遺伝性乳がん・卵巣がんとは?　遺伝子検査と予防的治療、発症後の治療は?

監修：慶応義塾大学医学部教授　青木大輔先生

2018.3取材・文　柄川明彦

　乳がんや卵巣がんの中には、BRCA1、BRCA2の遺伝子の異常が原因で発生するものがあり、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群（HBOC）と呼ばれています。この遺伝子に異常があっても、必ず乳がんや卵巣がんになるわけではありませんが、発症するリスクが高くなります。がんが発症していない段階で遺伝子検査（遺伝学的検査）を受け、これらの遺伝子異常があるとわかった場合には、選択肢の1つとして、乳がんの場合は乳房、卵巣がんの場合は、卵巣と卵管を予防的に切除する手術が行われることもあります。この手術を受けると、がんの発症を防げるため、生存率が向上することが証明されています。

BRCA1、BRCA2遺伝子の異常が原因で起こる遺伝性乳がん・卵巣がんとは

　卵巣がんには、遺伝子の異常が原因となって起こる遺伝性の卵巣がんがあります。卵巣がん全体のおよそ10％を占めていると考えられています。

　遺伝性の卵巣がんの主たる原因となっているのが、BRCA１とBRCA2という遺伝子の異常です。他にも卵巣がんの発生に関わる遺伝子異常はありますが、主なものはこの２つです。そして、BRCA1やBRCA2に異常があると、乳がんや卵巣がんを発生しやすいことがわかっています。そして、このような卵巣がんや乳がんは、「遺伝性乳がん・卵巣がん」と呼ばれています。さらに、これらの遺伝子異常があると、乳がんや卵巣がんが高い確率で発生するだけでなく、前立腺がんや膵臓がんも発生しやすいことがわかっています。そこで最近は、「BRCA 関連がん」という呼び方もするようになっています。

　BRCA1とBRCA2は、DNAの修復に関わる働きをしていることがわかっています。何らかの原因でDNAに損傷が起きたとき、それを修復する働きをしているのです。がんはDNAが損傷することで発生するので、それを防ぐ働きをしているといえます。このBRCA1またはBRCA2に生まれつき異常があり、本来の機能が失われていると、DNAの修復がうまくいかず、がんが発生しやすくなってしまうのです。このようにして起こるのが、遺伝性乳がん・卵巣がんだと考えられています。

　BRCA1やBRCA2の異常は遺伝します。両親のどちらかが遺伝子異常を持っていた場合、子どもには2分の1の確率で遺伝します。そのため、乳がんや卵巣がんになった人が近親者に多い場合は、遺伝子異常を持っている可能性が高くなります。

BRCA1/2の遺伝子検査と異常があった場合の予防的治療とは

　卵巣がんになっていない段階で遺伝子検査を受けることが勧められるのは、近親者に卵巣がんや乳がんの人がいる場合や、すでにBRCA1やBRCA2の異常があると診断された人がいるような場合です。ただし、遺伝子検査を受ける前に、 BRCA1やBRCA2の異常がどのような意味を持つのかを、十分に理解しておく必要があります。そのためには遺伝カウンセリングを受ける必要があります。陽性だった場合には、予防的手術を受けるのか、受けないのかといった選択をしなければなりません。そういったこともよく理解した上で、検査を受けるか受けないかを決めることが大切です。

　BRCA1やBRCA2に異常があるかどうかを調べる遺伝子検査は、採血して血液を調べるだけなので、身体的負担はほとんどありません。ただし、健康保険は適用されない検査なので、自由診療で受ける必要があります。

　検査の結果、BRCA1またはBRCA2に異常があったら、その人は乳がんや卵巣がんになりやすいと考えられます。もちろん、遺伝子異常があったからといって、全員が乳がんや卵巣がんを発症するわけではありません。ただ、遺伝子異常のない人に比べると、発症率はかなり高くなります。卵巣がんに関しては、BRCA1に異常がある場合の生涯発症危険率（一生の間に卵巣がんが発症する率）は36～63％、BRCA2に異常がある場合の生涯発症危険率は10～27％といわれています（『卵巣がん治療ガイドライン2015年版』より）。

