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免疫チェックポイントとは何か
면역체크포인트란 무엇인가?
참고문헌 ; 신약창제/치료약 매뉴얼
免疫チェックポイントとは何か？抗がん剤の歴史からさかのぼる
면역체크포인트란 대체 무엇인가? 항암제의 역사를 되돌아본다.
ここまで免疫の中心となるリンパ球の働きやがんと免疫との関係について見てきました。今回は、免疫を応用した治療の中で、最近注目されている免疫チェックポイント阻害薬について解説していきます。
지금까지 면역의 중심이 되는 림프구의 작용과 암과 면역과의 관계에 관하여 보아 왔다. 이번에는 면역을 적용한 치료 중에 최근 주목을 받고 있는 면역체크포인트 저해제에 관하여 해설해 보자.
そもそも免疫チェックポイントとは何でしょうか。 まずは抗がん剤の歴史を簡単に振り返り、そこから免疫チェックポイント阻害薬に至るまでの流れへとさかのぼっていきましょう。
도대체 면역체크포인트란 무엇인가?
우선 항암제의 역사를 간단히 되돌아보고 거기에서 면역 체크 포인트 억제제에 이르기까지의 흐름으로 거슬러 올라가보자.
毒ガスから始まった抗がん剤
독가스에서 시작된 항암제
抗がん剤が一般的に使用されるようになったのは1940年代です。 第二次世界大戦中に毒ガスの研究が進み、各種の毒ガスが人体に及ぼす影響が解明されていきました。 その成果の一環として、イペリット（ナイトロジェンマスタード）ががん細胞に効果があることがわかり、血液がんなどの治療に使われるようになりました。
항암제가 일반적으로 사용된 것은 1940년대이다. 제이차 세계 대전 중에 독 가스의 연구가 진행되어 각종의 독가스가 인체에 미치는 영향이 규명되어 갔다. 그 성과의 일환으로 이페리트(nitrogen mustard)가 암세포에 효과가 나타나고 혈액 암 등의 치료에 사용되었다.
その後の約40年は、「殺細胞性抗がん剤」の時代となります。 さまざまな種類の抗がん剤が作り出されました。 例えば、「代謝拮抗剤」や「白金製剤」、「トポイソメラーゼ阻害剤」などです。 この中には、シスプラチンやメトトレキサート、フルオロウラシルなど現在でもよく使われている抗がん剤もあります。
그 후 약 40년은 "살 세포성 항암제"의 시대가 된다. 여러 종류의 항암제가 생겨났다. 예를 들어,"대사 길항제"나 "백금 제제","토포이소메라제 저해제" 등이다. 이 중에는, 시스플라틴, 메토 트랙 사이트, 플루오로라실 등 현재도 잘 사용되는 항암제도 있다.
殺細胞性抗がん剤にはいくつかの種類がありますが、その共通した特徴は細胞にとって強い毒になる点です。
살 세포성 항암제에는 여러 종류가 있지만 그 공통된 특징은 세포에게 강한 독이 되는 것이다.
がん細胞は正常細胞と比較して、細胞分裂を起こす間隔が短く、細胞増殖のスピードが速いという性質を持っています。 そのため、毒の性質を持った化合物に対する感受性も高くなります。 ただし、正常細胞の中にも、がん細胞と同様に頻繁に分裂を繰り返している細胞があります。 造血幹細胞や粘膜細胞などがそうです。
암세포는 정상 세포와 비교하여 세포 분열을 일으키는 간격이 짧은 세포 증식 속도가 빠르다는 성질을 가지고 있다. 그래서 독성을 가진 화합물에 대한 감수성도 높아진다. 다만 정상 세포 중에도 암 세포와 마찬가지로 자주 분열을 반복하는 세포가 있다. 조혈 줄기 세포나 점막 세포 등이 그렇다.
こうした正常な細胞も殺細胞性抗がん剤にやられてしまうため、抗がん剤治療中の患者さんは重度の下痢や吐き気、血球細胞の減少といった副作用に苦しめられることになります。
이러한 정상 세포도 살 세포성 항암제에 당하기 때문에 항암제 치료 중인 환자는 심한 설사나 구토, 혈구 감소와 같은 부작용에 시달리게 된다.
