 


   


 




 


 


 


 


면역요법은 일종의 암 치료법으로 자신의 면역체계가 암과 싸우도록 돕는 일종의 생물학적 요법이다.

 
면역요법의 종류
 
 체크포인트 억제제 : 체크포인트 억제제는 면역체계가 종양에 보다 강력하게 대응하는 것을 돕는 약물이다. 이런 종류의 약물은 T세포(백혈구의 일종)가 암세포를 죽이는 것을 억제하는 “브레이크”를 풀어주는 작용을 한다. 이런 약물은 암세포에 직접적으로 작용하는 것은 아니지만, 암세포가 면역체계의 공격을 피하는 것을 방해한다.
 
 입양세포 전입 : 자신의 T세포가 암과 싸우는 타고난 능력의 촉진을 시도하는 치료법이다. 이 치료에서는 T세포를 자신의 종양에서 채취한다. 그런 후 자신의 종양에 대해 가장 활발한 T세포를 연구실에서 대량으로 증식한다.
 
채취한 T세포를 연구실에서 배양하는 과정은 2주에서 8주 정도 걸릴 수 있다. 이 기간 동안 환자는 자신의 면역세포의 수를 줄이기 위해 화학요법과 방사선요법 같은 치료를 받는다. 이런 치료가 끝난 후, 연구실에서 배양된 T세포는 정맥주사를 통해 환자에게 다시 투여된다.
 

이 면역요법들에 공통적으로 이용되는 T-세포라는 것은, 백혈구의 일종으로 림프구 중 4분의 3을 차지하며 백혈구 중에서도 30% 정도를 차지한다. 주로 세포성 면역에 관여하며 면역 기능이나 알레르기와 관련이 있다.



T-세포는 미접촉 T세포, 보조 T세포, 세포독성 T세포, 기억 T세포로 분류된다.

1. 미접촉 T세포
분화와 성숙의 과정을 거쳤으나 항원을 만나지 못한 T세포이다.

2. 보조 T세포
세포 표면에 CD4라는 단백질을 가지고 있으며 다른 
백혈구의 분화와 활성화를 조절한다.

3. 세포독성 T세포
세포 독성 물질을 배출하여 바이러스 및 암세포를 제거한다. 세포 표면에 CD8이라는 단백질을 가지고 있다.

4. 기억 T세포
항원을 인식한 T세포가 장기간 살아있다가 후에 똑 같은 항원이 다시 침입하였을 때 빠르게 활성화할 수 있는 능력을 가진 세포이다.


 

 
면역요법의 부작용
 
여느 다른 항암치료요법과 마찬가지로, 면역요법도 부작용을 유발할 수 있다. 자신에게 닥칠 부작용과 부작용이 환자에게 미치는 영향은 치료 전의 건강 상태와 암의 종류, 암의 진행도, 받고 있는 치료의 종류 및 투여량에 달려있다. 의사와 간호사도 치료 중에 당신이 얼마 만큼 부작용을 겪게 될지 확실히 알 수 없다.
 
가장 흔한 부작용은 주사를 놓는 자리의 피부반응이다.
 
•통증
 
•부종
 
•염증
 
•발적發赤 (피부가 붉어지는 증상)
 
•가려움
 
•발진
 

또한, 다음과 같은 독감과 유사한 증상이 생길 수 있다.
 
•발열
 
•오한
 
•쇠약
 
•어지름 증
 
•구역질이나 구토
 
•근육이나 관절의 통증
 
•피로
 
•두통
 
•호흡곤란(장애)
 
•저혈압이나 고혈압
 
 
기타 부작용은 아래와 같다.
 
•체액의 적체로 인한 부종과 체중 증가
 
•동계動悸 (가슴의 두근거림)
 
•부 비강 (두개골 속, 혹은 코 안쪽으로 이어지는 구멍) 울혈
 
•설사
 
•감염의 위험
 
면역요법은 심한 알레르기 반응이나 심지어 치명적인 반응을 유발할 수도 있다. 그러나 그런 경우는 드물다.
 
 
면역요법은 어떻게 시술하는 방법은 다음과 같다.
 