　そこで、卵巣がんが発症していない段階で、BRCA1やBRCA2に異常があることがわかった場合には、対策を立てる必要があります。いくつかの選択肢がありますが、その1つが「リスク低減卵管卵巣切除術（RRSO＝risk-reducing salpingo-oophorectomy）」という予防的な手術です。卵巣がんが発症しやすいので、それを防ぐために卵管と卵巣を取り除いておくわけです。

この手術によって、がんを完全に予防できるかというと、必ずしもそうではありません。手術後の10年間に、5％程度の割合で、腹膜がんができることがあります。卵巣がん、卵管がん、腹膜がんは、同じカテゴリーに含まれるがんのため、卵巣と卵管を切除しても、腹膜にがんが出てくることもあります。ただ、リスク低減卵管卵巣切除術を受けると、卵巣がんの発症を予防できるため、全生存率も向上することが臨床研究で証明されています。また、卵巣と卵管を切除することで、乳がんの発症率も下がることがわかっています。

　この手術は、通常、腹腔鏡下手術で行われます。数か所を小さく切開し、そこから腹腔鏡や手術器具を入れて、卵巣と卵管を切除します。BRCA１やBRCA2の異常は病気ではありませんから、できるだけ低侵襲の手術で行われています。卵巣がんが発症している場合には、卵巣、卵管に加えて子宮やリンパ節も切除するのが標準的です。それに比べると、予防的手術は切除する範囲も狭く済みます。

　この手術では、切除した卵巣と卵管をよく調べ、がんがないことを確認しておくことも大切です。まれに、すでにできている卵巣がんが見つかることがあります。その場合には、がんの状況に合わせた治療が行われます。

　手術で卵巣を取り除くと、閉経前の人であれば、ホルモン環境が大きく変わります。卵巣から分泌されていたエストロゲンが急になくなるため、ホルモン欠落症状が現れるのです。更年期障害で見られるような症状です。また、閉経後の女性は心血管疾患のリスクが高まりますが、手術(卵巣を摘出)によって閉経を迎えた場合にも、同様のリスクがあります。脂質異常症なども起こりやすくなります。ただし、そういったリスクを考慮しても、リスク低減卵管卵巣切除術には、全生存率を向上させる効果が証明されているわけです。

　卵巣の摘出によるホルモン欠落症状に対しては、通常ならホルモン補充療法が行われることがあります。ホルモン剤を投与することで、症状を軽減させるわけです。ただし、BRCA1やBRCA2に異常がある人は、乳がんを発症しやすいということも考慮しなければなりません。ホルモン補充療法は乳がんの発症や増殖に影響を及ぼすからです。

　すでに乳がんを発症して治療後であるという場合には、ホルモン補充療法は行えません。乳がんを発症していない人なら、ホルモン補充療法を考慮する余地はありますが、よく考えるべきでしょう。日本では、ホルモン欠落症状に対して、漢方薬が使われることがよくあります。更年期障害の治療としても漢方薬が使われていますが、よく効く人もいます。

表：遺伝性乳がん・卵巣がんの一次検査基準

※1：第1度近親者は父母、兄弟、子供

※2：第2度近親者は、祖父母、叔父、叔母、甥、姪、孫

※3：総祖父母、大叔父、大叔母、いとこなど

NCCガイドライン2014年版より

予防的手術以外の選択は、化学的予防と経過観察

　予防的手術以外の方法として、化学的予防という方法があります。薬による予防で、経口避妊薬（ピル）を使用します。これを服用することで、卵巣がんの発症率が低下することは明らかになっています。ただし、完全に防げるわけではありません。そこが、ほぼ発症を防げる予防的手術との違いです。また、経口避妊薬の服用を続けることによる副作用も考えなければなりません。

　予防的手術を受けない場合には、定期的に検査を受けることになりますが、それによって早い段階で卵巣がんが発見できるとは限りません。子宮頸がんは検診が早期発見に役立っていますが、卵巣がんの検診は行われていません。これは、卵巣がんが疑われる人を探し出す有効なスクリーニングの方法がないためで、頻繁に検査を受けたとしても、早期に卵巣がんを発見でき、死亡率を低下させるのに役立つといったデータは報告されていません。

