分子標的薬による全身化学療法（杏林大学医学部内科学古瀬純司先生）

3-2. 분자 표적제에 의한 전신 화학요법 (교린대학 의학부 내과학 후루세 쥰지 선생)

一般的な抗がん薬と分子標的薬の違い

일반적인 항암제와 분자 표적제의 차이

　ソラフェニブは、抗がん薬のなかの、分子標的薬というタイプに属する薬です。

소라페닙은 항암제 중에 분자 표적제라는 유형에 속하는 약이다.

　これまでの抗がん薬は、がん細胞の遺伝子が転写や複製する場所に作用して、がん細胞の分裂や増殖を抑えていました。これに対し、分子標的薬は、正常細胞のがん化やがん細胞の増殖、血管新生（後述）にかかわる特定の遺伝子やたんぱく質をターゲットにし、そこに作用することでがんをたたきます。

지금까지의 항암제는 암세포의 유전자가 전사나 복제하는 장소에 작용하여, 암세포의 분열이나 증식을 억제한다. 이에 비해 분자 표적제는 정상세포의 암화나 암세포의 증식, 혈관신생에 관여하는 특정 유전자나 단백질을 표적으로 삼아서, 그곳에 작용함으로써 암을 공격한다.

　実はこの「がん細胞に特異的」というところが大きなポイントです。これまでの抗がん薬はがん細胞だけでなく正常な細胞にも作用が及んでしまうので、効果もありましたが、副作用が強く出てしまうのが問題でした。

실은 이 「암세포에 있는 특이한」것이 커다란 포인트이다. 지금까지의 항암제는 암세포뿐만 아니라 정상적인 세포에도 작용이 미치고 말기 때문에, 효과도 있지만, 부작용이 강하게 나타나는 것이 문제였다.

　それに対し、分子標的薬はがん細胞の中の特定の遺伝子やたんぱく質にピンポイントで作用するため、がん細胞だけを狙い撃ちすることができます。そのため、抗がん薬でおこるような重い副作用症状はみられません。ただし、分子標的薬に特徴的な副作用はあるので、投与には慎重を期す必要があります。

거기에 비해, 분자 표적제는 암세포 중 특정 유전자나 단백질에만 정밀하게 작용하기 때문에 항암제로 인해 생기는 심한부작용 증상으 S보이지 않는다. 단지 분자 표적제에 특징적인 부작용은 있기 때문에 투여에 신중을 기할 필요가 있다.

「がんの増殖を止める」のがこの薬の大きな特徴

「암의 증식을 멈추게하는」것이 이약의 큰 특징

● 소라페닙에 의한 화학요법의 적용

ソラフェニブには、がん細胞の増殖を抑える作用と、がんに酵素や栄養を送る血管の増殖を抑える作用の二つの作用があります。この相乗効果によって、肝臓がんへの治療効果が高まっていると考えられています。

소라페닙에는 암세포의 증식을 억제하는 작용과 암에 효소나 영양을 보내는 혈관의 증식을 억제하는 작용이라는 두 가지 작용이 있다. 이것의 상승효과에 의해 간에의 치료효과가 높아지고 있다고 생각된다.

（1）がん細胞の増殖を抑える

암세포의 증식을 억제한다.

　がん細胞は、細胞の増殖に関係するRafというたんぱく質が異常に活性化しています。ソラフェニブはこのRafに強力に作用することで、がん細胞の増殖を抑えます。

암세포는 세포의 증식에 관여하는 Raf라는 단백질이 비정상으로 활성화되어 있다. 소라페닙은 이 Raf에 강력하게 작용함으로써 암세포의 증식을 억제한다.

（2）血管の増殖を抑える

혈관의 증식을 억제한다.

　がん細胞は成長や増殖に必要な酸素や栄養を補給するため、血管を新しくつくり出します。これを血管新生といいますが、ソラフェニブは血管内皮成長因子を特に阻害することで、新しい血管ができるのを抑え、がん細胞への栄養経路を絶ちます。

암세포는 성장이나 증식에 필요한 산소나 영양을 보급하기 때문에, 혈관을 새로이 만들어 낸다. 이것을 혈관신생이라고 부르지만, 소라페닙은 혈관내피성장인자를 특히 저해함으로서 새로운 혈관의 형성을 억제하고, 암세포에의 영양경로를 끊는다.

