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일본국립암연구센터

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【연재3:면역과 암】 ; 면역 체크포인트란 무엇인가?
관리자 2018-06-07 오전 10:32:52

連載3免疫とがん免疫チェックポイントとは


연재3면역과 암면역 체크포인트란 무엇인가?


 


 


提供元P5株式会社


P5 주식회사 제공


 


免疫チェックポイントとはがん歴史からさかのぼる


면역 체크포인트란 무엇인가? 항암제의 역사를 회고한다.


 


ここまで免疫中心となるリンパきやがんと免疫との関係についててきました今回免疫応用した治療最近注目されている免疫チェックポイント阻害薬について解説していきます


지금까지 면역의 중심이 된 림프구의 작용이나 암과 면역 사이의 관계에 관하여 고찰해 왔다. 이번 회에는 면역을 응용한 치료 중에 최근 주목을 받고 있는 면역 체크 포인트 억제제에 관하여 해설하겠다.


 


そもそも免疫チェックポイントとはでしょうかまずはがん歴史簡単そこから免疫チェックポイント阻害薬るまでのれへとさかのぼっていきましょう


대체로 면역 체크포인트란 어떤 것인가? 우선 항암제의 역사를 간단하게 되돌아보고, 거기서부터 면역 체크포인트 억제제에 이르기까지의 흐름을 거슬러 올라가보자.


 


 


ガスからまったがん


독가스에서 시작된 항암제


 


がん一般的使用されるようになったのは1940年代です第二次世界大戦中ガスの研究各種ガスが人体ぼす影響解明されていきましたその成果一環としてイペリットナイトロジェンマスタードががん細胞効果があることがわかり血液がんなどの治療使われるようになりました


항암제가 일반적으로 사용된 것은 1940년대이다.


2차 세계대전 중에 독가스의 연구가 진행되어, 각종 독가스가 인체에 미치는 영향이 해명되어 갔다.


그 성과의 일환으로 이페리트(Yperit : 일명 머스타드 가스)가 암세포에 효과가 있는 것을 알고, 혈액암 등의 치료에 사용하게 되었다.


 


その40、「殺細胞性抗がん時代となりますさまざまな種類がんされましたえば、「代謝拮抗剤白金製剤」、「トポイソメラーゼ阻害剤などですこのにはシスプラチンやメトトレキサートフルオロウラシルなど現在でもよく使われているがんもあります


그 후 약 40년은 살 세포성 항암제의 시대가 된다.


다양한 종류의 항암제가 만들어졌다. 예를 들면, 대사 길항제백금제제


, 국소 이성화 효소 저해제등이다. 그 중에는 시스플라틴이나 메쏘트렉세이트, 플루오로라실 등 현재에도 잘 사용되고 있는 항암제도 있다.


 


 


殺細胞性抗がんにはいくつかの種類がありますがその共通した特徴細胞にとってになるです


살 세포성 항암제에는 몇 가지 종류가 있지만, 그 공통적 특징은 세포에게는 강한 독이 되는 점이다.


 


がん細胞正常細胞比較して細胞分裂こす間隔細胞増殖のスピードがいという性質っていますそのため性質った化合物する感受性くなりますただし正常細胞にもがん細胞同様頻繁分裂している細胞があります造血幹細胞粘膜細胞などがそうです


암세포는 정상세포와 비교하여 세포분열을 일으키는 간격이 짧고, 세포증식의 속도가 빠른 성질을 갖고 있다. 그래서 독성을 지닌 화합물에 대한 감수성도 높아진다. 단지 정상세포 중에도 암세포와 같이 분열을 빈번하게 반복하는 세포가 있다. 조혈줄기세포나 점막세포 등이 그러하다.


 


こうした正常細胞殺細胞性抗がんにやられてしまうためがん剤治療中患者さんは重度下痢血球細胞減少といった副作用しめられることになります


이런 정상세포도 살 세포성 항암제에게 당하기 때문에 항암제 치료 중인 환자는 몇 번이고 설사나 구역질, 혈구세포의 감소 같은 부작용이 시달리게 된다.


