「최신 치료정보」

乳がん治療における個別化医療、プレシジョン・メディシン

監修：国立がん研究センター中央病院乳腺・腫瘍内科科長　田村研治先生

2018.7　取材・文：柄川昭彦

•免疫組織化学的方法によるサブタイプ分類

•BRCA遺伝子変異陽性乳がんに使える新しい治療薬

•乳がんの薬物選択をより正確にする遺伝子パネル検査

•遺伝子解の進歩による新しい治療薬の開発

　乳がんの薬物療法では、免疫組織化学的な検査によるサブタイプ分類が行われ、それぞれのサブタイプに応じた個別化治療が選択されてきました。近年になり、技術的に網羅的に遺伝子情報が調べられるようになると、がん細胞の遺伝子を調べ、それに基づいた薬剤を選択するプレシジョン・メディシン（精密医療）が注目されるようになってきています。乳がんの薬物療法においても、従来のサブタイプ分類の中に、遺伝子パネル検査によるプレシジョン・メディシンが組み込まれようとしています。

免疫組織化学的方法によるサブタイプ分類

　乳がん治療では、ステージ分類のほかに乳がんの組織的な性質の違いによって5つに分類する「サブタイプ分類」が行われます。現在のサブタイプ分類は、乳がん組織を採取し、組織を染色し顕微鏡で調べる（免疫組織化学的検査）ことで、タイプ分けを行っています。

　なぜ、5つのタイプに分ける必要があるかというと、それぞれの乳がんのタイプによって、有効な治療薬が異なるためです。そのため、乳がんならみんな同じ薬物治療を行うのではなく、その人の乳がんのタイプに合った治療法が選択されます。

　免疫組織化学的な検査では、がん細胞に現れている2種類のマーカーを調べます。1つのマーカーは「ホルモン受容体（エストロゲン受容体＝ER、プロゲステロン受容体＝PgR）」で、これが陽性か陰性か。もう１つはHER２というマーカーで、これが陽性か陰性かを調べます。

　その結果、4つのタイプに分類できます。

・ホルモン受容体陽性、HER2陰性

・ホルモン受容体陽性、HER2陽性

・ホルモン受容体陰性、HER2陽性

・ホルモン受容体陰性、HER2陰性

　さらに、「ホルモン受容体陽性・HER2陰性」を、増殖の速さを判断する、増殖のマーカーであるKi67を使い、増殖が速いか緩やかかによって2つに分け、5つのタイプに分類します。

サブタイプ分類

▶ルミナルA　ER陽性・PgR陽性・HER2陰性・Ki67低値

　増殖の緩やかな、比較的おとなしい乳がんです。ホルモン療法（内分泌療法）がよく効きます。

▶ルミナルB ER陽性または陰性・PgR弱陽性または陰性・HER2陰性・Ki67高値

　ルミナルAに比べると、増殖がやや速い乳がんです。ホルモン療法がよく効きます。

▶ダブルポジティブ　ER陽性・PgR陽性または陰性・HER2陽性・Ki67低～高

　ホルモン療法も抗HER2薬も使うことができます。ただ、ルミナルA・Bに対するホルモン療法や、HER2タイプに対する抗HER2薬に比べると、それぞれの薬剤に対する感受性は高くありません。

▶HER2型　ER陰性・PgR陰性・HER2陽性

　抗HER2薬を使うことができます。ダブルポジティブに比べ、抗HER2薬がよく効きます。

▶トリプルネガティブ　ER陰性PgR陰性・HER2陰性

　2種類のホルモン受容体（ER受容体、PgR受容体）が陰性で、HER2も陰性なので、トリプルネガティブと呼ばれます。ホルモン療法の対象にはならず、抗HER2薬も使えません。抗がん剤による治療が行われます。

　最近、がん医療の分野では、プレシジョン・メディシンが注目されるようになってきました。がんの増殖、性質や状態に関わる遺伝子変異を見つけ出し、それに応じた治療が行われるようになってきています。特に非小細胞肺がんの治療では、こうした遺伝子変異が多数発見され、それが薬物治療に活用されるようになってきました。ところが、乳がんではそのような遺伝子変異があまり見つかっていないこともあり、現在でも、免疫組織化学的なサブタイプ分類を中心にした治療選択が行われています。

