慢性骨髄性白血病の新たなマイルストーン「無治療寛解維持」という次なるステージの可能性

만성 골수성 백혈병의 새로운 이정표 「무 치료 관해 유지」라는 다음 단계의 가능성

ニュース・トピックス|更新日:2016/06/13

뉴스 및 토픽 / 갱신일 : 2016년 6월 13일

CML無治療寛解維持をテーマにメディア勉強会を開催

만성 골수성 백혈병 무 치료 관해 유지를 주제로 미디어 연구회를 개최

 慢性骨髄性白血病(CML)は、かつては骨髄移植が唯一の効果的な治療で生存率も高くありませんでした。2000年代に画期的な分子標的薬が登場し、およそ90%の患者さんが寛解状態を維持し日常生活が送れるようになりました。しかし、服薬の継続が寛解維持の条件となっており、CML患者さんにとって負担は小さくありません。そうした中、近年の研究で服薬を中断しても長期にわたり再発しない「無治療寛解維持(TFR)」の可能性が示唆されています。

만성 골수성 백혈병 (CML)은 예전에는 골수이식이 유일한 효과적인 치료법으로 생존율도 높지 않았다. 2000년대에 획기적인 분자표적제가 등장하여 약 90%의 환자들이 관해 상태를 유지하며 생활을 할 수 있게 되었다. 그러나 복약의 유지가 관해 유지의 조건이 되어 있어, CML 환자들에게는 부담이 적지 않다. 그 와중에 최근의 연구에서 복약을 중단해도 장기에 걸쳐 재발하지 않는 「무 치료 관해 유지 (TFR)」의 가능성이 시사되고 있다.

 先ごろ開催された2016年の米国臨床腫瘍学会(ASCO)でも、無治療寛解維持に関する最新の研究結果が報告されました。これを受け、ノバルティス ファーマ株式会社は、6月8日に「慢性骨髄性白血病(CML)無治療寛解維持メディア勉強会」を開催。ノバルティス ファーマのメディカルドクターによる無治療寛解維持の可能性と注意点に関する説明と、東京大学医科学研究所先端医療研究センターセンター長で分子療法分野分野長の東條有伸先生による解説が行われました。

얼마 전에 개최된 2016년 미국임상종양학회 (ASCO)에서도 무 치료 관해 유지에 관한 최신의 연구 결과가 보고되었다. 노발루티스 제약 ㈜는 6월 8일 「만성 골수성 백혈병 (CML) 무 치료 관해 유지 미디어 연구회」를 개최하였다. 누발루티스 제약의 의사에 의한 무 치료 관해 유지의 가능성과 주의점에 관한 설명과 도쿄대학 의과학 연구소 첨단의학연구센터장인 도오조 아리노부 선생에 의한 해설이 있었다.

CMLの原因蛋白を標的とした分子標的薬

만성 골수성 백혈병의 원인 단백질을 표적으로 삼는 분자 표적제

 白血病は、血液細胞の元となる造血幹細胞ががん化し、異常な血液細胞が無秩序に作られ増殖する疾患です。骨髄をがん化した細胞が占拠してしまうため、貧血や免疫力の低下、出血などの症状があらわれます。白血病は、がん化した細胞のタイプで骨髄性とリンパ性に分けられ、病気の進行パターンや症状から急性と慢性に分けられます。このうち赤血球や血小板、好中球(白血球の1つ)などの元になる骨髄系幹細胞ががん化し、比較的ゆっくりと進行するのが、CMLです。

백혈병은 혈액세포의 근원이 되는 조혈줄기세포가 암으로 변하여, 이상 혈액세포가 무질서하게 만들어져 증식하는 질환이다. 골수가 암 화된 세포가 점거해버리기 때문에 빈혈이나 면역력의 저하, 출혈 등의 증상이 나타난다. 백혈병은 암 화된 세포의 형태에 따라 골수성과 림프성으로 나누어지고, 병의 진행 형태나 증상으로부터 급성과 만성으로 나누어진다. 그 중에 적혈구나 혈소판, 호중구 (백혈구의 일종) 등의 근원이 되는 골수계 줄기세포가 암으로 변하여 비교적 천천히 진행되는 것이 CML (만성 골수성 백혈병)이다.

 46本で構成される人の染色体の9番目と22番目が切れ、入れ替わってつながってできるのが、CMLのほとんどの原因であるフィラデルフィア染色体で、BCR-ABLという新しい遺伝子ができます。この遺伝子によりBCR-ABL蛋白が作られ、そこにエネルギー物質(ATP)が結合して活性化すると、白血病の元になる細胞が無限に増殖をし始めます。BCR-ABL蛋白とATPの結合を阻害することで、がん細胞の増殖を抑える薬として作られたのが2001年に発売された「イマチニブ」(商品名:グリベック)です。その後、日本では2009年に第2世代として、イマチニブ抵抗性の2次治療薬として発売されたのが、「ニロチニブ」(商品名:タシグナ)や「ダサチニブ」(商品名:スプリセル)です。

46줄기로 구성된 인간의 염색체의 9번째와 22번째가 갈라져, 자리바꿈을 하여 연결된 것이 CML의 거의 대부분의 원인인 필라델피아 염색체로, BCR-ABL이라는 새로운 유전자가 된다. 이 유전자에 의한 BCR-ABL 단백ㅈㄹ이 만들어져, 그곳에 에너지 물질 (ATP)이 결합하여 활성화가 되면 백혈병의 근원이 되는 세포가 무한히 증식을 시작한다. BCR-ABL 단백질과 ATP의 결합을 저해하는 것으로 암세포의 증식을 억제하는 약으로서 만들어진 것이 2001년에 발표된 「이마티닙」 (상표명 글리벡)이다. 그 후, 일본에서는 2009년에 제2세대로 이마티닙 저항성의 2차 치료제로서 발매되었지만, 「닐로티닙」 (상표명 타시그나)이나 「다사티닙」 (상표명 스프리셀)이다.

