切除不能の進行・再発胃がんに対する化学療法とは

절제 불능의 진행성 . 재발 위암에 대한 화학요법이란?

監修:国立がん研究センター中央病院消化管内科科長 朴成和先生

감수 : 국립암연구센터 주오병원 소화관 내과과장 박성화/보쿠 나리카즈선생

2018.2 取材・文 柄川昭彦(가라카와 아키히코)

 切除不能の進行がんや再発胃がんでは、化学療法の適応となり、患者さんの状況によりさまざまな薬の組み合わせで治療が行われます。HER2陽性と陰性の胃がんの治療法の違いや薬の使い分けはどのようなものなのか。三次治療以降で推奨される免疫チェックポイント阻害剤の効果と副作用など、最新の胃癌治療ガイドライン第5版での改訂ポイントを合わせて解説します。

절제 불능의 진행 암이나 재발 위암에는 화학요법을 적용하여 환자의 상황에 따라 다양한 약물의 조합으로 치료를 한다. HER2(인간 상피 성장인자 수용체2) 음성 위암의 치료법의 차이나 약물의 적절한 사용이란 어떤 것인가? 3차 치료 이후 추천할 만한 면역 체크포인트 저해제의 효과와 부작용 등, 최신의 위암 치료 가이드라인 제5판의 개정 내용을 합쳐서 해설한다.

切除不能の進行・再発胃がん、一次治療の基本はフッ化ピリミジン系薬剤とプラチナ系薬剤の併用

절제 불능의 진행성 및 재발 위암의 1차 치료는 불화(fluoro) 피리미딘계 약제와 백금계 약제의 병용

 切除手術が適応とならない進行・再発胃がんに対して、第一に考慮される治療は化学療法です。

절제수술의 적용이 되지 않는 진행성 및 재발 위암에 대해 우선적으로 고려되는 치료법이 화학요법이다.

 2018年1月に刊行されたばかりの「胃癌治療ガイドライン第5版」には、進行・再発胃がんに対する一次治療として、数種類の「推奨される」化学療法のレジメンがあげられています。レジメンとは、投与する薬の種類や量、投与時間などを示した治療内容のことです。

2018년 1월에 갓 발행된 “위암 치료 가이드라인 제5판”에는 진행 . 재발 위암에 대한 1차 치료로서 몇 종류의 권장되는 화학요법의 regimen(투약방식)이 올려져있다. regimen (투약방식)이란 투여하는 약의 종류나 양, 투여시간 등을 밝혀놓은 내용이다.

 かつては「S-1+シスプラチン療法」が標準治療とされていましたが、そこにカペシタビン(製品名:ゼローダ)やオキサリプラチン(製品名:エルプラット)を含む併用療法が加わり、HER2陽性の胃がんにはトラスツズマブ(製品名:ハーセプチン)も使われるようになりました。さらに、フルオロウラシル(製品名:5-FU)+レボホリナート+オキサリプラチンの併用療法であるFOLFOX療法も加わり、選択肢が多くなっています。

예전에는 「S-1+시스플라틴 요법」이 표준 치료가 되어 있었지만 거기에 카페시타빈 (제품명 : 젤로다)이나 옥살리플라틴 (제품명 : 엘프랏)을 포함한 병용요법이 더해지고, HER2 양성의 위암에는 트라스투주맙 (제품명 : 하셉틴)도 사용되게 되었다. 더욱이 플루오로라실 (제품명 : 5-FU) + 레보호리네이드 + 옥살리플라틴의 병용요법인 FOLFOX 요법도 더해져 선택지가 많아졌다.

 抗がん剤を組み合わせた併用療法がいくつも並ぶと、非常に複雑に感じられるかもしれませんが、実はそうでもありません。ここにあげられている併用療法は、「フッ化ピリミジン系薬剤」と「プラチナ系薬剤」の組み合わせになっています。フッ化ピリミジン系薬剤には、S-1、カペシタビン、5-FUなどの抗がん剤があります。プラチナ系薬剤には、シスプラチンとオキサリプラチンがあります。それらの組み合わせなのです。

항암제를 조합한 병용요법이 몇 개 나열되면 아주 복잡하게 보일지 모르지만 실제는 그렇지 않다. 여기에 올린 병용요법은 「불화 피리미딘계 약제」와 「백금계 약제」의 조합이다. 불화 피리미딘계 약제에는 S-1, 카페시타빈, 5-FU 등의 항암제가 있다. 백금계 약제에는 시스플라틴과 옥살리플라틴이 있다. 그런 것들의 조합인 것이다.