BRCA遺伝子変異陽性乳がんに使える新しい治療薬

乳がんの治療でも、一部でプレシジョン・メディシンが始まっています。

　乳がんの中には、遺伝性の乳がんがあることが知られています。BRCA1あるいはBRCA2という胚細胞の遺伝子変異を持つ人には、遺伝性（家族性）の乳がんと卵巣がんの発症リスクが高いことがわかっています。このような乳がんは、ルミナルAやトリプルネガティブに比較的多いことも知られています。

　BRCA1/2遺伝子変異に関連して発症する卵巣がんに対しては、オラパリブ（製品名：リムパーザ）という分子標的薬がすでに承認されています。2018年6月に、オラパリブの適応が拡大され、BRCA1/2遺伝子変異陽性の乳がんの治療でも使えるようになりました。ただし、1次治療からこの治療薬を使用できるわけではありません。現在の段階では、オラパリブを使えるのは、「がん化学療法歴のあるBRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性の手術不能または再発乳がん」と定められています。ホルモン受容体陽性ならホルモン療法をやり、その後に抗がん剤治療も行い、それが効かなくなった患者さんが対象となります。

　オラパリブの有効性を証明した臨床試験は、すでに化学療法を行ったBRCA遺伝子変異陽性乳がん患者さんを対象に行われました。アンスラサイクリン系抗がん剤とタキサン系抗がん剤が使われ、その治療が効かなくなった患者さんに対して、カペシタビンやナベルビンなど従来の抗がん剤を使用するグループと、オラパリブを使用するグループに分け、比較された結果、オラパリブが投与されたグループのPFS（無増悪生存期間＝がんが増悪するまでの期間）の延長し、病勢の進行や死亡リスクが低減したことが確認されました。

　現在の段階では、オラパリブは化学療法歴がある患者さんに対する有効性が証明されているだけです。今後、新たな臨床試験結果が出ることにより、さらに早い段階から使用できるようになる可能性はあります。今後の臨床試験の結果次第といえます。

乳がんの薬物選択をより正確にする遺伝子パネル検査

　乳がん細胞の遺伝子を解析装置で複数の遺伝子変異を一度に網羅的に調べる遺伝子パネル検査の1つに「オンコタイプDX」という検査があります。乳がんの再発に関係する遺伝子など計21種類の遺伝子を調べ、再発のリスクがどの程度かを評価する検査です。

　乳がんの手術を受ける人の多くは、再発予防のために放射線治療や薬物療法が行われます。どのような薬物療法を行うのがいいかは、乳がんのサブタイプ、腫瘍の大きさ、リンパ節転移の程度などを参考にして決めています。たとえば、ルミナルAで腫瘍も小さいからホルモン療法だけにしようとか、リンパ節転移も4個以上あって心配だから抗がん剤による化学療法を行う、といった具合です。

　選択に迷わないケースもありますが、なかには判断が難しいケースもあります。たとえば、リンパ節転移は多いけれど、腫瘍は小さく、患者さんはできれば抗がん剤治療は受けたくないと思っている、というような場合です。

　また、リンパ節転移はないけれど、患者さんの年齢が比較的若く、これからの長い人生を考えると抗がん剤治療を受けたほうがよいかもしれない、といったケースです。

　このような判断に迷う場合に、オンコタイプDXによる遺伝子検査が有効だということが、臨床試験で明らかになっています。

　オンコタイプDXの結果は0～100の数値で表され、0～10が低リスク、11～25が中間リスク、26以上が高リスクと分類されています。判断に迷っていた場合でも、オンコタイプDXで低リスクだったらホルモン療法だけにする、高リスクだったのでホルモン療法に抗がん剤治療も加える、というように検査結果を利用できます。

　オンコタイプDXは日本でも受けることはできますが、保険が適用されていません。そのため自費で受けることになります。医学的に有用性が明らかになったことで、将来的には保険で受けられるようになるのではないかと期待されています。

遺伝子解の進歩による新しい治療薬の開発

　遺伝子を調べる技術が進歩し、がん細胞の多くの遺伝子を短期間で調べられるようになってきました。そこで、ある遺伝子変異をもつ乳がんに対してだけ、優れた治療効果を発揮する薬剤の開発が進められています。