通院でのがん治療を増やした「分子標的薬」
통원 암 치료의 비율을 늘린 「분자 표적제」
1990年代になると、新たな抗がん剤が登場しました。「分子標的薬」です。
1990년대가 되면서 새로운 항암제가 등장하였다. 「분자 표적제」이다.
がんは遺伝子の異常が引き起こす疾患です。 異常な遺伝子が異常なたんぱく質を作り、そのたんぱく質が細胞を無秩序に増殖させ、転移させるのです。
암은 유전자 이상을 일으키는 질환이다. 이상한 유전자가 이상한 단백질을 만들고 그 단백질이 세포를 무질서하게 증식시키고 전이시킨다.
1990年代以降、遺伝子解析技術の進化により、がんの原因となる異常遺伝子がいくつも見つかりました。 異常遺伝子が生み出す異常たんぱく質の働きを抑える化合物を作る動きが広がりました。 そうした物質が抗がん剤になると、多くのがん研究者は考えたのです。 こうして生まれたのが分子標的薬なのです。
1990년대 이후 유전자 분석 기술의 진화에 의한 암의 원인이 되는 이상 유전자가 몇 개 발견되었다. 이상 유전자가 생겨나는 이상 단백질의 기능을 억제하는 화합물을 만드는 움직임이 퍼졌다. 그런 물질이 항암제가 되면 하고 많은 암 연구자들이 생각했다. 이렇게 탄생한 것이 분자 표적제이다.
分子標的薬は、すぐに抗がん剤の主流になりました。 グリベックやハーセプチンなど、現在、売り上げ上位に並んでいる抗がん剤のほとんどが、分子標的薬に分類されています。 なお、このうちハーセプチンは、がんの抗原に結合する「抗体」の性質を応用した薬となります。
분자 표적제는 바로 항암제의 주류가 되었다. 글리벡이나 허셉틴 등 현재 매출 상위에 나란히 있는 항암제의 대부분이 분자 표적제로 분류되고 있다. 또한 이 중 허셉틴은 암의 항원에 결합하는 "항체"의 성질을 응용한 약이 다.
がん細胞では、遺伝子の異常が起こっていますが、正常細胞では起こっていません。 そのため、分子標的薬ががん細胞に特異的に作用するので、副作用が軽減できるだろうと研究者は予想していました。 実際、分子標的薬が実用化されると、殺細胞性抗がん剤と比較すればその副作用は穏やかであることが多いと分かりました。 従来、抗がん剤治療を受けるには入院が当たり前でしたが、分子標的薬が登場してからは通院で抗がん剤治療を受ける患者さんが増えています。
암세포에서는 유전자의 이상이 일어나고 있지만, 정상 세포에서는 일어나지 않는다. 그래서 분자 표적제가 암세포에 특이적으로 작용하므로 부작용이 경감할 수 있을 것이라고 연구자는 예상하고 있었다. 사실 분자 표적제가 실용화되면, 살 세포성 항암제와 비교하여 그 부작용은 덜할 것이라고 예측했다. 이전에는, 기존 항암제 치료를 받으려면 입원이 보통이었지만, 분자 표적제가 등장하고부터는 통원하면서 항암제 치료를 받는 환자가 늘고 있다.
ただし、分子標的薬でも、死亡例を含む重篤な副作用を引き起こす場合もあり、従来通り注意が必要であると認識されるようになっています。
단지 분자 표적제에도 사망 사례를 포함한 위독한 부작용을 일으키는 경우도 있어 종전대로 주의가 필요하다고 인식되고 있다.
日本の研究成果が起源の免疫チェックポイント阻害薬
일본에서의 연구 성과가 기원이 된 면역체크포인트 억제제
さて、ここから「免疫チェックポイント」のお話に入っていきます。 免疫チェックポイントを標的とする抗がん剤をその歴史の中に位置づけると、分子標的薬の次に主流になろうとしている抗がん剤ということになります。
자 이제부터 "면역 체크 포인트"얘기에 들어간다. 면역 체크 포인트를 표적으로 삼는 항암제를 그 역사 속에 규정하면 분자 표적제 다음으로 주류가 되려고 하는 항암제가 된다.
免疫チェックポイントという現象が細胞内で起こっていることを発見し、その研究成果を基に免疫チェックポイント阻害薬を創製したのは日本の研究者です。つまり、免疫チェックポイント阻害薬は、日本生まれの新規抗がん剤なのです。
자, 이제부터 "면역 체크 포인트"얘기에 들어간다. 면역 체크 포인트를 표적으로 삼는 항암제를 그 역사 속에 규정하면 분자 표적제 다음으로 주류가 되려고 하는 항암제가 된다.
