分子標的薬による治療（近畿大学医学部中川和彦先生）
5-3. 분지표적제에 의한 치료 (긴키대학 의학부 나카가와 가즈히코 선생)
治療効果の高い患者さんに共通する特性がある
치료효과가 높은 환자들에게 공통되는 특성이 있다.
分子標的薬は、がんが個別にもっている生物学的な特性によって、効果に違いが出ることがしばしばみられます。つまり、使用する前に、患者さんのがんの特性を調べれば、その薬の効果が予測できるわけです。このような効果の有無を判断する目安となる指標をバイオマーカーといいます。当初、ゲフィチニブでは、こうしたバイオマーカーは明らかになっていませんでした。
분자표적약은 암이 개별적으로 갖고 있는 생물학적 특성에 따라 효과의 차이가 나타나는 것을 이따금씩 볼 수 있다. 결국, 약을 사용하기 전에 환자의 암의 특성을 조사해 보면 그약의 효과를 예측할 수 있다. 이와 같이 효과의 유무를 판단하는 척도를 바이오마커라 부른다. 당초, 게피티닙에서는 이런 바이오마커는 드러나지 않았다.
ところが、臨床試験を進めるうちに、ゲフィチニブの効果には、ある傾向がみられることに気づきました。腺がん、アジア人、女性、非喫煙者という条件に当てはまると、非常に大きな効果が認められたのです。その共通の条件を説明できるなんらかのバイオマーカーがあるのではないか。各国の研究者がそれを解明しようと、分析を重ね、私たちもさまざまな試みを行っていました。
그러나 임상실험을 진행하는 가운데 게피티닙의 효과에는 어떤 경향이 나타나는 것을 감지하였다. 선암과 아세아인, 여성, 비흡연자라는 조건이 맞으면, 매우 큰 효과가 있다는 것을 알게 되었다. 그 공통의 조건을 설명 가능한 무언가의 바이오마커가 있지 않을까? 각국의 연구자들이 이점을 해명하고저 끊임 없이 분석하고, 우리들도 다양한 실험을 행하고 있다.
そこに風穴をあけたのが、アメリカの研究者です。ゲフィチニブの効果が大きかった患者さんのがん細胞には、EGFRのある部分に特定の遺伝子変異があることを発見し、報告したのです。この遺伝子変異がある肺がんに、ゲフィチニブがよく効く、つまり、EGFR遺伝子変異がバイオマーカーであるということが明らかになったわけです。
거기에 새로운 바람을 불어넣은 것은 미국의 연구자였다. 게피티닙의 효과가 컸던 환자들의 암세포에는 EGFR (상피세포성장인자 수용체)의 어느 부분의 특정 유전자 변이가 있는 것을 발견하고, 보고하였다. 이 유전자 변이가 폐암에 게피티닙이 잘 듣고, 결국 EGFR 유전자 변이가 바이오마커인 것을 명확하게 밝혀냈다.
薬の有効性を比較するアジア地域での臨床試験
약의 유효성을 비교한 아세아 지역의 임상실험
この発表から3年後、私たちは、アジア9カ国が合同で行うIPASS（IRESSA Pan-Asian Study）という臨床試験を計画していました。欧米に比べ、ゲフィチニブの効果が高い患者さんが多いアジア地域で、従来の化学療法と有効性を比較しようという目的です。もし、ゲフィチニブのほうが効果が高いという結果が得られれば、再発の場合だけでなく、最初の治療からゲフィチニブを選択できる可能性も出てきます。
이 발표가 있은지 3년 후, 우리들은 아세아 9개국이 합동으로 IPASS (IRESSA Pan-Asian Study)라는 임상실험을 계획하였다. 종래의 화학요법과 유효성을 비교하려는 목적이다. 만일, 게페티닙이 효과가 높다는 결과가 나오면, 재발의 경우뿐만 아니라 최초의 치료부터 게피티닙을 선택할 수 있는 가능성도 나온다.
この臨床試験は、ゲフィチニブの効果が比較的高いと期待される非喫煙者（軽度の喫煙者も含む）で、進行腺がんの患者さんを対象に、最初に行う治療とし、カルボプラチン（商品名パラプラチンなど）＋パクリタキセル（商品名タキソールなど）の併用療法とゲフィチニブの服用による効果を比べるものでした。
이 임상실험은 게피티닙의 효과가 비교적 높다고 기대되는 비흡연자 (가벼운 흡연자 포함)에게, 진행성 선암의 환자를 대상으로 최초로 행한 치료로서 카보플라틴 (상표명 파라플라틴 등)+파클리탁셀 (상표명 탁솔 등)의 병용요법과 게피티닙의 복용에 의한 효과를 비교하는 것이었다.