がんが縮小すれば次の治療につながることも

암이 축소되면 다음 치료에 관련된 것도

　ソラフェニブのもち味は、「がんの増殖を抑える」ところにあり、いってみれば、がんはなくならないけれど、大きくならない、という状態を維持する薬なのです。実際、先のSHARP試験で報告された結果はがんが消失したというのではなく、ほとんどが一部小さくなったり、あまり変わらなかったりしたというものでした。

소라페닙의 특색은 「암의 증식을 억제는」곳에 있다, 말하자면, 암은 없어지지 않지만 커지지는 않는, 이란 상태를 유지하는 약이다. 실제로 위의 SHARP실험에서 보고된 결과는 암이 소실되었다는 것이 아니라, 거의가 일부 작아졌거나 별로 달라지지 않았다라는 것이었다.

　しかし、それこそが肝臓がん治療において大きな第一歩なのです。薬でがんが小さくなれば、肝切除など、別の治療に移行することも可能になります。ソラフェニブにがんを根治させる力はありませんが、肝臓がん治療にそうした新たな展開が期待されるといえます。

그러나 그것이 바로 간암 치료에 있어서 커다란 첫 걸음이다. 약으로 암이 작아지면, 간절제 등, 다른 치료로 이행할 수 있게된다. 소라페닙에 암을 완치하는 힘은 없지만, 간암 치료에 그러한 새로운 전개가 기대된다고 말할 수 있다.

ほかの治療が難しいときに検討される治療

다른 치료가 어려울 때에 검토되는 치료

　ソラフェニブは、門脈などの血管にがん細胞が入り込んでいる脈管侵襲（みゃっかんしんしゅう）があったり、がんが大きく育ったりして（巨大腫瘍）、手術や局所療法が難しい患者さんや、それらの治療をしても効果が認められなかった患者さん、また肝臓以外の臓器に転移（遠隔転移）が認められた患者さんに用いられます。

소라페닙은 문맥 등의 혈관에 암세포가 들어밖혀 있는 맥관침습이 있거나, 암이 크게 자라있어 (거대 종양), 수술이나 국소요법이 어려운 환자나 그러한 치료를 해도 효과가 인정되지 않은 환자, 또는 간 이외의 장기로 전이 (원격전이)가 인정된 환자에게 사용된다.

　もともと肝臓がんはほかの臓器に転移しにくいこともあり、初発時に遠隔転移を認める割合は全体の5％ほどです。

원래 암은 다른 장기에 전이되기 어려운 점도 있어, 처음 발견시에 원격전이가 보이는 비율이 전체의 5% 정도이다.

　ソラフェニブが適応となる肝障害度はChild-Pugh分類でAと、肝機能が良好な患者さんが対象となります。それは、これまでに行われた臨床試験のほとんどが肝障害度Aを対象としていて、肝機能が良好な患者さんでのみ、ソラフェニブの有効性が検証されているためです。

소라페닙이 적용되는 간 장애도는 Child-Pugh분류에서 A와 간기능이 양호한 환자가 대상이 된다. 그것은 지금까지 행해졌던 임상실험의 대부분이 간 장애도 A를 대상으로 하고 있고, 간기능이 양호한 환자에게만, 소라페닙의 유효성이 검증되어 있기 때문이다.

　Child-Pugh分類でBの患者さんについては、肝臓への影響や有効性が検証されていないため、慎重に扱う必要があります。Child-Pugh分類Cの肝機能が不良の場合は、治療のメリットがなく、ソラフェニブの治療は避けるべきです。

Child-Pugh분류 B의 환자에 관해서는 간에의 영향이나 유효성이 검증되어 있기 때문에 신중하게 취금할 필요가 있다. Child-Pugh분류 C의 간기능이 불량한 경우는 치료의 이점이 없고, 소라페닙의 치료는 피해야 한다.