　生活習慣などを改善することで、発症を予防できないかと考える人がいますが、それはできません。遺伝子の異常が原因となって起こる卵巣がんですから、生活習慣を変えても、卵巣がんのリスクは変わらないのです。

　以上が、卵巣がんが発症していない段階で、BRCA1やBRCA2に異常が見つかった場合の選択肢です。予防的手術を受けるか、手術は受けずに経口避妊薬による予防を選ぶか、あるいはそれもせずに定期的に検査を受けるか。手術を受ければ、卵巣がんは防げますが、閉経前の人だとホルモン欠落症状などの問題が現れます。手術を避ければ、体にメスを入れずにすみますし、ホルモン欠落症状もありません。ただし、卵巣がんを発症する可能性は残ります。乳がんは発症しても、乳がんで死亡するのは8人に1人くらいです。ところが、卵巣がんが発症した場合には、2人に1人が卵巣がんで亡くなっています。このようなことも含め、十分な情報の提供を受けたうえで、よく考えて結論を出す必要があります。

遺伝性の卵巣がんも遺伝子異常のない卵巣がんと治療法は同じ

　BRCA1やBRCA2に異常がある人が卵巣がんを発症した場合、治療法は一般的な卵巣がんの治療と変わりません。手術と化学療法を中心とした治療が行われます。

　遺伝子異常による卵巣がんは、化学療法は比較的効きやすい傾向があります。抗がん剤の多くは、DNAを壊すことでがん細胞などの細胞を殺す効果を発揮します。BRCA1やBRCA2はもともとDNAの修復に関わる遺伝子ですが、それに異常が起きて機能が失われていると、抗がん剤で壊されたDNAを修復する能力も低いのです。そのため、抗がん剤がよく効くのではないか、と考えられています。

　オラパリブ（製品名：リムパーザ）という卵巣がんの新しい治療薬が承認されています。DNAの修復酵素に作用する経口の分子標的薬で、BRCA1やBRCA2に異常がある人の卵巣がんに、特に効果が高いと考えられています。使用できるのは遺伝性の卵巣がんだけでなく、プラチナ系抗がん剤がよく効いた卵巣がんの再発に対して、通常の化学療法を行った後の維持療法として使用できることになっています。

プロフィール

青木大輔（おあきだいすけ）

1982年 慶應義塾大学医学部卒業

1988年 米国La Jolla Cancer Research Foundation（現Sanford-Burnham Medical Research Institute）Postdoctoral fellow

1990年 国立東京第二病院（現 独立行政法人国立病院機構東京医療センター）医員

1991年 慶應義塾大学医学部助手

1996年 慶應義塾大学医学部専任講師

2005年 慶應義塾大学医学部教授

유전성 유방암 · 난소암이란? 유전자 검사와 예방적 치료, 발병 후의 치료는?

감수 : 게이오 기쥬쿠대 의대 교수 아오키 다이스케 박사

2018.3 취재·글 가라카와 아키히코

　유방암이나 난소암 중에는, BRCA1, BRCA2의 유전자 이상이 원인으로 발생하는 것이 있어, 유전성 유방암 · 난소암 증후군(HBOC)으로 불리고 있습니다. 이 유전자에 이상이 있더라도 반드시 유방암이나 난소암에 걸리는 것은 아닙니다만, 발병할 위험도가 커집니다. 암이 발병하지 않은 단계에서 유전자 검사(유전학적 검사)를 받아 이러한 유전자 이상이 있는 것을 알 수 있는 경우에는 선택사항의 하나로, 유방암의 경우 유방을, 난소암의 경우는 난소와 난관을 예방적으로 절제하는 수술을 하는 수도 있습니다. 이 수술을 받으면 암의 발병을 막기 때문에 생존율이 향상된다는 것을 증명하고 있습니다.