 トラスツズマブについては、がん細胞の表面にHER2というたんぱく質が発現しているかどうかを調べ、HER2陽性の場合には、分子標的薬のトラスツズマブを加えます。この場合も、フッ化ピリミジン系薬剤とプラチナ系薬剤にトラスツズマブを組み合わせます。

트라스투주맙에 관해서는, 암 세포의 표면에 HER2라는 단백질이 나타나있는지 여부를 조사하여, HER2 양성인 경우 분자표적제 트라스투주맙을 추가한다. 이 경우에도 불화 피리미딘계 약제와 백금계에 트라스투주맙을 조합한다.

 トラスツズマブを含む併用療法の第3相試験は、「カペシタビンまたは5-FU+シスプラチン+トラスツズマブ」で行われ、有用性が証明されています。その後、「S-1+シスプラチン+トラスツズマブ」の2つの第2相試験が行われ、いずれもカペシタビンを含む第3相試験と同様の有効性を示したことで、これも推奨されるレジメンに加えられました。オキサリプラチンを含む併用療法に関しては、現段階ではデータが十分にそろっていないため、今回は推奨されるレジメンには加えられていません。

트라스투주맙을 포함한 병용요법의 제3상 시험은 「카페시타빈 또는 5-FU + 시스플라틴 + 트라스투주맙」이라는 2가지의 제2상 시험이 시행되어 어느 것도 카페시타빈을 포함한 제3상 시험과 같은 유효성을 보이고 있어, 이것도 권장할 만한 투약법에 추가되었다. 옥살리플라틴을 포함한 병용요법에 관해서는, 현 단계에는 데이터가 충분히 모이지 않은 관계로 이번에는 권장할 투약법에는 들어있지 않다.

表1:推奨される化学療法レジメン

권장하는 화학요법 투약법

1차 화학요법

HER2 음성

HER2 양성

. S-1 + 시스플라틴 (A)

. 카페시타빈 + 시스플라틴 (A)

. S-1 + 옥살리플라틴 (B)

. 카페시타빈 + 옥살리플라틴 (B)

. FOLFOX (B)

. 카페시타빈 + 시스플라틴 + 트라스투주맙 (A)

. S-1 + 트라스투주맙 (B)

2차 화학요법

. 파클리탁셀 매주 투여법 + 라무시루맙 (A)

3차 화학요법

. 니볼루맙 (A)

. 이리노테칸 (B)

(A)効果の推定値に強く確信がある (B)効果の推定値に中程度の確信がある

胃癌治療ガイドライン第5版より

(A) 효과의 추정치에 강한 확신이 있음. (B) 효과의 추정치에 중 정도의 확신이 있음.

자료 : 위암 치료 가이드라인 제5판에서 발췌

レジメンは、副作用や投与方法などを考慮して選択

투약법은 부작용이나 투여 방법 등을 고려하여 선택.

 フッ化ピリミジン系薬剤とプラチナ系薬剤を組み合わせた併用療法は、基本的に効果はあまり変わらないとされています。そのため、患者さんの状態や、避けたい副作用、投与方法などによって選択することができします。

불화 피리미딘계 약제와 백금계 약제를 조합한 병용요법은 기본적으로 효과는 거의 변하지 않는다 한다. 그래서 환자의 상태나 피하고 싶은 부작용, 투여 방법 등에 따라 선택하는 것이 알맞다.

 たとえば、オキサリプラチンを含むレジメンを選んだ場合には、末梢神経障害による手足のしびれなどの副作用が問題となります。シスプラチンを含むレジメンを選んだ場合は、副作用の腎障害を防ぐための点滴による水分補給を行うために数日間の入院が必要となるのが一般的です。その点、S-1やカペシタビンは経口薬なので、オキサリプラチンと組み合わせた場合は通院治療が可能です。ただし、経口薬を含むレジメンは、経口摂取に問題がある患者さんでは、使いにくいこともあります。FOLFOX療法は経口薬を使わないため、食事をすることが難しくなっている患者さんでも選択することができます。

예를 들면, 옥살리플라틴을 포함한 투약법을 선택한 경우에는 말초신경장애에 의한 팔다리의 저림 등의 부작용이 문제가 된다. 시스플라틴을 포함한 투약법을 선택한 경우에는 부작용인 신장장애를 방지하기 위해 점적에 의한 수분보충을 위해 며칠간 입원하는 것이 일반적이다. 이점에서 S-1이나 카페시타빈은 경구 약이므로 옥살리플라틴과 조합하는 경우에는 통원치료가 가능하다. 단지 경구 약을 포함한 투약법은 경구 섭취에 문제가 있는 환자에게는 사용하기 곤란한 점도 있다. FOLFOX 요법은 경구 약을 사용하지 않기 때문에 식사하기가 어려운 환자도 선택할 수 있다.