その結果、治療開始後6カ月までは従来の化学療法のほうが効果的だが、それ以後はゲフィチニブのほうが有効という、興味深い成績が得られたのです。これは、通常の治療法の効果を比較する臨床試験ではあまりみることのない現象でした。
그 결과, 치료 개시 후 6개월까지는 종래의 화학요법쪽이 효과적이었지만, 그 이후는 게피티닙쪽이유효하다는 흥미진진한 성적을 얻었다. 이것은 통상의 치료법의 효과를 비교하는 임상실험에서는 좀처럼 볼 수 없는 현상이었다.
そこで、EGFR遺伝子変異の結果が判明していた対象者だけを選び出し、治療成績のデータを解析し直したところ、見事にEGFR遺伝子変異とゲフィチニブの効果の関連性が示されました。EGFR遺伝子変異のある患者さんでは、明らかにゲフィチニブが有効であり、変異のない患者さんでは、ゲフィチニブはまったく効果が認められず、従来の化学療法が有効という結果が得られたのです。
그런데 EGFR 유전자 변이의 결과가 판명된 대상만 골라내어 치료성적을 재해석해 보니, 멋지게도 EGFR 유전자 변이와 게피티닙 효과의 관련성이 나타났다. EGFR 유전자 변이가 있는 환자에게는 게피티닙이 전혀 효과가 없이, 종래의 화학요법이 유효하다는 결과가 나타났다.
その後、最初からEGFR遺伝子変異のある患者さんを対象にした、ゲフィチニブと標準的な化学療法の比較試験が2つ、日本で行われました。その成績はどちらも、IPASSのEGFR遺伝子変異の有無による解析から得られた成績を裏づけるものでした。
그 후, 최초부터 EGFR 유전자 변이가 있는 환자를 대상으로 한 게피티닙과 표준 화학요버브이 비교실험이 2건이 일본에서 행해졌다. 그 성적은 다연히, IPASS의 EGFR 유전자 변이의 유무에 의한 해석에서 얻은 성적을 뒷받침하는 것이었다.
がんの遺伝子検査の結果で使用する抗がん薬を決定する
암 유전자 검사 결과를 통하여 향후 사용할 항암제를 결정한다.
こうしたIPASSや日本での臨床試験の結果は、国際的な学会でも非常にインパクトをもって受け止められ、高い評価を得ました。日本の豊富で緻密（ちみつ）なデータの蓄積とアイディアによって、ゲフィチニブという新しいタイプの肺がんの治療薬の適切な使用方法の道筋がつけられたといっても過言ではありません。
이러한 IPASS나 일본에서의 임상실험 결과는 국제적인 학회에서도 커다란 영향을 주어, 높은 평가를 받았다. 일본의 풍부하고 치밀한 데이터의 축적과 아이디어에 의해, 게피티닙이라는 새로운 타입의 폐암 치료제의 적절한 사용방법의 근거가 생겼다 해도 과언이 아니다.
つまり、非小細胞肺がんの治療で、（1）ゲフィチニブを使うにあたっては、まず患者さんの選択が必要である、（2）そのためにはEGFR遺伝子の検査を行い、変異のあるなしを確認しなければならない、（3）その検査結果に基づき使用する抗がん薬を決定する、という流れが、国際的に専門家の間で広く同意が得られ、日本の治療ガイドラインだけでなく、欧米のガイドラインまで書きかえられることになりました。
결국, 비소세포암의 치료로, (1) 게피티닙을 사용하는데 있어 우선 환자의 선택이 필요하고, (2) 그러기 위해서는 EGFR 유전자의 검사를 하여, 변이의 유무를 확인하지 않으면 안 되며, (3) 그 검사 결과에 근거하여 사용할 항암제를 결정한다는 흐름이, 국제적인 전문가들 사이에서 널리 동의를 얻어 일본의 치료 가이드라인뿐 아니라 구미의 가이드라인가지 바꿔쓰게 되었다.
日本では、EGFR遺伝子検査は健康保険適用として認められ、肺がんと診断された患者さんには、欠かせない検査となっています。
일본에서는 EGFR 유전자 검사는 건강보험 적용이 인정되어 폐암의 진단을 받은 환자들에게는 불가결한 검사가 되었다.