　正常細胞では、細胞の増殖や細胞死（アポトーシス）が調整されています。がん細胞では、この調整機能に異常が起きており、異常な増殖やアポトーシスが起こらなくなっています。この調節に関わるのが生存増殖シグナルです。このシグナルは、細胞の表面にある受容体に増殖因子が結合し、いくつかの経路をたどり核まで伝達されて、細胞の増殖が始まります。

　がん細胞の場合、この経路の中の遺伝子に異常があり、異常なシグナルが伝達されることで、異常な増殖が起こります。

　主要な生存増殖シグナルの伝達経路の1つがPI3K-Akt経路です。細胞が増殖因子の刺激を受けるとPI3Kという酵素が活性化され、さらにAktという酵素を活性化します。活性化されたAktは、細胞内のシグナル伝達に関わるたんぱく質を調整することで、細胞の増殖やアポトーシスを調整しています。このAktがターゲットとする1つのたんぱく質がmTORです。mTORは、細胞の分裂やアポトーシス、血管新生などに作用することでがん細胞の増殖を促進しています。

　ｍTORの働きを抑えるｍTOR阻害剤は、すでにエベロリムス（製品名：アフィニトール）という治療薬となって、乳がん治療に使用されていますが、これらの経路の働きを阻害すれば、シグナルが伝達されなくなり、増殖が抑えられると考えられています。

　そのため、新たにPI3KとAktを標的とした治療薬の開発も進められ、それぞれの臨床試験も行われています。これらの薬は、まだ承認されていませんが、今後、乳がんにおけるプレシジョン・メディシンの新たな成果として期待されています。

　トリプルネガティブに対する免疫チェックポイント阻害薬の臨床試験も進んでいます。トリプルネガティブに対する薬物療法は、ホルモン療法も抗HER2薬も効果が期待できないため、これまでは抗がん剤による治療しかありませんでした。

　トリプルネガティブは、2つのホルモンとHER2が陰性という、他のサブタイプに分類できない残りすべてをまとめた分類です。そのため、トリプルネガティブの中でも、異なった性質があり、遺伝子の発現を調べると、6つのタイプに分類できることがわかっています。

　6タイプのうちの1つは、がんの免疫応答がさかんなタイプで、免疫チェックポイント阻害薬がよく効くかもしれないと考えられており、臨床試験が進行中です。トリプルネガティブの治療が進歩する可能性があります。

　検査技術の進歩もあり、乳がん治療のプレシジョン・メディシンは、今後ますます進歩していくと考えられています。しかし、その場合でも、当面は免疫組織化学的検査によるサブタイプ分類も、病理学的な分類も使われなくなることはないでしょう。それらの上に、新たに遺伝子情報による分類が加えられて、新しい個別化医療が行われるようになるのだと考えられます。

プロフィール

田村研治（たむらけんじ）

1992年　広島大学医学部卒業

1995年　国立がんセンター研究所

1998年　ピッツバーグ大学薬効試験部

2001年　近畿大学医学部腫瘍内科

2007年 国立がんセンター中央病院乳線・腫瘍内科グループ/外来化学療法グループ

2013年　国立がん研究センター中央病院乳線・腫瘍内科科長　通院治療センターセンター長

유방암 치료의 개별화 의료, 정밀의학

간수 : 국립 암 연구센터 중앙병원 유방·종양내과 과장 다무라 겐지 박사

2018.7 취재 : 가라카와 아키히코

. 면역조직화학적 방법에 의한 하위형 분류

. BRCA 유전자 변이 양성 유방암에 사용할 수 있는 새로운 치료약

. 유방암 약물 선택을 보다 정확하게 하는 유전자 패널 검사

. 유전자 해석의 진보를 통한 새로운 치료약 개발

　유방암의 약물 요법에서는, 면역 조직 화학적인 검사에 의한 하위형 (Sub Type) 분류를 하여, 각각의 하위형에 맞는 개별화 치료가 선택되어 왔습니다. 근년이 되어, 기술적으로 망라적으로 유전자 정보를 조사할 수 있게 되면서, 암세포의 유전자를 조사해 거기에 기초를 둔 약제를 선택하는 정밀 의료가 주목받게 되고 있습니다. 유방암의 약물 요법에 있어서도, 종래의 하위형 분류 안에, 유전자 패널 검사에 의한 정밀의학이 포함되려 하고 있습니다.