「推奨される」レジメンの対象外の患者さんのために「条件付きで推奨される」レジメンも

「권장」투약법의 대상 외 환자를 위해 「조건부 권장」 투약법도 있다.

 「胃癌治療ガイドライン第5版」では、「推奨される」化学療法のレジメンのほかに、「条件付きで推奨される」化学療法のレジメンがあげられています。「推奨される」レジメンは、臨床試験において高いレベルで有用性が証明された標準治療です。標準治療という言葉は誤解されやすく、”並みの治療(特に優れた治療ではない)”だと思っている人が多いようです。しかし、実際には、それまでの最も優れていた治療と比較する臨床試験を行い、それに勝つか、同等以上であると証明された治療法が標準治療となります。並みの治療どころか、過去の臨床試験で勝った”チャンピオン治療”ともいうべき治療法なのです。

「위암 치료 가이드라인 제5판」에서는 「권장하는」 화학요법의 투약법 외에, 「조건부로 권장하는」 화학요법의 투약법이 게재되어 있다. 「권장하는」 투약법은 임상시험에서 고도의 유용성이 증명된 표준 치료이다. 표준 치료라는 말은 오해하기 쉽고 “보통의 치료 (특히 우수한 치료가 아닌)”라고 생각하는 사람이 많은 것 같다. 그러나 실제로는 이때까지 가장 뛰어난 치료와 비교하는 임상시험을 하여 그것보다 우수하거나 최소한 동등 이상으로 증명된 치료법이 표준 치료가 된다. 보통의 치료이기는커녕 과거의 임상시험에서 이긴 “챔피언 치료”라고 얘기할 만한 치료법이다.

 したがって、標準治療である「推奨される」化学療法のレジメンによる治療を受けることのできる状態の患者さんであれば、それ以外のレジメンを選択する理由はありません。しかし、すべての患者さんが、それを選択できるわけではありません。たとえば、腎機能が低下している、腹水がたまっている、食事がとれない、他に合併症がある、などの理由で、標準治療が行えない患者さんも多くいます。

따라서 표준 치료인 「권장할 만한」 화학요법의 투약법에 의한 치료를 받을 수 있는 상태의 환자라면 그 것 이외의 투약법을 선택할 이유가 없다. 그러나 모든 환자들이 표준 치료를 선택할 수는 없다. 예를 들면 신장 기능이 저하되고, 복수가 차서 식사를 할 수 없고, 다른 합병증이 있는 등의 이유로 표준 치료를 할 수 없는 환자들도 많이 있다.

 標準治療を受けられない状況をいろいろ想定し、そういう患者さんにも使用できる治療法をあげたのが、「条件付きで推奨される」化学療法のレジメンです。標準治療に比べればエビデンスレベルは低くなりますが、最低でも第2相試験によって有用性が示されている治療法が選ばれています。

표준 치료를 받을 수 없는 상황을 여러 가지를 상정하여 그런 환자에게도 사용 가능한 치료법을 올린 것이 「조건부 권장」 화학요법의 투약법이다. 표준 치료와 비교하면 증거 수준이 떨어지지만 최저한 제2상 임상시험에서 그 유용성이 나타난 치료법이 선택되고 있다.

表2:条件付きで推奨される化学療法レジメン

조건부 권장 화학요법 투약법

1차 화학요법

HER2 음성

HER2 양성

. 5-FU + 시스플라틴

. 5-FU + 레보호리네이드

. 5-FU + 레보호리네이드 + 파클리탁셀

. S-1

. S-1 + 도세탁셀

. 5-FU + 시스플라틴 + 트라스투주맙

. 카페시타빈 + 옥살리플라틴 + 트라스투주맙

. S-1 + 옥살리플라틴 + 트라스투주맙

2차 화학요법

HER2 음성

HER2 양성

. 도세탁셀

. 이리노테칸

. 나브파클리탁셀 매주 투여법

. 나브파클리탁셀 매주 투여법 + 라무시루맙

. 파클리탁셀 매주 투여법

. 라무시루맙

. 1차 요법에서 트라스투주맙의 사용 이력이 없는 경우에는 상기 화학요법과 병용을 고려할 수 있음.

. 수술 후 보조 화학요법 중 및 조기 재발 사례에 관해서는 수술 후 보조 화학요법

3차 이후 화학요법

. 가능하다면, 불화피리미딘계 약제, 백금계 약제, 탁산계 약제, 이리노테칸, 라무시루맙, 니볼루맙의 6가지 약제를 다 사용하는 전략을 고려함.

