【連載5：免疫とがん】もう1つの免疫チェックポイント阻害薬「キイトルーダ」
【연재5：면역과 암】 또 하나의 면역 체크포인트 억제제 「키트루다」
提供元：P5株式会社
제공 : P5 주식회사
前回は日本生まれの新規抗がん剤「オプジーボ」（一般名：ニボルマブ）を取り上げましたが、今回はオプジーボのライバル薬である「キイトルーダ」（一般名：ペムブロリズマブ）について解説します。
전 회에서는 일본에서 탄생한 신규 항암제 「옵디보」 (일반 이름 : 니볼루맙)를 취급했지만, 이번에는 옵디보의 라이벌 약인 「키트루다」(일반 이름 : 펨브롤리주맙)에 관하여 해설하겠다.
キイトルーダはなぜオプジーボのライバル薬と呼ばれているのでしょうか。
それは、両製品ともほぼ同じ作用機序（薬が有効性を発揮する仕組み）を持っているからです。
どちらも、免疫チェックポイント阻害薬という同じタイプの抗がん剤です。
키트루다는 어째서 옵디보의 경쟁자로 불리고 있는가?
그것은 두 제품 공히 거의 동일한 작용기제(약이 유효성을 발휘하는 구조)를 갖고 있기 때문이다.
어느 쪽도 면역 체크포인트 억제제라는 동일한 종류의 항암제이다.
この連載では既に何度か免疫チェックポイントに触れていますが、今回も簡単におさらいしておきましょう。
이번 연재에서는 이미 몇 번이나 면역 체크포인트를 언급했지만, 이번에도 간단히 복습해보자.
免疫機構とは、体内に入ってきた異物を攻撃、排除するためのものです。
ただし、その働きが過剰になり異物でない正常な細胞を攻撃してしまわないように、免疫を抑制する仕組みも組み込まれています。
がん細胞の中にはこの仕組みを利用して、免疫からの攻撃を逃れているものがあることが分かってきました。
면역기구란 체내에 들어온 이물질을 공격하여 밀어내기 위한 것이다.
단지 그 작용이 과도하게 되어 이물질이 아닌 정상세포를 공격해 버리지 않도록 면역을 억제하는 구조(장치)도 편입해 놓고 있다.
암 세포 중에는 이 구조를 이용하여 면역으로부터 공격을 피하고 있는 것이 있다는 것을 알게 되었다.
もっと具体的に説明すると、がん細胞の表面に発現している「PD-L1」という物質が、免疫細胞の表面の「PD-1」という物質と結合すると、免疫細胞の攻撃力が抑制されてしまうのです。
この仕組みを、免疫チェックポイントと呼んでいます。
더 구체적으로 설명하면, 암세포의 표면에 발현되고(나타나고) 있는 「PD-L1」
이라는 물질이 면역세포의 표면의 「PD-1」이라는 물질과 결합하면 면역세포의 공격력이 억제되고 만다.
免疫とキイトルーダとの接点は「PD-L1」
면역과 키트루다의 접점은 「PD-L1」
がんの研究者たちは、PD-1とPD-L1の結合を何らかの形で邪魔すれば、免疫細胞がその攻撃力をそがれることなく、がん細胞を排除するようになると考えました。
この研究戦略に基づき、小野薬品工業と米国のメダレックス社（2009年にブリストル・マイヤーズ・スクイブ社が買収）が創製したのが、PD-1に結合して免疫チェックポイントを阻害するオプジーボ（日本での承認取得は2014年7月）だったのです。
オプジーボは臨床試験で、悪性黒色腫や非小細胞肺癌、腎細胞がんなどにおいて、患者さんの生存期間を延長できることを証明し、発売後はたちまち大型製品に成長しました。
암의 연구자들은 PD-1과 PD-L1의 결합을 어떤 형태로든지 방해하면, 면역세포가 그 공격력을 꺾이지 않고 암세포를 배제할 수 있게 된다고 생각하였다.