 정맥을 통하여(IV)
면역요법 제제가 바로 정맥으로 들어간다.
 

 경구투여
면역요법 제제는 정제나 캡슐로 되어 있어 삼킬 수 있다.
 

 국소적인 방법
면역요법 제제가 크림으로 나오기 때문에 피부에 바른다.
이런 종류의 면역요법 제제는 아주 초기의 피부암에 사용될 수 있다.
 

 방광 내로
면역요법 제제가 바로 방광으로 들어간다.
 
 


 


 


 




 


CAR-T세포 치료 요법


 




CAR-T 세포는 “환자에게 살아있는 약을 주는 것”에 해당된다.
그 이름이 암시하듯이 CAR-T세포 요법의 중추는 면역반응을 조율하고 병원균에 의래 감염된 세포를 죽이는데 결정적 역할 때문에 때로는 면역체계의 역군으로 불리는 T세포이다. 치료를 하려면 우선 환자로부터 채혈을 하여 T세포를 분리해야 한다. 다음에 독성을 제거한 바이러스를 이용하여 T세포는 유전자 조작을 통하여 세포의 표면에 키메라 항원 수용체 혹은 CARs라는 수용체를 만든다.
  
이런 특수한 수용체들은 T세포가 종양세포 위에 있는 특수한 단백질이나 혹은 항원을 식별하고 부착하도록 하였다. 개발 과정에서 CAR-T세포 요법은 CD19이라는B세포 상에 발견되는 항원을 표적으로 삼는다.
 


 




 


일단 채취한 T세포가 항원 특이의 CAR을 발현하도록 조작이 완료되면, 이것들은 연구소에서 수억 배로 증식시킨다.
 
마지막 단계는 CAR-T세포를 환자(먼저 “림프구를 없애는”화학요법 투약법을 실시한)에게 CAR-T세포를 주입하는 것이다. 모든 것이 계획대로 잘 되면, 변조된 세포들은 환자의 체내에서 더욱 증식되고, 조작된 수용체의 안내를 받아 암세포의 표면에 항원을 정착시킨 암세포를 식별하여, 이를 죽인다.
 
 CAR-T세포 요법이 처음 개발되었을 때는 주로 가장 흔한 소아암인 급성 림프구성 백혈병(ALL)에 주력하였다.
 
재발하거나 혹은 현존 요법에 반응하지 않는 급성 림프구성 백혈병(ALL) 에 걸린 소아나 젊은 성인들의 몇몇 CAR-T세포의 임상시험을 주도한 결과, CD-19을 표적으로 삼은 CAR-T세포를 이용한 이런 초기 임상시험 중 한 시험에서, 시험에서 치료한 30명 중 27명에게서 모든 암 징후가 사라졌고 (완전 관해), 이 환자들의 다수가 치료 후 더 이상 재발의 징후를 보이지 않고 있다.
 
그렇다고 해서, 성인 혈액 암 환자의 치료용으로 사용된 CAR-T세포에 관한 희망적인 데이터에 부족함이 없었다. CD-19 표적의 CAR-T세포는 급성 림프구성 백혈병 환자들 뿐 아니라 림프종 환자들에게도 큰 효과를 거두었다. 예를 들면, 주로 진행성 광범위 대 B세포 림프종 환자 대상의 CAR-T세포에 대한 국립암연구소 주도의 시험에서, 반 이상의 환자들이 치료에 완전관해를 보였다.
 

 
부작용의 이해와 관리
 
모든 암 치료법 같이, CAR-T세포 요법은 몇몇 걱정스럽고, 때로는 치명적인 부작용을 유발할 수 있다. 가장 빈번한 부작용 중 하나는 사이토카인 분비 증후군(CRS :암세포를 죽이는 과정에서 면역세포의 사이토카인 과다 방출로 생기는 증상)이다.
 
면역 관련 임무 중 하나로, T세포는 면역반응을 자극하고 지시하는데 도움을 주는 화학적 메신저인 사이토카인을 분비한다. 사이토카인 분비 증후군(CRS)의 경우,혈류 속으로 대량의 사이토카인의 빠른 분비가 있어, 위험할 정도의 고열과 혈압의 저하로 이어질 수 있다.
 