. 단지 어떤 약제라도 이전 치료에서 나빠진 약제의 사용을 지지할 증거가 없어 권장할 만하지 않다.

二次治療ではラムシルマブの併用療法が臨床試験で一人勝ち

2차 치료에서는 라무사루맙 병용요법이 임상시험에서 단독 승리

 進行・再発胃がんの化学療法では、がんが増悪し始めた場合や、副作用によって治療を継続することが困難になった場合には、そのレジメンによる治療を中止し、次の治療があれば、それを開始します。一次治療の「推奨される」レジメンが使用できなくなった場合に選択するのは、二次治療の「推奨される」レジメンである「パクリタキセル+ラムシルマブ」です。

진행 및 재발 위암의 화학요법에서는 암이 악화되기 시작한 경우나 부작용에 의해 치료를 계속하기 난처한 경우에는 그 투약법에 의한 치료를 중단하고 다른 치료 선택이 있다면 그것을 시작한다. 1차 치료의 「권장되는」 투약법인 「파클리탁셀 + 라무시루맙」이다.

 二次治療として、1種類の治療法しか推奨されていないのは、臨床試験によって、この治療法が他の治療法より優れていることが証明されているからです。ガイドラインの第4版では、二次治療として、パクリタキセル、イリノテカン、ドセタキセルという3種類の抗がん剤の単剤療法が推奨されていました。これらの治療は、効果がほぼ同等と考えられており、並列の関係で推奨されていました。「パクリタキセル+ラムシルマブ」は、パクリタキセル単剤療法との第3相試験において、さらなる有効性を示したため、ガイドラインの第5版ではこれが標準治療となりました。

2차 치료로서 1종류의 치료법 밖에 권장하지 않는 것은 임상시험에서 이 치료법이 다른 것들보다 뛰어난 것이 증명되었기 때문이다. 가이드라인 4판에서는 2차 치료로서 파클리탁셀, 이리노테칸, 도세탁셀이라는 3종류의 함암제의 단독요법을 권장하고 있었다. 이런 치료들은 효과가 타 치료와 거의 동등하다고 간주되고 있어 병렬의 관계로 추천되고 있었다. 「파클리탁셀 + 라무시루맙」은 파클리탁셀 단독요법과의 3상 시험에서 한층 더 그 유효성이 나타났기 때문에 가이드라인 제5판에서는 이것이 표준 치료가 되었다.

 二次治療の「条件付きで推奨される」レジメンとしては、パクリタキセル、イリノテカン、ドセタキセル、ラムシルマブなどの単剤療法があげられています。患者さんの状況により標準治療が行えない場合には、これらのレジメンが選択されます。

2차 치료의 「조건부로 권장하는」 투약법으로는 파클리탁셀, 이리노테칸, 도세탁셀, 라무시루맙 등의 단독요법이 게재되어 있다. 환자의 상황에 다라 표준 치료를 행할 수 없는 경우에는 이러한 투약법이 선택된다.

 HER2陽性で、一次治療としてトラスツズマブを含む併用療法を行っていたのに効果がなくなった場合では、二次治療としてトラスツズマブは投与しません。乳がんの治療では、一次治療でトラスツズマブを含む併用療法を行い、一次治療が効かなくなった場合でも、二次治療でトラスツズマブを継続する治療が行われます。胃がんでもそのような方法がいいだろうと考えられていた時期がありますが、臨床試験が行われたところ、二次治療でも継続したほうがよいという結果は出なかったためです。まだ進行中の臨床試験がありますが、現段階では、トラスツズマブは継続しないことが推奨されています。

HER2 양성에서 1차 치료로 트라스투주맙을 포함한 병용요법을 했음에도 불구하고 효과가 없어진 경우에는 2차 치료로서 트라스투주맙을 계속 사용하는 치료를 한다. 위암이라도 그와 같은 방법이 좋을 것 같다고 생각되는 시기가 있지만, 임상시험을 했을 때 2차 치료에서도 계속하는 것이 좋다는 결과가 나오지 않았다. 아직 진행 중인 임상시험이 있지만 현 단계에서는 트라스투주맙은 계속하지 않도록 권장한다.