　ソラフェニブは現在、決められた医療機関で、がんの薬物療法の専門医の管理のもとで使用するという決まりがあります。どこの医療機関でも治療が受けられるというわけではないので、注意してください。当院でも積極的にソラフェニブの治療を行っていますし、開発中の新しい薬剤の治験も行っています。

소라페닙은 현재, 정해진 의료기관에서 암의 약물요법의 전문의의 관리 하에 사용한다는 규정이 있다. 아무런 의료기관에서도 치료를 받을 수 있는 것이 아니므로, 주의하기 바란다. 당원에서도 적극적으로 소라페닙의 치료를 하고 있을 뿐 아니라 개발 중인 새로운 약제의 실험도 하고 있다.

●高額療養費制度を利用する

고액요양비 제도를 이용한다.

　ソラフェニブは錠剤（飲み薬）です。自宅で普通の生活を送りながら治療でき、注射針を刺さなくて済むので、痛みもなく、体に傷も残りません。患者さんにとっては負担の少ない治療法といえます。しかし費用の面では大きな負担を感じるかもしれません。

소라페닙은 정제 (먹는약)이다. 자택에서 일상생활을 하면서 치료가 가능하고, 주사침을 찌르지 않고 끝내기 때문에, 통증도 없고, 몸에 상처도 없다. 그러나 비용면에서는 큰 부담을 느낄지도 모르겠다.

　ソラフェニブの薬価はとても高く、1日当たり約2万円かかります。健康保険適用なので3割負担だとしても、患者さんにとっては大きな金額です。そのため、患者さんには「高額療養費制度」などを利用してもらっています。

소라페닙의 약가는 몹시 비싸고, 하루에 2만에이 든다. 건강보험이 적용되므로 3할을 부담한다 해도 환자에게는 큰 금액이다. 그래서 환자에게는 「고액요양비제도」 등을 이용하고 있다.

　それでも、効果が続く限り、服用が長期間に及ぶことになるので、負担も大きくなります。患者さんが何をいちばん望んでいるかは、患者さんごとに違います。症状だけでなく、患者さんにそれぞれの状況に応じて治療に望むのが、私たち腫瘍内科の役目だと思っています。

그렇지만, 효과가 지속되는 한 장기간에 걸쳐 복용하기 때문에, 환자도 부담이 크게된다. 환자가 무엇을 제일 바라고 있는지는 환자마다 다르다. 증상뿐만 아니라, 환자에게 여러 가지 상황에 맞추어 치료에 임하는 것이 우리들 종양내과의의 역할이라고 생각한다.

がん細胞の増殖を抑えて生存期間を延長

암세포의 증식을 억제하여 생존기간을 연장

　がん細胞の増殖や、がんに栄養を送る血管がつくられるのを抑えて、がんの成長を止める分子標的薬を用いた治療です。肝臓がんに対する全身投与では初めて有効性が認められました。

암세포의 증식이나 암에 영양을 공급하는 혈관이 만들어지는 것을 억제하여, 암의 성장을 멈추는 분자표적제를 사용하는 치료이다. 간암에 대한 전신투여로는 처음으로 유효성이 인증되었다.

期待の分子標的薬「ソラフェニブ」とは？

기대의 분자표적제 소라페닙이란?

ソラフェニブトシル酸塩（以下ソラフェニブ）は、肝臓がんに対し、唯一、全生存期間の延長が実証された薬です。すでに腎（じん）臓がんの治療に用いられていましたが、2009年に切除不能の肝臓がんに対して、健康保険の適用が承認されました。

소라페닙토실산염 (이하 소라페닙)은 간암에 대해 유일한, 전생존기간의 연장이 실증된 약이다. 이미 신장암에 사용되고 있지만, 2009년에 절제불능의 간암에 대하여 건강보헙의 적용이 승인되었다.