이 연구 전략에 입각하여, 오노약품과 미국의 메달렉스 사(2009년에 브리스톨 . 마이어스 . 스퀴브 사가 매수)가 처음으로 만들어 낸 것이 PD-1에 결합하여 면역 체크포인트를 억제하는 옵디보(일본에서의 승인은 2014년 7월)였다.
옵디보는 임상시험에서 악성 흑색종이나 비소세포 폐암, 신세포 암 등에서 환자의 생존기간을 연장할 수 있는 것을 증명하고, 발매 후에는 바로 대형 제품으로 성장하였다.
オプジーボの登場により、免疫チェックポイントを阻害することが、がん治療に非常に有効であることが示され、他の製薬会社も同様な薬を創り始めました。そしてオプジーボと同じPD-1に結合して免疫チェックポイントを阻害する薬として開発されたのが、キイトルーダなのです。
옵디보의 등장에 의해 면역 체크포인트를 억제(저해)하는 것이 암 치료에 아주 유효한 것이 나타나자 다른 제약회사들도 같은 약을 만들기 시작했다. 그리고 옵디보와 같은 PD-1에 결합하여 면역 체크포인트를 억제하는 약으로 개발된 것이 키트루다이다.
悪性黒色腫と非小細胞肺がんに使用
악성 흑색종과 비소세포 폐암에 사용
キイトルーダを開発したのは、米国のメルクという大手製薬企業です。
日本では同社の日本子会社であるMSDが悪性黒色腫の治療薬として2017年2月に販売を開始しました。
オプジーボの発売が2014年9月ですから、約2年半、遅れたことになります。
키트루다를 개발한 것은 머크 앤 컴퍼니( Merck & Co., Inc)라는 대형 제약회사이다.
일본에서는 동사의 일본 자회사인 MSD가 악성 흑색종의 치료제로서 2017년 2월에 판매를 개시하였다.
옵디보의 발매가 2014년 9월이니까, 약 2년 반 늦어진 셈이다.
現在、キイトルーダは日本において、悪性黒色腫の他に、非小細胞肺がん、ホジキンリンパ腫、尿路上皮がん（2018年4月現在）での使用が認められています。
では、キイトルーダはどの程度の有効性を期待できるのでしょうか。
현재 키트루다는 일본에서 악성 흑색종 외에 비소세포 폐암, 호지킨 림프종, 요로 상피 암(2018년 4월 현재)에의 사용이 인증되어 있다.
그러면, 키트루다는 어느 정도의 유효성을 기대할 수 있을까?
悪性黒色腫では、「ヤーボイ」という既存の抗がん剤と比較した臨床試験の結果が公表されています。
この試験では被験者を、キイトルーダを3週間の間隔で投与した群、キイトルーダを2週間の間隔で投与した群、ヤーボイを投与した群に振り分けています。 主要評価項目（効果を調べるために最も重要視している指標）は無増悪生存期間（抗がん剤の投与により縮小した腫瘍が、増殖せず安定した状態で生存している期間（PFSと略します）です。
악성 흑색종에는 「야보이」라는 기존의 항암제와 비교한 임상시험의 결과가 공표되고 있다.
이 시험에서는 피험자를, 키트루다를 3주 간격으로 투여한 그룹과 키트루다를 2주의 간격으로 투여한 그룹, 야보이를 투여한 그룹으로 분류하고 있다.
주요 평가 항목(효과를 조사하기 위해 가장 중요시 하는 지표)은 무 진행 생존기간(항암제의 투여에 의해 축소된 종양이 증식되지 않고 안정된 상태로 생존하고 있는 기간)이다. 영어로 Progress Free Survival이라 부른다.
PFSの値は、ヤーボイ群では2.8カ月だったのに対し、キイトルーダ3週間の間隔投与群では4.1カ月、キイトルーダ2週間の間隔投与群では5.5カ月でした。
つまり、キイトルーダを投与した群の方が、長い期間、がんの進行を抑制していると解釈できます。
また、被験者の生存期間を比較した結果でも、キイトルーダ投与群の方が、生存期間が統計的有意差を持って長いことが示されています。
PFS의 값은 야보이 그룹에서는 2.8개월이었음에 비해, 키트루다 3주 간격 투여 그룹에서는 4.4개월, 키트루다 2주 간격 투여 그룹에서는 5.5개월이었다.