역설적이게도, 사이토카인 분비 증후군은 CAR-T세포 요법의 “온 타겟 ( 적중)” 효과로 간주되고 있으며, 말하자면, 증후군의 존재야말로 활성화 T세포가 체내에서 활동 중이라는 것을 나타낸다. 일반적으로, CAR-T세포의 치료를 받기 전에 가장 악성의 암이 있는 환자들은 심한 사이토카인 분비 증후군을 겪을 가능성이 크다.
 
소아와 성인을 막론하고 많은 환자들에게, 사이토카인 분비 증후군은 스테로이드를 포함한 표준 완화요법으로 관리할 수 있다. 그리고 연구자들이 CAR-T세포 요법을 대한 더 많이 겪으면서, 이들은 더 많은 심각한 사이토카인 분비 증후군을 더 잘 관리하는 법을 배웠다.
 
예를 들면, 수년 전 CHOP의 연구팀은 심한 사이토카인 분비 증후군을 겪고 있는 환자들은 염증 반응으로 T세포와 대식세포가 분비하는 사이토카인인 IL-6의 수치가 특이하게 높은 것을 목격하였다. 그래서 연구자들은 IL-6를 차단하는 토실리주맙(상표명 : 악템라)을 포함하는 청소년 관절염 같은 염증성 질환을 치료하는데 승인을 득한 치료법으로 전환을 하였다.
 
시도는 적중하여, 대부분의 환자들의 문제를 빠르게 해결하였다. 그 때 이후로, 토실리주맙은 심한 사이토카인 분비 증후군 관리를 위한 표준요법이 되었다.
 

CAR-T세포요법의 또 다른 잠재 부작용 즉 오프 타겟 효과는 B-세포 결핍증으로 알려진 B세포의 대량 사망이다. CD-19은 또한 병원균을 죽이는 항체 생산의 임무를 지닌 정상적인 B세포에도 나타난다. 이런 정상 B세포들은 가끔 정맥으로 주입된 CAR-T세포에 의해 죽임을 당한다. 이를 보상하기 위해, 필요한 항체들을 공급하는 면역글로불린요법을 받아야 한다.
 
더 최근에는 뇌의 부종이나 혹은 뇌수종이라는 또 다른 심각하고 잠재적으로는 치명적인 부작용이, 진행성 백혈병 환자에 대하여 CAR-T세포요법의 식약청 승인을 뒷받침하기 위해 실시된 일부 대형 임상시험에서 나타났다. 사실 한 회사는, 몇몇 환자들이 치료로 인해 유발된 뇌수종의 결과로 사망한 후, 자신들이 이끌고 있던 CAR-T세포요법의 개발을 즉시 중지하기로 결정하였다.
 
그러나 CAR-T세포요법의 다른 시험을 이끌고 있는 대형 시험에서 뇌수종의 발생이 없었다는 보고를 하면서 이런 문제들은 제한적인 것으로 보인다.
 
정신의 혼란이나 발작과 유사한 행위 같은 소위, 기타 신경 독(성)증은 대부분의 CAR-T세포요법 시험에서 나타났다. 그러나 거의 모든 환자들의 경우, 문제는 단기적이고 가역적이라고 브렌트젠스 박사가 말했다.
 
일찍이. 이런 신경 독증은 사이토카인 분비 증후군과 관련이 있을지 모른다는 추측이 있었다. 그러나 비록 연구자들이 메커니즘에 관해 익숙해지도록 노력하고 있지만,내 생각에는 대부분의 [이 분야의] 연구자들이 그런 증상들은 사이토카인 분비 증후군과는 별개의 것이라는 것에 동의할 것이라고 그가 덧붙여 말했다.
 


 


 



 
CAR-T세포에 대한 새로운 표적 항원
 
CAR-T세포에 관 연구는 대부분 혈액 암 환자들을 대상으로 하지만, 고형 암 환자에 대해서도 빠른 속도로 지속되고 있다. 생물 약제학 기업이 이 분야에 대거 관여하면서, 예를 들면, CAR-T세포를 시험하는 임상시험의 숫자가 5년 전에는 몇몇을 헤아리더니 이제는 180개사를 헤아릴 만큼 극적으로 확대되었다.
 