BRCA1, BRCA2 유전자의 이상이 원인으로 일어나는 유전성 유방암 · 난소암이란?

　난소암에는 유전자 이상이 원인이 되어 생기는 유전성 난소암이 있습니다. 난소암 전체의 약 10%를 차지하고 있다고 생각됩니다.

　유전성의 난소암의 주된 원인이 되고 있는 것이, BRCA1와 BRCA2라고 하는 유전자의 이상입니다. 그 밖에도 난소암의 발생에 관련되는 유전자 이상은 있습니다만, 주된 것은 이 2개입니다. 그리고 BRCA1나 BRCA2에 이상이 있으면, 유방암이나 난소암을 발생하기 쉬운 것을 알고 있습니다. 그리고 이러한 난소암이나 유방암은 유전성 유방암·난소암으로 불리고 있습니다. 게다가 이러한 유전자 이상이 있으면, 유방암이나 난소암이 높은 확률로 발생할 뿐만 아니라, 전립선암이나 췌장암도 발생하기 쉬운 것을 알고 있습니다. 거기서 최근에는, "BRCA 관련 암"이라고 하는 호칭도 하게 되어 있습니다.

　BRCA1과 BRCA2는, DNA의 수복과 관련되는 기능을 하고 있는 것을 알고 있습니다. 어떤 원인으로 DNA 손상이 일어났을 때 그것을 수복하는 기능을 하고 있는 것입니다. 암은 DNA가 손상되어 발생하므로 그것을 막는 기능을 하고 있다고 할 수 있습니다. 이 BRCA1 또는 BRCA2에 태어나면서 이상이 있어, 본래의 기능이 없어져 버리면, DNA의 수복이 잘 되지 않아, 암이 발생하기 쉬워져 버립니다. 이와 같이 해서 일어나는 것이, 유전성 유방암·난소암이 되었다고 생각됩니다.

　BRCA1나 BRCA2의 이상은 유전이 됩니다. 부모 중 한쪽이 유전자 이상을 가졌을 경우 자녀에게는 2분의 1 확률로 유전됩니다. 그 때문에, 유방암이나 난소암에 걸린 사람이 근친자에게 많은 경우는, 유전자 이상을 가지고 있을 가능성이 높아집니다.

BRCA1/2의 유전자검사와 이상이 있는 경우의 예방적 치료란?

　난소암이 나타나지 않은 단계에서 유전자 검사를 받는 것을 추천하는 것은, 근친자에게 난소암이나 유방암의 사람이 있는 경우나, 이미 BRCA1나 BRCA2의 이상이 있다고 진단된 사람이 있는 경우입니다. 단, 유전자 검사를 받기 전에 BRCA1이나 BRCA2의 이상이 어떤 의미를 갖는지를 충분히 이해해 둘 필요가 있습니다. 그러기 위해서는 유전 상담을 받아야 합니다. 양성이었던 경우에는, 예방적 수술을 받을 것인지, 받지 않을 것인지 하는 선택을 하지 않으면 안 됩니다. 그러한 것도 잘 이해한 다음, 검사를 받을지 받지 않을지를 결정하는 것이 중요합니다.

　BRCA1이나 BRCA2에 이상이 있는지를 알아보는 유전자검사는 채혈하여 혈액을 조사하기 때문에 신체부담은 거의 없습니다. 다만 건강보험은 적용되지 않는 검사이므로 자비진료로 받을 필요가 있습니다.

　검사 결과, BRCA1 또는 BRCA2에 이상이 있으면, 그 사람은 유방암이나 난소암이 되기 쉽다고 생각할 수 있습니다. 물론 유전자 이상이 있다고 해서, 전원이 유방암이나 난소암을 발병하는 것은 아닙니다. 단, 유전자 이상이 없는 사람에 비하면, 발병률은 꽤 높아집니다. 난소암에 관해서는 BRCA1에 이상이 있을 경우의 평생 발병 위험률(일생 중의 난소암 발병률)은 36~63%, BRCA2에 이상이 있을 경우의 평생 발병 위험률은 10~27%라고 합니다(난소암 치료지침 2015년판에서).