면역 조직 화학적 방법에 의한 하위형 분류

　유방암 치료에는, 병기 분류 외에 유방암의 조직적인 성질의 차이에 의해서 5개로 분류하는 "서브 타입 분류"를 실시합니다. 현재의 서브 타입 분류는, 유방암 조직을 채취해, 조직을 염색해 현미경으로 조사하는(면역 조직 화학적 검사) 것으로, 유형의 분류를 실시하고 있습니다.

　왜, 5개의 유형으로 나눌 필요가 있는가 하면, 각각의 유방암의 유형에 의해서, 유효한 치료약이 다르기 때문입니다. 그래서 유방암이라면 모두 같은 약물치료를 하는 것이 아니라 그 사람의 유방암 유형에 맞는 치료법이 선택됩니다.

　면역 조직 화학적인 검사에서는, 암세포에 나타나고 있는 2 종류의 마커를 조사합니다. 하나의 마커는 호르몬 수용체(에스트로겐 수용체=ER, 프로게스테론 수용체=PgR)로 이것이 양성인가 음성이냐. 또 하나는 HER2라고 하는 마커로, 이것이 양성인지 음성인지 조사합니다.

그 결과, 4개의 유형으로 분류할 수 있습니다.

호르몬 수용체 양성, HER2 음성

호르몬 수용체 양성, HER2 양성

호르몬 수용체 음성, HER2 양성

호르몬 수용체 음성 ,HER2 음성

　나아가 "호르몬 수용체 양성 · HER2 음성"을, 증식의 속도를 판단하는, 증식의 마커인 Ki67를 사용해, 증식이 빠른지 완만한지에 의해서 2개로 나누어 5개의 유형으로 분류합니다.

하위형의 분류

▶ 루미날 A : ER 양성 . PgR 양성 . HER2. 음성 . Ki67낮은 값

　증식이 완만한, 비교적 얌전한 유방암입니다. 호르몬 요법(내분비 요법)이 잘 듣습니다.

▶ 루미날 B : ER 양성 또는 음성 · PgR약양성 또는 음성 · HER2음성 · Ki67 높은 값.

　루미날 A에 비하면 증식이 다소 빠른 유방암입니다. 호르몬 요법이 잘 들어요.

▶ 더블 포지티브 : ER양성 , PgR양성 또는 음성, HER2양성, Ki67저~고

　호르몬 요법도 항HER2약도 사용할 수 있어요. 다만 루미날 A·B에 대한 호르몬 요법이나, HER2 타입에 대한 항 HER2 약에 비하면, 각각의 약제에 대한 감수성은 높지 않습니다.

▶ HER2형 : ER음성 · PgR음성 · HER2양성

　항 HER2약을 사용할 수 있습니다. 더블 포지티브에 비해, 항 HER2약이 잘 효과가 있습니다.

▶ 트리플네거티브 : ER음성 PgR음성 HER2음성

　2종류의 호르몬 수용체(ER수용체,PgR수용체)가 음성이고 HER2도 음성이라 트리플 네가티브라고 불립니다. 호르몬 요법의 대상이 되지 않고, 항HER2약도 사용할 수 없습니다. 항암제에 의한 치료가 행해집니다.

　최근 암 의료 분야에서는 정밀의학이 주목받게 되었습니다. 암의 증식, 성질이나 상태에 관련되는 유전자 변이를 찾아내, 거기에 따른 치료를 하게 되고 있습니다. 특히 비소세포 폐암의 치료에서는 이러한 유전자 변이가 다수 발견되어 그것이 약물 치료에 활용되게 되었습니다. 그런데 유방암에서는 그러한 유전자 변이를 별로 발견하지 못한 경우도 있어 지금도 면역조직화학적인 하위형 분류를 중심으로 한 치료 선택이 이루어지고 있습니다.

BRCA 유전자 변이 양성 유방암에 사용할 수 있는 새로운 치료제

유방암의 치료에서도, 일부에서 정밀의학이 시작되고 있습니다.

　유방암 중에는 유전성 유방암이 있는 것으로 알려져 있습니다.BRCA1 혹은 BRCA2라고 하는 배세포의 유전자 변이를 가지는 사람에게는, 유전성(가족성)의 유방암과 난소암의 발병 위험도가 높은 것을 알고 있습니다. 이러한 유방암은 루미날 A나 트리플 네거티브(3중 음성)에 비교적 많은 것으로 알려져 있습니다.