　一般的な抗がん薬の治療では、薬を点滴で入れたり、注射したり、服用したりする方法がとられます。薬が病変だけでなく、全身に影響するため全身化学療法とも呼ばれます。しかし、肝臓がんでは長い間、外科的切除手術（肝切除）や、ラジオ波などを用いた経皮的治療、および肝動脈化学塞栓（そくせん）療法など、画像で見える病変のみを対象とする局所療法が中心でした。抗がん薬の全身投与は効果が難しい状況だったのです。

일반적인 항암제의 치료에서는 약을 점액으로 투여하거나, 주사를 놓거나, 복용하거나 하는 방법을 취한다. 약은 병변뿐만 아니라 전신에 영향을 주기 때문에 전신 화학요법으로 불린다. 그러나 간암에서는 오랜 기간, 외과적 절제수술 (간절제)이나 고주파 등을 이용한 경피치료, 및 간동맥 화학색전요법 등, 화상으로 보이는 병변만을 대상으로 하는 국소요법이 중심이었다. 항암제의 전신투여는 효과가 (기대하기) 어려운 상황었다.

　肝臓がんは肝炎や肝硬変の状態にある肝臓にできるため、そもそも白血球や血小板数が減っています。そこに抗がん薬を使えば、抗がん薬の毒性が強く作用して、さらに白血球数や血小板数が減ってしまいます。

간암은 간염이나 간경변의 상태에 있는 간에 생겼기 때문에, 애초부터 백혈구나 혈소판 수가 감소되어 있다. 그곳에 항암제를 사용하면 항암제의 독성이 강히게 작용하여, 더욱 더 백혈구나 혈소판의 수가 감소되고 만다.

　また、抗がん薬の多くは肝臓で代謝されるため、もともと肝機能の低下している肝臓がん患者さんでは肝機能への影響が大きくなります。つまり、肝臓がんの場合、抗がん薬を全身投与しても薬の毒性というデメリットのみが出て、がんを攻撃する薬の効果というメリットは少なかったのです。そこが従来の抗がん薬の問題点でした。

또한, 항암제의 많은 수는 간에서 대사되기 때문에 원래부터 간기능이 저하되어 있는 간암 환자는 간기능에 영향을 크게 받는다. 즉, 간암의 경우, 항암제를 전신투여해도 약의 독성이라는 단점만 나타나, 암을 공격하는 하는 약의 효과라는 이점이 작아진다. 이것이 종래의 항암제의 문제점이다.

　しかし、分子標的薬のソラフェニブは、主にがん細胞に特徴的な遺伝子やたんぱく質のみを標的とするので、これまでの薬と大きく違うといえます。

그러나 분지표적제 소라페닙은 주로 암세포에 특징적인 유전자나 단백질 만을 표적으로 삼기 때문에 지금까지의 약과는 크게 다르다고 말할 수 있다.

大規模臨床試験で有効性が認められた

대규모 임상실험에서 유효성이 인정되었다.

　● 간암의 치료선택 추이

일본의 간암의 치료는 수술 (간절제), 국소요법 (고주파 소작요법 등), 간동맥 (화학)색전요법의 3대 치료법이 전체의 9할 이상을 점하고 있다. 화학요법은 해마다 증가 경향이지만 그래도 전체의 5% 전후이다.

。1996-1997년 : 수술29.2%, 국소요법30.0%, 간동맥색전요법34.5%,

화학요법3.4% 기타2.4%

。2000-2001년 : 수술31.3%, 국소요법26.8%, 간동맥색전요법38.4%,

화학요법4.6% 기타0.9%

。2004-2005년 : 수술31.7%, 국소요법30.6%, 간동맥색전요법31.7%,

화학요법5.5% 기타0.5%

健康保険が認められたきっかけとなったのが、海外で行われた大規模な臨床試験「SHARP試験」です。2007年にASCO（米国臨床腫瘍（しゅよう）学会）という代表的ながんの学会で結果が発表されました。

건강보험이 인정된 계기가 된 것은 해외에서 행해진 대규모 임상실험 「SHARP실험」이다. 2007년 ASCO (미국임상종양학회)라는 대표적인 확회에서 결과가 발표되었다.