　거기서, 난소암이 발병되지 않는 단계에서, BRCA1나 BRCA2에 이상이 있는 것을 알았을 경우에는, 대책을 세울 필요가 있습니다. 몇 개의 선택사항이 있습니다만, 그 하나가 "위험도 저감 난관 절제술 (RRSO=risk-reducing salpingo-oophorectomy)"이라고 하는 예방적인 수술입니다. 난소암이 발병하기 쉬우므로 이를 방지하기 위해 난관과 난소를 제거해두는 것입니다.

　이 수술로 암을 완전히 예방할 수 있을까 하면 꼭 그렇지는 않아요. 수술 후 10년간 5% 정도 비율로 복막암이 생기는 경우가 있습니다. 난소암, 난관암, 복막암은 같은 범주에 포함되는 암 때문에 난소와 난관을 제거해도 복막에 암이 나올 수 있습니다. 단 위험도 저감 난관 절제술을 받으면 난소암의 발병을 예방할 수 있기 때문에 전체 생존율도 향상된다는 것이 임상연구에서 증명되고 있습니다. 또한 난소와 난관을 절제함으로, 유방암의 발병률도 떨어지는 것을 알고 있습니다.

　이 수술은 통상 복강경(하) 수술로 이루어집니다. 몇 군데를 작게 절개해 그곳에서 복강경이나 수술 기구를 넣고 난소와 난관을 제거합니다. BRCA1이나 BRCA2의 이상은 병이 아니기 때문에 가능한 한 저 침습 수술로 행해지고 있습니다. 난소암이 발병된 경우에는, 난소, 난관에 더해 자궁이나 림프절도 절제하는 것이 표준적입니다. 그에 비하면 예방 수술은 절제하는 범위도 좁게 끝납니다.

　이 수술에서는, 절제한 난소와 난관을 잘 조사해 암이 없는 것을 확인해 두는 것도 중요합니다. 드물게 이미 생긴 난소암을 발견할 수 있어요. 그 경우에는, 암의 상황에 맞춘 치료가 이루어집니다.

　수술로 난소를 제거하면 폐경 전의 사람이라면 호르몬 환경이 크게 변합니다. 난소에서 분비되던 에스트로겐이 갑자기 없어지므로 호르몬 결락 증상이 나타나게 됩니다. 갱년기 장애에서 볼 수 있는 증상입니다. 또 폐경 후의 여성은 심혈관 질환의 위험도가 높아지고 있습니다만, 수술(난소를 적출)에 의해서 폐경을 맞이했을 경우에도, 같은 위험이 있습니다. 지질이상증 등도 일어나기 쉬워집니다. 단 그러한 위험을 고려해도 위험 저감 난관 난소 절제술에는 전체 생존율을 향상시키는 효과가 증명된 것입니다.

난소 적출로 인한 호르몬 결락 증상에 대해서는 평소에는 호르몬 보충요법이 시행될 수 있습니다. 호르몬제를 투여함으로서, 증상을 경감시키는 것입니다. 다만, BRCA1나 BRCA2에 이상이 있는 사람은, 유방암이 발병되기 쉽다고 하는 것도 고려해야 합니다. 호르몬 보충요법은 유방암의 발병이나 증식에 영향을 미치기 때문입니다.

　이미 유방암이 발병하여 치료 후라고 하는 경우에는, 호르몬 보충 요법은 실시할 수 없습니다. 유방암이 발병하지 않은 사람이라면 호르몬 보충요법을 고려할 여지가 있지만 잘 생각해야 할 겁니다. 일본에서는 호르몬 결락증상에 대해 한약이 사용되는 경우가 많습니다. 갱년기 장애의 치료로도 한약이 사용되고 있습니다만, 잘 듣는 사람도 있습니다.