　BRCA1/2 유전자 변이와 관련하여 발병하는 난소암에 대해서는 올라파립 (제품명 : 림파자)이라는 분자표적제가 이미 승인되어 있습니다. 2018년 6월에, 올라파립의 적용이 확대되어 BRCA1/2 유전자 변이 양성의 유방암의 치료에서도 사용할 수 있게 되었습니다. 다만 1차 치료부터 이 치료약을 사용할 수 있는 것은 아닙니다. 현재의 단계에서는 올라파립을 사용할 수 있는 것은, "암 화학요법 경력이 있는 BRCA 유전자 변이 양성이면서 HER2 음성의 수술 불능 또는 재발 유방암"이라고 정해져 있습니다. 호르몬 수용체 양성이라면 호르몬 요법을 하고, 그 후에 항암제 치료도 실시해, 그것이 듣지 않게 된 환자가 대상이 됩니다.

　올라파립의 유효성을 증명한 임상시험은 이미 화학요법을 시행한 BRCA유전자 변이 양성 유방암환자를 대상으로 실시되었습니다. 앤트라사이클린 계 항암제와 탁산 계 항암제가 사용돼 그 치료가 듣지 않게 된 환자에 대해 카페시타빈이나 나벨빈(navelbine) 등 기존의 항암제를 사용하는 그룹과 올라파립을 사용하는 그룹으로 나누어 비교된 결과 올랖파립이 투여된 그룹의 PFS(무 진행 생존 기간=암이 진행될 때까지의 기간)를 연장해 병세의 진행과 사망 위험이 연장된다.

　현재 단계에서는 올라파립은 화학요법 경력이 있는 환자분들에 대한 유효성을 증명하고 있을 뿐입니다. 향후 새로운 임상시험 결과가 나오게 됨으로써 더욱 이른 단계부터 사용할 수 있게 될 가능성은 있습니다. 앞으로의 임상시험 결과에 달려 있다고 할 수 있습니다.

유방암 약물 선택을 보다 정확하게 하는 유전자 패널 검사

　유방암 세포의 유전자를 해석 장치로 복수의 유전자 변이를 한 번에 망라하여 조사하는 유전자 패널 검사의 하나로 "온코 타입 DX"라고 하는 검사가 있습니다. 유방암의 재발에 관계되는 유전자 등 합계 21 종류의 유전자를 조사해 재발의 위험도가 어느 정도인지를 평가하는 검사입니다.

　유방암 수술을 받는 대부분의 사람들은 재발 예방을 위해 방사선 치료나 약물 요법이 시행됩니다. 어떤 약물요법을 시행하는 것이 좋은지는 유방암의 서브타입, 종양크기, 림프절전이의 정도 등을 참고해서 정하고 있습니다. 예를 들면 루미널 A로 종양도 작으니까 호르몬요법으로만 할까, 림프절 전이도 4개 이상 있어서 걱정이므로 항암제에 의한 화학요법을 시행한다고 하는 상태입니다.

　선택에 망설이지 않는 케이스도 있습니다만, 개중에는 판단이 어려운 케이스도 있습니다. 예를 들면, 림프절 전이는 많지만, 종양은 작고, 환자는 가능하다면 항암제 치료는 받고 싶지 않다고 생각하고 있는 경우입니다.

　또, 림프절 전이는 없지만, 환자분의 연령이 비교적 젊고, 앞으로의 긴 인생을 생각하면 항암제 치료를 받는 편이 좋을지도 모른다, 라는 케이스입니다.

　이러한 판단에 망설이는 경우에, 온코 타입 DX에 의한 유전자 검사가 유효하다고 하는 것이, 임상시험에서 밝혀지고 있습니다.

　온코 타입 DX의 결과는 0~100의 수치로 나타나 0~10이 저 위험도, 11~25가 중간 위험도, 26이상이 고 위험도로 분류되고 있습니다. 판단을 망설이던 경우에도 온코 타입 DX로 위험도가 낮으면 호르몬요법으로만 하는 고위험이므로 호르몬요법으로 항암제 치료도 축가한다는 식으로 검사결과를 이용할 수 있습니다.

　온코 타입DX는 일본에서도 받을 수 있지만, 보험이 적용되지 않습니다. 그 때문에 자비로 받게 됩니다. 의학적으로 유용성이 드러남으로써 장래에는 보험에서 받을 수 있게 되지 않을까 기대되고 있습니다.