 


 


通院でのがん治療やした分子標的薬


통원 치료의 비중을 늘리는 분자 표적제


 


1990年代になるとたながん登場しました。「分子標的薬です


1990년대가 되면, 새로운 항암제가 등장하였다. 분자 표적제이다.


 


がんは遺伝子異常こす疾患です異常遺伝子異常なたんぱくそのたんぱく細胞無秩序増殖させ転移させるのです


암은 유전자의 이상이 생기는 질환이다.


이상 유전자가 이상 단백질을 만들고, 그 단백질이 세포를 무질서하게 증식시켜 전이시키는 것이다.


 


1990年代以降遺伝子解析技術進化によりがんの原因となる異常遺伝子がいくつもつかりました異常遺伝子異常たんぱくきをえる化合物きががりましたそうした物質がんになるとくのがん研究者えたのですこうしてまれたのが分子標的薬なのです


1990년대 이후, 유전자 해석 기술의 진화에 의해, 암의 원인이 되는 이상 유전자가 몇 개 발견되었다. 이에 따라, 이상 유전자가 만들어 낸 이상 단백질의 작용을 억제하는 화합물을 만드는 움직임이 커졌다.


그런 물질이 항암제가 되면 하고, 많은 연구자들이 생각했던 것이다.


이렇게 하여 태어난 것이 분자 표적제인 것이다.


 


分子標的薬すぐにがん主流になりましたグリベックやハーセプチンなど現在上位んでいるがんのほとんどが分子標的薬分類されていますなおこのうちハーセプチンはがんの抗原結合する抗体性質応用したとなります


분자 표적제는 바로 항암제의 주류가 되었다.


글리벡이나 허셉틴 등, 현재 매상고 상위에 나란히 서 있는 항암제의 거의가 분자 표적제로 분류되고 있다. 더구나 이중에 허셉틴은 암의 항원에 결합하는 항체의 성질을 응용한 약이다.


 


 


がん細胞では遺伝子異常こっていますが正常細胞ではこっていませんそのため分子標的薬ががん細胞特異的作用するので副作用軽減できるだろうと研究者予想していました実際分子標的薬実用化されると殺細胞性抗がん比較すればその副作用やかであることがいとかりました従来がん剤治療けるには入院たりでしたが分子標的薬登場してからは通院がん剤治療ける患者さんがえています


암세포에는 유전자의 이상이 생겨났지만, 정상세포에는 일어나지 않는다.


그래서 분자 표적제가 암세포에만 특이하게 작용하므로, 부작용이 경감될 수 있을 것이라고 연구자들은 예상하였다.


실제로, 분자 표적제가 실용화되면 살 세포성 항암제와 비교하면 그 부작용은 가벼운 것이 많을 것이라고 이해했다.


종래에는, 항암제 치료를 받으려면 입원을 당연시 했지만, 분자 표적제가 등장하고부터는 통원으로 항암제 치료를 받는 환자들이 늘고 있다.


 


ただし分子標的薬でも死亡例重篤副作用こす場合もあり従来通注意必要であると認識されるようになっています


단지 분자 표적제라도, 사망 사례를 포함한 심한 부작용을 야기하는 경우도 있어, 종래처럼 주의가 필요하다고 인식이 되고 있다.


 


 


日本研究成果起源免疫チェックポイント阻害薬


일본의 연구 성과가 기원이 된 면역체크포인트 억제제


 


さてここから免疫チェックポイントのおっていきます免疫チェックポイントを標的とするがんをその歴史位置づけると分子標的薬主流になろうとしているがんということになります


각설하고, 이제부터 면역 체크포인트의 이야기로 들어간다.


면역 체크포인트를 표적으로 하는 항암제를 그 역사에 자리매김을 해보자면, 분자 표적제의 다음에 주류가 될 것 같은 항암제이다.


 


免疫チェックポイントという現象細胞内こっていることを発見その研究成果免疫チェックポイント阻害薬創製したのは日本研究者ですつまり免疫チェックポイント阻害薬日本生まれの新規抗がんなのです


면역 체크포인트라는 현상이 세포 내에서 일어나고 있는 것을 발견하여, 그 연구 성과를 근거로 면역 체크포인트 억제제를 처음으로 만든 사람은 일본의 연구자이다. 즉 면역 체크포인트 억제제는 일본 태생의 신약 항암제이다.