　この試験では、ソラフェニブを服用したグループと、偽薬（プラセボ）を服用したグループとで有効性を比較していますが、その結果、ソラフェニブに全生存期間の延長や、がんの進行を抑える効果が認められたのです。

이 실험에서는 소라페닙을 복용한 그룹과 위약 (플라시보)을 복용한 그룹의 유효성을 비교하였지만, 그 결과. 소라페닙에 전생존기간의 연장이나, 암의 진행을 억제하는 효과가 인증되었다.

　肝臓がんはB型肝炎やC型肝炎などさまざまな原因で発症します。このSHARP試験は欧州を中心に行われましたが、肝臓がんの原因が異なるアジア圏でもソラフェニブの有効性を検討する必要がありました。そこで「Asian-Pacific試験」が日本を除くアジアで行われました。また、日本でも独自に試験が実施されています。いずれもソラフェニブの有効性が認められました。

간암은 B형간엽이나 C형간염 등여러 가지 원인으로 발병된다. 이 SHARP 실험은 유럽을 중심으로 행해졌지만, 간암의 원인이 다른 아시아권에서도 소라페닙의 유효성을 검토할 필요가 있었다. 그래서 「Asian-Pacific 실험」이 일본을 제외한 아시아에서 행해졌다. 또한 일본에서도 독자적으로실험이 실시되고 있다. 어쟀거나 소라페닙의 유효성이 인정되고 있다.

● 간암에 있어 종래의 항암제와 분자 표적제의 차이

変わらない」が7割　わずかだが完全に消える例も

「변함이 없다」가 7할, 소수이지만 완전히 사라진 예도

　SHARP試験によると、全生存期間は、ソラフェニブを服用したほうがプラセボ（偽薬）より2.8カ月のびていました（ソラフェニブ群が10.7カ月、プラセボ群7.9カ月）。病変の縮小効果については、完全にがんが消えた（完全奏効）割合は0％、部分的に小さくなった（部分奏効）もわずか2.3％、変わらない（安定）が70.5％と高率でした。

SHARP실험에 의하면, 전생존기간은 소라페닙을 복용한 족이 플라시보 (약효가 없는약)보다 2.8개월 길었다 (소라페닙이 10.7개월, 플라시보군이 7.9개월). 병변의 축소효과에 관해서는 완전히 사라진 (완전주효) 비율은 0%, 부분적으로 작아졌다 (부분 주효)도 겨우 2.3%, 변화가 없다 (안정)가 70.5%로 고율이었다.

　この臨床試験では0％という結果でしたが、完全にがんが消失することも、まったくないわけではありません。私自身もこれまでに画像上、複数の病変が消えた患者さんを2～3人経験しています。日本肝癌（がん）研究会などの学会や研究会でも、比較的大きな腫瘍が消えたという報告もされています。

이 임상실험에서는 0%라는 결과 였지만, 완전히 암이 사라진 것도 전혀 없지는않았다. 나 자신도 지금까지 화면상에 복수의 병변이 사라진 환자를 2-3명 경험하고 있다. 일본간암연구회 등의 학회나 연구회도 비교적 큰 종양이 사라졌다는 보고도 되고 있다.

● 소라페닙은 암의 진행을 억제한다.

일본인의 간세포암 27건을 대상으로 하여, 일본 독자로 한 소라페닙의 제1상 실험 (주로 약제의 안정성을 조사한다)에서는 소라페닙을 1일 200mg과 400mg군으로 나누어 28일간 투여하였다. 그 결과 암이 일부 축소된 부분주효가 3.7%, 안정되어 변하지 않았다가 77.8%와, SHARP 실험과 비교했을 때도 높았고, 유효였다.

。일본의 1상실험 : 안정 (암의 크기가 변하지 않았다. 77.8%

부분주효 (일부 축소되었다) 3.7%

。SHARP실험 : 안정 (암의 크기가 변하지 않음) 70.5%

부분 주효 (일부 축소 ) 2.3%