1992年、京都大学医学部の本庶佑教授を中心とする研究グループが、細胞死に関わる新規物質を見つけ出しました。
1992년 교토 대학 의학부의 혼조 타스쿠 교수를 중심으로 하는 연구 그룹이 세포 사망에 관련된 신규 물질을 찾아냈다.
本庶教授はこの物質を、PD-1（Programmed Cell Death-1）と名付けます。 1998年には、PD-1が働かなくなるように操作したマウスの体内では、免疫力が増強されていることが解明されました。 つまり、PD-1は免疫機構を抑制する性質を持った物質だったのです。
혼조 교수는 이 물질을 PD-1(Programmed Cell Death-1)로 명명한다. 1998년에는 PD-1이 작동하지 않게 되게 조작한 생쥐의 체내에서는 면역력이 증강되고 있는 것이 해명되었습니다. 즉, PD-1은 면역 기구를 억제하는 성질을 가진 물질이었다.
その後の研究で、PD-1はPD-L1という物質と結合することで、免疫を抑制するという仕組みであることも解明されました。 PD-1は免疫細胞の一種であるT細胞の表面に、PD-L1はがん細胞の表面に発現しています。
그 후의 연구에서 PD-1은 PD-L1이라는 물질과 결합함으로써 면역을 억제한다는 구조인 것도 해명되었다. PD-1은 면역 세포의 일종인 T세포 표면에 PD-L1은 암세포의 표면에 발현하고 있다.
連載で見てきたように、T細胞は免疫細胞の一種で、体内にある異物を攻撃する役割を担っています。
연재에서 살펴본 것처럼 T세포는 면역 세포의 일종으로 체내에 있는 이물질을 공격하는 역할을 담당하고 있다.
がん細胞にPD-L1が発現していると、がん細胞を攻撃しようとして近寄ってきたT細胞との間にPD-1・PD-L1相互作用が発生し、攻撃できなくなってしまうのです。
암세포에 PD-L1이 발현하고 있다고 암 세포를 공격하려고 다가온 T세포들 사이에 PD-1·PD-L1상호 작용이 발생하여 공격할 수 없기 때문이다.
2002年、本庶教授は、PD-1欠損マウスの体内では、がん組織の増殖が抑制されることを突き止めました。 この研究成果により、PD-1の働きを阻害すること、つまり免疫チェックポイントを阻害することで、がんの治療につながる可能性が一気に開けたのです。
2002년 혼조 교수는 PD-1결손 생쥐의 체내에서는 암 조직의 증식이 억제되는 것을 알아냈다. 이 연구 성과로 PD-1의 기능을 저해하는 것, 즉 면역 체크 포인트를 저해함으로써 암의 치료로 이어질 가능성이 단번에 열렸다.
ここから免疫チェックポイント阻害薬である「オプジーボ」や「キイトルーダ」がどのように創製されたかは、今後、詳しく解説することにしましょう。
여기서 면역 체크 포인트 억제제인 "옵디보"나 "키트루다"가 어떻게 만들어졌는지는 향후 자세히 해설하기로 하자.
ところで、免疫チェックポイントはPD-1・PD-L1だけではありません。 実際に、抗がん剤として実用化された免疫チェックポイントしては、CTLA-4があります。
그런데 면역 체크 포인트는 PD-1·PD-L1만이 아니다. 실제로, 항암제로서 실용화된 면역 체크 포인트는 CTLA-4가 있다.
CTLA-4はPD-1と同様、T細胞の表面に発現している物質です。 CTLA-4が抗原提示細胞表面のCD80/86と結合すると、T細胞が不活性化されます。
CTLA-4은 PD-1과 마찬가지로 T세포 표면에 발현하고 있는 물질이다. CTLA-4가 항원 제시 세포 표면의 CD80/86과 결합하면 T세포가 불 활성화된다.
そのため、CTLA-4の働きを阻害する物質であるイピリムマブが、根治切除不能な悪性黒色腫などの治療薬として使用されています。
그래서 CTLA-4의 기능을 저해하는 물질인 이필리무맙이 근치 절제 불능인 악성 흑색종 등의 치료제로 사용되고 있다.