지금까지 대부분의 임상시험에서는 CD-19 표적의 CAR-T세포를 사용해 왔지만, 그 경향은 부분적으로는 필요성 때문에 빠르게 변하고 있다.
 
에를 들면, 일부 급성 림프구성 백혈병 환자들은 CD-19 표적 요법에 반응하지 않는다. 완전 관해를 경험한 환자들에게도, 환자의 1/3이 1년 이내에 재발을 경험할 것이라고 프라이 박사가 말했다. 이런 암의 재발의 많은 부분은, 항원 소실이라는 것으로 알려진 현상으로, 급성 림프구성 백혈병 세포가 더 이상 CD-19을 발현시키는 않는 것과 연관이 있었다.
 
그래서 소아 및 청년 진행성 급성 림프구성 백혈병 환자들을 대상으로, 국립암연구소의 POB 소속의 연구자들은, 급성 림프구성 백혈병 세포에서 자주 과잉 발현되는CD22 단백질을 표적으로 삼는 CAR-T세포를 시험 중이다. CD22 표적의 CAR-T세포의 첫 번 시험에서, 처음에 CD-19 표적요법에 완전반응을 보인 후 암이 재발한 환자들을 포함하여 대부분의 치려 환자들은 완전 관해를 보였다.
 
그러나 CD-19 표적 CAR-T세포의 사례와 비슷하게, CD22-표적 치료 후의 재발도 흔하다고 프라이 박사가 설명하였다.
 
“관해의 내구성 관점에서 보면 확실히 향상의 여지가 있다”고 그가 말했다.
 
내구성의 향상과 완전한 예방은 아니더라도 최소한 항원 소실을 미연에 방지하는 한 가지 잠재적으로 가능한 방법은 여러 항원을 동시에 공격하는 것이다. 예를 들면,몇 개의 연구 그룹에서는, 초기 단계의 임상시험에서 CD-19과 CD22 모두를 표적 삼는 T세포를 시험하고 있다.
 
CHOP으로 명명된 시험의 연구자들은 또한 CD19와 백혈병 세포에서 흔히 발견되는 또 다른 항원인 CD123두 가지를 표적 삼는 CAR-T세포를 시험 중이다. 동물을 대상으로 한 초기 시험에서 이 두 가지 표적삼기는 항원 소실을 예방할 수 있을지 모른다고 말했다.
 
CAR-T세포요법에 대한 항원 표적은 다발성 골수종을 포함한 다른 혈액 암에서도 확인되었다.
 
카이트 제약사와의 공동 연구의 일환으로, 국립암연구소 소속의 코헌더퍼 박사와 그의 동료들은 거이 모든 골수종에서 발견되는 BCMA 단백질을 목표로 삼는 CAR-T세포를 개발하였다.
 
진행성 다발성 골수종 환자에 대한 BCMA-표적 CAR-T세포의 초기 임상시험에서, 환자의 절반 이상이 치료 후 완전관해를 경험하였다. 카이트 사는 이제 새로운 더 대형 환자 그룹에 대해 BCMA-표적 T세포를 시험하기 위한 임상시험을 시작하였다.
 
 


 


 



CAR-T세포를 고형 암으로 확대할까?
 
CAR-T세포가 고형 암에서도 동일한 성공을 거둘 것인지에 대해 일말의 회의가 있다. 주요 도전인 고형 암에 관한 표적에 알맞은 표적 찾기는 대부분의 사례에서 너무 어려울 것임을 증명할지 모른다고 로젠버그 박사는 믿고 있다.
 
“고형 종양의 표면에 있는 독특한 항원을 찾아내려는 노력은 대부분 실패했다”고 그가 말했다.
 
압도적 다수의 종양 항원은 세포의 표면에 있는 항원에만 묵을 수 있는 CARs의 도달 범위 밖에 있는 종양 세포의 내부에 살고 있다고 연구자들은 추정하고 있다.
 
결과적으로, 이미 흑색종에서 보여주었듯이, 그는 다른 종류의 ACT가 고형 암에는 더 잘 맞을 것이라 믿는다고 로젠버그 박사는 말했다.
 