当初、2次治療以後の非小細胞肺がんの患者さんに使用が限られていたゲフィチニブでしたが、現在は、EGFR遺伝子変異のある患者さんに対して、初回の治療から使用できるようになりました。ただし、初回にゲフィチニブを使い、再発後に従来の化学療法を行うのと、初回に従来の化学療法を行い、再発後にゲフィチニブを用いるのとでは、どちらが有効かを明確に示すデータは今のところなく、どちらを先に使っても全生存期間に差はありません。いえることは、病気に煩わされずに過ごせる時間（再発するまでの期間）は、ゲフィチニブのほうが長いということです。
당초, 2차치료 이후의 비소세포암 환자에게 사용이 한정되었던 게피티닙이지만, 현재는 EGFR 유전자 변이가 있는 화낮에 대하여 1차치료부터 사용할 수 있게 되었다. 단지 1차에 게피티닙을 사용하고, 재발 후에 종래의 화학요법을 사용하는 것과 1차치료에 화학요법을 사용하고 재발 후에 게피티닙을 사용하는 것 중, 어느쪽이 유효한지 명확하게 보여주는 데이터는 현재로서는 없다. 말할 수 있는 것은, 병에 고통받지 않고 지낼 수 있는 시간 (재발까지의 시간)은 게피티닙쪽이 길다는 것이다.
生活の質を保てる治療薬の選択を
생활의 질을 보증하는 치료제의 선택
ゲフィチニブは飲み薬（1日1錠）なので、体調の変化に注意し、異常がおこったときの連絡方法をきちんと決めておけば、治療による生活への負担を軽くできます。一方、従来の化学療法でシスプラチン（商品名ブリプラチン、ランダなど）を用いる抗がん薬治療では点滴で投与し、点滴の種類も量も多くなります。副作用の管理のため、血液検査や尿量のチェックなどもありますので、少なくとも1コース目は入院が必要になります。
게피티닙은 내복약 (1일 1정)이므로, 몸 상태의 변화에 주의하고, 이상이 생겼을 대의 연락방법을 제대로 정해 놓으면, 치료에 의한 생활에의 부담을 덜 수 있다. 한편, 종래의 화학요법인 시스플라틴 (상품명 브리플라틴, 란다 등)을 사용하는 항암제 치료에서는 점액으로 투여하고, 점액의 종류도 양도많다. 부작용의 관리를 위해, 혈액검사나 소변량의 검사도 있기 때문에 적어도한 코스째는 입원이 필요하다.
こうした治療内容の違いは、患者さんの社会的な背景や考え方（年齢、体力、職業の有無や人生観など）によってとらえ方が変わってきます。進行がんの患者さんの場合、根治をめざすことは目的とはなりえないので、生活の質は非常に大切です。何を優先させるかによって、治療の選択も左右されます。このほか副作用の出かたや、今後予想される病状の変化についてよく説明し、患者さんとともに治療方針を決めるようにしています。
이러한 치료 내용의 차이는 환자의 사회적인 배경이나 사고방식 (연령, 체력, 직업의 유무나 인생관 등)에 의해 인식이 변해왔다. 진행암 환자의 경우, 완치가 목표이라 할 수 없기 때문에 삶의 질은 매우 중요하다. 무엇을 우선시 하느냐에 따라 치료의 선택도 좌우된다. 이 외에 부작용의 나타나는 방식이나 금후 예상되는 상태의 변화에 광하여 잘 설명하고, 환자와 함께 치료방침을 정하게 하고 있다.
ゲフィチニブでもっとも注意すべき副作用は、間質性肺炎です。ときに非常に深刻な状態を招くこともあるので、使用を始めるにあたっては、患者さんに十分に説明をし、息切れや発熱などいつもと違う症状があった場合にはただちに使用を中止し、医療機関に連絡をするよう徹底します。そのほか、にきびのような湿疹（しっしん）や爪（つめ）の炎症、肝障害、下痢などの症状がみられることがあります。
게피티닙에 가장 주의할 부작용은 간질성 폐렴이다. 때로는 매우 심각한 상태를 초래할 수 있기 때문에, 사용개시에 있어 환자에게 충분히 설명하고, 숨이 차거나 열이 나는 등 평소와 다른 증상이 있을 경우 바로 사용을 중지하고, 의료기관과의 연락에 철저를 기한다. 그 외에 여드름 같은 습진이나 손발톱의 염증, 肝의 장애, 설사 등의 증상이 나타나는 수가 있다.