즉, 키트루다를 투여한 그룹 쪽이 장기간 암의 진행을 억제하고 있다고 해석된다.
또한, 피험자의 생존기간을 비교한 결과에도, 키트루다 투여 그룹 쪽이 생존기간이 통계적으로 의미 있는 차이를 갖고 있음이 나타나고 있다.
非小細胞肺がんの有効性については、プラチナ製剤を含む化学療法剤を投与された群と、キイトルーダを投与された群の有効性を比較した臨床試験の結果が公表されています。 化学療法群のPFSが6.0カ月だったのに対して、キイトルーダ群では10.3カ月でした。
비소세포 폐암의 유효성에 관해서는, 백금제제를 포함한 화학요법 제제를 투여 받은 그룹과 키트루다를 투여 받은 그룹의 유효성을 비교한 임상시험의 결과가 공표되고 있다.
화학요법 그룹의 PFS가 6.0개월이었던 것에 비해 키트루다 그룹에서는 10.3개월이었다.
海外では胃がん、頭頸部がんなどでも利用可能
해외에서는 위암과 두경부 암 등에도 이용 가능
キイトルーダの開発が先行した海外では、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、ホジキンリンパ腫、尿路上皮がんの4種類のがんに加えて、頭頸部がん、胃がん、膀胱がんなどにも使用が認められています。
さらに昨年、高度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）またはミスマッチ修復欠損（dMMR）と呼ばれる遺伝的な特徴が確認された場合、がんの種類によらずに使用が可能となっています。
今後、日本でも海外並にキイトルーダの適応拡大が進むとみられています。
키트루다의 개발이 선행되었던 해외에서는, 악성 흑색종과 비소세포 폐암, 호지킨 림프종, 요로 상피 암의 4종류의 암에 덧붙여, 두경부 암과 위암, 방광암 등에도 사용이 인증되고 있다.
더욱이 작년, 고도 마이크로세틀라이트 불안정성(MSI-H) 또는 미스매치 수복 결손(dMMR)이라는 유전적인 특징이 확인된 경우, 암의 종류에 무관하게 사용이 가능하게 되고 있다.
一方で、米国では多発性骨髄腫を対象とした臨床試験が、規制当局の命令により中止させられるという事態が発生しています。
キイトルーダ投与群で、死亡率の上昇が確認されたからです。
また、いくつかの臨床試験では、期待された結果を得られなかったものもあります。
한 편으로, 미국에서는 다발성 골수종을 대상으로 한 임상시험이 규제 당국의 명령에 의해 중지되었다는 사태가 발생되고 있다.
키트루다 투여 그룹에서 사망률의 상승이 확인되었기 때문이다.
또한 몇 개의 임상시험에서는 기대한 결과를 얻지 못한 것도 있다.
さて、冒頭で、オプジーボとキイトルーダは同じタイプの抗がん剤であると書きました。
では、オプジーボとキイトルーダのどちらを選んだらいいのでしょうか。
これについては、現時点でははっきりしたことは専門家でも判断は難しいでしょう。
両製品を直接的に比較した試験がまだ実施されていないためです。
しかし、今後、各種のがんについて、臨床データが蓄積されていく中で、両製品の使い分けるための基準が、はっきりとしていくでしょう。
그래서 글의 첫 머리에서 옵디보와 키트루다는 동일한 종류의 항암제라고 썼었다. 그러면 옵디보와 키트루다 중 어느 것을 선택하면 좋을까?
이에 관해서는 현 시점에 확실한 것은 전문가라도 판단이 어려울 것이다.
두 제품을 직접적으로 비교한 시험이 아직 실시되지 않았기 때문이다.
그러나 이후, 각종 암에 관하여 임상 데이터가 축적되어 가는 중에, 두 제품의 구분 사용의 기준이 확실히 되어 갈 것이다.
•参考文献1：新薬創製（日経BP社、2016年）
•参考文献2：キイトルーダ添付文書
•参考文献3：キイトルーダ添付文書PDF