三次治療として推奨されるニボルマブとイリノテカン

3차 치료로서 권장되는 니볼루맙과 이리노테칸

 三次治療の「推奨される」レジメンは、ニボルマブ単剤(製品名:オプジーボ)とイリノテカン単剤です。かつては、パクリタキセル単剤とイリノテカン単剤が、二次治療と三次治療で推奨されていましたが、二次治療の標準治療が「パクリタキセル+ラムシルマブ」となったため、イリノテカンは三次治療で使われるようになりました。そこに、免疫チェックポイント阻害剤のニボルマブが、新たに加わりました。

3차 치료의 「권장되는」 투약법은 니볼루맙 단제単剤(제품명 ; 옵티보)와 이리노테칸 단제이다. 이전에는 파클리탁셀 단제와 이리노테칸 단제가 2차 치료와 3차 치료로 권장되었지만 2차 치료의 표준 치료가 「파클리탁셀 + 라무시루맙」이 되었기 때문에 이리노테칸은 3차 치료로 사용되게 되었다. 거기에 면역 체크포인트 저해제 니볼루맙이 새로이 추가되었다.

 ニボルマブは三次治療以降の患者さんを対象とした臨床試験で、有用性が証明されています。この臨床試験に加わったのは、三次治療の人は2割程度で、四次治療の人が4割程度、五次治療以降の人が4割程度でした。それでも無治療(ベストサポーティブケア)に比べ、生存期間が延長することを証明したのです。しかし、これまでの化学療法では経験しなかった免疫に関連した重篤な有害事象が、頻度は高くなかったものの報告されており、注意が必要です。

니볼루맙은 3차 치료 이후의 환자를 대상으로 한 임상시험에서 유효성이 증명되었다. 이 임상시험에 추가한 것은 3차 치료의 대상 인수는 20% 정도로, 4차 치료의 대상이 40% 정도, 5차 치료의 인수가 40% 정도였다. 그래도 무치료 (최상의 지지支持치료)에 비해 생존기간이 연장되는 것이 증명되었다. 그러나 지금까지의 화학요법에서는 경험하지 못한 면역에 관련된 심한 유해사항이 빈도는 높지 않다고 하나 주의가 필요하다.

 現在のところ、イリノテカンとニボルマブを比較した試験は行われていないため、どちらを先に使うべきかについては、明らかになっていません。ニボルマブに関しては、一次治療で使用するような臨床試験も行われているため、その結果によっては、使い方が大きく変わってくる可能性もあります。

현재로는 이리노테칸과 니볼루맙을 비교한 시험은 되고 있지 않기 때문에 어느 것을 먼저 사용할지에 관해서는 명확하지 않다. 니볼루맙에 관해서는 1차 치료에서 사용할 수 있도록 임상시험이 행해지지 않고 있기 때문에 그 결과에 따라서는 사용 방법이 크게 변할 가능성이 있다.

標準治療を行っている医療機関で治療を受けることの大切さ

표준 치료를 하고 있는 의료기관에서 치료를 받는 것의 중요성

 医療の分野で、医療の質を具体的な数値として示すクオリティ・インディケーター(QI)が注目されるようになっています。エビデンスに基づく標準治療をどの程度の割合で実施しているかもQIの1つとしてふくまれていますが、胃がんの医療においても研究が進められています。

의료 분야에서 의료의 질을 구체적인 수치로 나타내는 품질표시 (QI : quality indication)가 주목을 받게 되었다. 증거에 근거한 표준 치료를 어느 정도의 비율로 실시하고 있는지도 QI의 하나의 기준으로 포함되었다. 위암의 의료에 있어서도 연구가 진행되고 있다.

 ガイドラインで推奨されている標準治療とは関係なく、独自な治療を行っている医療機関があるとすると、当然そのような医療機関はQIが低くなります。進行・再発胃がんの化学療法に限らず、すべての治療は、最大の効果を得るためにも、安全に治療を進めるためにも、エビデンスに基づく治療が大切です。将来的には、QIが医療機関を選択するときの重要な指標となるかもしれません。

가이드라인에서 권장되고 있는 표준 치료와는 관계없이 독자적인 치료를 하고 있는 의료기관 있다고 한다면, 당연히 그런 의료기관은 QI(품질 표시)가 낮아진다. 진행 및 재발 위암의 화학요법뿐 만 아니라 모든 치료는 최대의 효과를 얻기 위해서도, 안전하게 치료를 진행하기 위해서도 증거에 입각한 치료가 중요하다. 장래에는 QI가 의료기관 선택의 중요한 지표가 될지도 모르겠다.

プロフィール

朴成和(ぼくなりかず)

1987年 東京大学医学部卒業

1992年 国立がん研究センター東病院 内視鏡部 医員

2002年 静岡県立静岡がんセンター 消化器内科 診療科部長

2010年 聖マリアンナ医科大学 臨床腫瘍学講座 教授

2014年 国立がん研究センター中央病院 消化管内科 科長、副院長

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