그러나 그렇다고 해서 연구자들이 CAR-T세포를 시험하지 않는다는 뜻이 아니다.
 
예를 들면, 연구원들은 메소텔린 단백질을 표적 삼는 CAR-T세포의 임상시험을 수행 중이며, 메소텔린 단백질은 췌장암과 폐암을 포함하여 일부 가장 치명적인 암의 종양세포에서 과잉 발현되고, 공격적인 뇌 암인 교아 세포종 환자의 거의 모든 종양 세포에 나타나는 EGFRvIII 단백질에 과잉 발현된다.
 
그러나 이런 시험의 초기 보고를 보면, 혈액 암의 경우에 나타난 동일한 성공이 보고되지 않았다.
 
“CD19을 뒤 쫒는 동일한 방식으로 고형 암위의 항원을 표적으로 삼는 한,
대부분의 경우 제대로 들어맞는다고는 생각하지 않는다.”고 브렌트젠스 박사는 인정하였다.
 
고형 암의 경우 또 다른 핵심적 장애는 고형 암을 둘러싼 미소(세)환경의 구성 요소가 면역 반응을 무디게 하려는 음모라고 그가 설명하였다.
 
그래서 고형 암에 대하여 성공하려면, 많은 진행성 고형 암들의 면역 억제 환경을 극복하기 위해 공학적으로 조작을 한 “슈퍼 T세포”가 필요할지 모른다. 이런 성질 즉“갑옷으로 무장한” CAR-T세포에 관한 연구가 슬로안 케터링 기념 암센터에서 진행 중이라고 그가 말했다.
 


 


 


 


CAR-T세포 요법의 진화
 
CAR-T세포를 개량한 것이나 구조를 변경한 것들을 시험 중에 있다. 한 가지 시도를 예를 들면 환자가 아닌 건강한 기증자로부터 채취한 면역세포를 사용한 CAR-T세포 요법을 개발하는 것이다. 이 아이디어는 언제나 사용 가능하고 환자 개개인을 위해 만들 필요가 없는 소위 제품화된 CAR-T세포 요법을 만들어 내는 것이다.
 
프랑스 회사 셀렉티스는 진행성 급성 골수성 백혈병 환자용으로 미국에서 규격품 CD-19-표적 CAR-T세포 제품의 1상 시험을 개시하였다. TALEN이라는 유전자 편집 기술을 이용하여 만들어진 이 회사의 제품은 다른 모든 치료 선택지를 소진해버린 두 명의 소아 급성 림프구성 백혈병 환자를 포함하여 이미 유럽에서 시험 중이다.
 
그 외에 많은 시도들이 연구 중에 있다. 예를 들면, 연구자들은 인체 내에 CAR-T세포를 생성하기 위해 나노기술을 이용하고 있다. 그 내용을 보면, 사이토카인 분비 증후군(CRS) 같은 부작용을 예방하거나 제한하는 수단으로 “절연 스위치”를 가진 CAR-T세포를 개발하고,  T세포를 보다 정교하게 조작하기 위해CRISPR/Cas9이라는 유전자 편집 기술을 이용하는 것이다.
 
그러나 기존의 CAR-T세포 요법으로도 아직 할 일이 더 있다고 프라이 박사가 말했다.
 
그는 급성 림프구성 백혈병의 소아 환자들의 치료 과정에서 일찍 CAR-T세포를 사용할 때의 잠재력에 대해 아주 열심이다. 그가 특별히 주목하는 소아 환자들은 첫 번째 화학요법을 약 2년 반 동안 투여한 후 암의 재발 위험이 높은 환자들이다.
 
이 시나리오에서는, 만일 초기 지표가 이런 고 위험 환자들은 화학요법에 최적의 반응을 하지 않는다고 시사한다면, 이 요법을 중단하고 환자는 CAR-T세포로 치료할 수 있다고 그가 설명하였다.
 
“반응이 좋은 환자에게는 2년간의 화학요법을 모면할 수 있으며, 생각만 해도 멋지다.”고 프라이 박사가 말했다.

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