유전자 해독의 진보에 의한 새로운 치료제 개발

　유전자를 조사하는 기술이 진보하여, 암세포의 많은 유전자를 단기간에 조사할 수 있게 되었습니다. 거기서, 어떤(특정의) 유전자 변이가 있는 유방암에 대해서만, 뛰어난 치료 효과를 발휘하는 약제의 개발이 진행되고 있습니다.

　정상세포에서는 세포의 증식이나 세포의 사멸 (아포토시스)이 조정되고 있습니다. 암세포에서는 이 조정 기능에 이상이 발생하고 있어 비정상적인 증식이나 세포의 사멸이 일어나지 않게 되어 있습니다. 이 조절에 관련된 것이 생존 증식 신호입니다. 이 신호는 세포의 표면에 있는 수용체에 증식인자가 결합하여 여러 경로를 거쳐 핵까지 전달되고 세포의 증식이 시작됩니다.

　암세포의 경우 이 경로 안의 유전자에 이상이 있고 비정상적인 신호가 전달됨으로써 비정상적인 증식이 일어나게 됩니다.

　주요 생존 증식 시그널의 전달 경로 중 하나가 PI3K-Akt 경로입니다. 세포가 증식인자를 자극하면 PI3K라는 효소가 활성화되고 Akt라는 효소를 활성화합니다. 활성화된 Akt는 세포내의 신호 전달에 관련되는 단백질을 조정하는 것으로, 세포의 증식이나 세포의 사멸을 조정하고 있습니다. 이 Akt가 표적으로 삼는 1개의 단백질이 mTOR입니다. mTOR는 세포의 분열이나 아포토시스, 혈관 신생 등에 작용하는 것으로 암세포의 증식을 촉진하고 있습니다.

　mTOR의 기능을 억제하는 mTOR 저해제는 이미 에베롤리무스(제품명 : 아피니토르)라는 치료약이 되어 유방암 치료에 사용되고 있습니다만, 이러한 경로의 기능을 저해하면, 신호가 전달되지 않게 되어 증식을 억제할 수 있다고 생각되고 있습니다.

　때문에, 새롭게 PI3K와 Akt를 표적으로 한 치료약의 개발도 진행시키고, 각각의 임상시험도 행해지고 있습니다. 이러한 약은 아직 승인되지 않았습니다만, 향후, 유방암에 있어서의 정밀의학의 새로운 성과로서 기대되고 있습니다.

　트리플 네거티브(3중 음성)에 대한 면역체크포인트 저해제의 임상시험도 진행하고 있습니다. 트리플 네거티브에 대한 약물 요법은 호르몬 요법도 항HER2약도 효과를 기대할 수 없기 때문에 지금까지는 항암제로 인한 치료밖에 없었습니다.

　트리플 네거티브는 두 개의 호르몬과 HER2가 음성이라는 다른 하위형으로 분류할 수 없는 나머지를 모두 정리한 분류입니다. 그 때문에 트리플 네거티브 중에서도, 다른 성질이 있어, 유전자의 발현을 조사하면, 6개의 유형으로 분류할 수 있는 것으로 알고 있습니다.

　6가지 유형의 하나는 암의 면역반응이 심한 유형으로 면역체크포인트 저해제가 잘 먹힐지도 모른다고 생각되어 임상시험이 진행 중입니다. 트리플 네거티브의 치료가 진보할 가능성이 있습니다.

　검사 기술의 진보도 있어, 유방암 치료의 정밀의학은, 향후 더욱 더 진보해 나간다고 생각할 수 있습니다. 그러나 그 경우에서도, 당분간은 면역 조직 화학적 검사에 의한 하위형 분류도, 병리학적 분류도 사용하지 않게 되는 것은 없을 것입니다. 그 위에 새로운 유전자 정보에 의한 분류가 추가되어 새로운 개별화 의료가 이루어지게 된다고 생각할 수 있습니다.

프로필

타무리 겐지（たむらけんじ）

1992年　히로시마 대학 의학부 졸업

1995年　국립 암 센터 연구소

1998年　피츠버그 대학 약효시험 부

2001年　긴키대학 의학부 종양내과

2007年 국립암센터-주오병원 유선 . 종양내과 그룹/외과 화학요법 그룹

2013年　국립암센터-주오병원 유선 . 종양내과 과장.　통원치료 센터 장