 


1992京都大学医学部本庶佑教授中心とする研究グループが細胞死わる新規物質つけしました


1992년 교토대학 의학부의 本庶佑(혼쇼 타케시?) 교수를 중심으로 하는 연구 그룹이 세포의 사망에 관한 신규 물질을 찾아냈다.


 


本庶教授はこの物質PD-1Programmed Cell Death-1名付けます1998にはPD-1かなくなるように操作したマウスの体内では免疫力増強されていることが解明されましたつまりPD-1免疫機構抑制する性質った物質だったのです


本庶 교수는 이 물질을 PD-1(Programmed cell Death-1) 이라고 명명하였다. 1998년에는 PD-1이 작용하지 않도록 조작한 실험용 생쥐의 체내에서는 면역력이 증강되는 사실을 해명해냈다.


 


その研究PD-1PD-L1という物質結合することで免疫抑制するという仕組みであることも解明されましたPD-1免疫細胞一種であるT細胞表面PD-L1はがん細胞表面発現しています連載てきたようにT細胞免疫細胞一種体内にある異物攻撃する役割っていますがん細胞PD-L1発現しているとがん細胞攻撃しようとして近寄ってきたT細胞とのPD-1PD-L1相互作用発生攻撃できなくなってしまうのです


그 연구에서 PD-1PD-L1이라는 물질과 결합함으로써, 면역을 억제한다는 구조인 것도 해명해냈다. PD-1은 면역세포의 일종인 T세포의 표면에, PD-L1은 세포의 표면에 나타나고(발현 되고) 있다.


연재에서 보았듯이 T세포는 면역세포의 일종으로, 체내에 있는 이물질을 공격하는 역할을 맡고 있다.


암세포에 PD-L1이 나타나면, 암세포를 공격하려고 가까이 다가선 T세포와의 사이에 PD-1 . PD-L1의 상호작용이 발생하여 공격이 불가하게 되고 만다.


 


2002本庶教授PD-1欠損マウスの体内ではがん組織増殖抑制されることをめましたこの研究成果によりPD-1きを阻害することつまり免疫チェックポイントを阻害することでがんの治療につながる可能性一気けたのです


2002, 本庶 교수는 PD-1 음성의 생쥐에서 암 조직의 증식이 억제되는 것을 밝혀냈다.


이 연구 성과에 의해 PD-1의 작용을 저해하는 것, 즉 면역 체크포인트를 저해(억제)함으로써 암의 치료로 연결되는 가능성이 한 번에 열렸다는 것이다.


 


ここから免疫チェックポイント阻害薬であるオプジーボキイトルーダがどのように創製されたかは今後しく解説することにしましょう


여기에서 면역 체크포인트 억제제인 옵디보키트루다가 어떻게 만들어졌는지는 나중에 자세하게 설명하겠다.


 


ところで免疫チェックポイントはPD-1PD-L1だけではありません実際がんとして実用化された免疫チェックポイントしてはCTLA-4があります


그런데, 면역 체크포인트는 PD-1 . PD-L1뿐만 아니다.


실제로 항암제로서 실용화된 면역 체크포인트로는 CTLA-4가 있다.


 


CTLA-4PD-1同様T細胞表面発現している物質ですCTLA-4抗原提示細胞表面CD80/86結合するとT細胞不活性化されますそのためCTLA-4きを阻害する物質であるイピリムマブが根治切除不能悪性黒色腫などの治療薬として使用されています


CTLA-4PD-1과 마찬가지로 T세포의 표면에 발현되고 있는 물질이다.


CTLA-4가 항원제시세포 표면의 CD80/86과 결합하면, T세포가 불활성화가 된다.


그래서 CTLA-4의 작용을 저해(억제)하는 물질인 이필리무맙이 근치절제 불능의 악성 흑색종 등의 치료제로 사용되고 있다.


 


 


参考文献1 新薬創製」(日経BP


 


参考文献2 治療薬マニュアル」(医学書院


 


 

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