ASCO 2016 無治療寛解維持の期待が高まる2つの臨床試験報告

ASCO 2016 AN 치료 관해 유지의 기대가 커지는 2가지 임상시험 보고

 慢性期のCML治療は、分子標的薬を使い白血病細胞の数を測定し効果を見ながら治療します。効果があれば「継続」、効果はあるが期待するほどでもなければ「頻回なモニタリング」をし、効果がなければ、「薬の変更」をします。CMLと診断されたときの白血病細胞の数は、約1兆個程度で、塊にすると人の頭ほどの大きさです。白血病細胞数が、10分の1(100億個)になると、白血球数が正常値になり臨床症状が消えます。さらに白血病細胞数が100分1(10億個)になるとCMLの原因となるフィラデルフィア染色体が消失し、さらに減ると、BCR-ABL遺伝子が少なくなります。しかし、この段階にいたっても治療を継続しなければ100%再発します。

만성기의 CML 치료는, 분자 표적제를 사용하여 백혈병 세포의 수를 측정하여 효과를 보아 가면서 치료를 한다. 효과가 있으면 「계속」하고, 효과가 있지만 기대한 만큼 되지 않으면 「잦은 모니터링」을 하고, 효과가 없으면 「약의 변경」을 한다. CML이라고 진단을 받았을 때의 백혈병 세포의 수는 약 1조개 정도로, 덩어리로 뭉치면 인간의 머리 정도의 크기이다. 백혈병 세포의 수가 1/10 (100억 개)이 되면 백혈병 세포의 수가 정상치가 되어 임상증상이 사라진다. 나아가 백혈병 세포의 수가 1/100 (10억 개)이 되면 CML의 원인이 되는 필라델피아 염색체가 소실되고, 더욱 더 줄어들면 BCR-ABL 유전자가 적어진다. 그러나 이 단계에 돋ㄹ해도 치료를 계속하지 않으면 100% 재발한다.

 CML患者さんにとって長期間の服薬は、経済的負担、副作用による身体的負担にもつながります。そこで白血病細胞の検出限界(MR4.5)まで減らせれば、治療を継続しなくても寛解が維持できるのはないかという仮説の元に「ENESTfreedom試験」と「ENESTop試験」という2つの臨床試験が行われ、2016年のASCOでその結果が報告されました。

CML 환자들에게 장기간의 복약은 경제적 부담과 부작용에 의한 신체적 부담으로도 이어진다. 그래서 백혈병 세포의 검출 한계 (MR4.5)까지 줄어들면, 치료를 계속하지 않아도 관해가 유지되는 것이 아닐까 하는 가설에 근거하여

「ENESTfreedom시험」과 「ENESTop시험」 이라는 2건의 임상시험이 행해져, 2016년 ASCO에서 그 결과가 보고되었다.

 ENESTfreedom試験では、1次治療でニロチニブを使用し、治療中止の基準を満たした患者さんの51.6%が治療中止後48週にわたり、寛解を維持できました。ENESTop試験は、イマチニブからニロチニブに治療を切り替えた患者さんを対象としたもので、治療中止後の寛解維持率は57.9%という結果でした。この結果は、TFRの可能性を前向きに検討する大切なデータです。安全性に関しては、すでに報告されている有害事象以外はみとめられていません。TFR期では有害事象や検査値異常の頻度が減少しましたが、TFR期には筋骨格筋痛が多く報告されています。

ENEST freedom 시험에서는, 1차 치료로 닐로티닙을 사용하고, 치료 중지의 기준을 충족한 환자의 51.6%가 치료 중지 후 48주에 걸쳐 관해를 유지할 수 있었다. ENST Top 시험은 이마티닙에서 닐로티닙으로 치료제를 바꾼 환자들을 대상으로 한 것으로, 치료 중지 후의 관해 유지율은 57.9%라는 결과였다. 이 결과는 TFR (무 치료 관해 유지)의 가능성을 전향적으로 검토하는 귀중한 데이터이다. 안전성에 관해서는 이미 보고된 유해 현상 외에는 인지된 것이 없다. 무 치료 관해 유지기에는 유해 현상이나 검사치 이상의 빈도가 감소하였지만, TF기에는 근골격계 근육통이 많이 보고되고 있다.

 東條有伸先生は「TFRという可能性を患者さんが知れば、安心します。しかし、その一方で服薬の必要性やCMLという病気の理解を忘れがちになります。CMLはきちんとコントロールする必要があり、そのために服薬し続ける必要があることの意味を理解してもらうための説明が大切です」とTFRの可能性に対する注意点を話されました。

도조 아리노부 선생은 「무 치료 관해 유지라는 가능성을 환자가 안다면 안심한다. 그러나 한편 복약의 필요성이나 CML이라는 병의 이해를 잊어버리기 쉬워진다. CML은 제대로 통제할 필요가 있고, 그러기 위해서 복약을 계속할 필요가 있다는 의미를 환자가 이해하도록 설명하는 것이 중요하다」라는 무 치료 관해 유지의 가능성에 대한 주의점을 환기해 주었다.

 白血病は、その性質上治癒という言葉を使うのが難しい中、患者さん自身が“治った”を実感できる可能性が見えてきた第一歩と期待されます。(QLifeがん編集部)

백혈병은 그 성질 상 치유라는 말을 사용하기 어려운 가운데, 환자 자신이 “나았다”는 것을 실감할 수 있는 가능성이 보여 지기 시작한 제1보라고 기대된다. (Q라이프 편집부).

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