표 : 유전성 유방암·난소암의 1차 검사 기준

※1：제1도 근친자는 부모, 형제, 자녀

※ : 제2도 근친자는 조부모, 삼촌, 고모, 조카, 질녀, 손자

※3 : 종조부모, 왕숙부, 왕고모, 동생 등

NCC가이드라인 2014년판에서

예방적 수술 이외의 선택지는 화학적 예방과 경과관찰

　예방적 수술 이외의 방법으로 화학적 예방이라는 방법이 있습니다. 약에 의한 예방으로 경구피임약을 사용합니다. 이것을 복용함으로써, 난소암의 발병률이 저하하는 것은 밝혀지고 있습니다. 단 완전히 막을 수 있는 것은 아닙니다. 거기가 거의 발병을 막을 수 있는 예방적 수술과의 차이점입니다. 또 경구피임약 복용을 계속하는데 따른 부작용도 생각해야 합니다.

　예방적 수술을 받지 않는 경우에는 정기적으로 검사를 받겠지만, 그것으로 조기에 난소암을 발견할 수 있다고는 할 수 없습니다. 자궁경부암은 검진이 조기발견에 도움이 되지만 난소암의 검진은 행해지지 않습니다. 이것은, 난소암이 의심되는 사람을 찾아내는 유효한 검진 방법이 없기 때문이며, 빈번히 검사를 받았다고 해도, 조기에 난소암을 발견할 수 있어 사망률을 저하시키는데 도움이 된다고 하는 데이터는 보고되어 있지 않습니다.

　생활 습관 등을 개선하는 것으로, 발병을 예방할 수 없을까 생각하는 사람이 있습니다만, 그것은 할 수 없습니다. 유전자의 이상이 원인이 되어 일어나는 난소암이기 때문에, 생활 습관을 바꾸어도, 난소암의 위험은 변하지 않습니다.

　이상이, 난소암이 발병되지 않는 단계에서, BRCA1나 BRCA2에 이상이 발견되었을 경우의 선택사항입니다. 예방적 수술을 받거나, 수술은 받지 않고 경구피임약에 의한 예방을 택할지, 아니면 그렇지 않고 정기적으로 검사를 받을지. 수술을 받으면 난소암을 막을 수 있는데 폐경 전 사람이면 호르몬 결핍증 등의 문제가 나타납니다. 수술을 피하면 몸을 수술하지 않고도 살 수 있고 호르몬결핍증도 없습니다. 다만 난소암 발병 가능성은 남아 있습니다. 유방암은 발병해도, 유방암으로 사망하는 것은 8명에 1명 정도입니다. 그런데 난소암이 발병했을 경우에는, 2명 중 1명이 난소암으로 사망하고 있습니다. 이러한 것을 포함해 충분한 정보의 제공을 받은 후에, 잘 생각해 결론을 낼 필요가 있습니다.

유전성 난소암도 유전자 이상이 없는 난소암과 치료법은 동일하다.

　BRCA1나 BRCA2에 이상이 있는 사람에게 난소암이 발병했을 경우, 치료법은 일반적인 난소암의 치료와 다르지 않습니다. 수술과 화학요법을 중심으로 한 치료가 이루어집니다.

　유전자 이상에 의한 난소암은, 화학요법은 비교적 효과가 좋은 경향이 있습니다. 항암제의 상당수는, DNA를 부수는 것으로 암세포 등의 세포를 죽이는 효과를 발휘합니다. BRCA1이나 BRCA2는 원래 DNA의 수복에 관련되는 유전자입니다만, 거기에 이상이 일어나 기능이 상실되면, 항암제로 망가진 DNA를 수복하는 능력도 낮아집니다. 그래서 항암제가 잘 듣지 않을까 하는 생각이 듭니다.

　올라파립(제품명 : 린파자)이라는 난소암의 새로운 치료약이 승인되었습니다. DNA의 수복 효소에 작용하는 경구의 분자 표적제로, BRCA1이나 BRCA2에 이상이 있는 사람의 난소암에, 특히 효과가 높다고 생각할 수 있습니다. 사용할 수 있는 것은 유전성의 난소암뿐만이 아니라, 플라티나(백금)계 항암제가 효과가 좋던 난소암의 재발에 대해서, 통상의 화학 요법을 실시한 후의 유지 요법으로서 사용할 수 있게 되어 있습니다.

프로필

아오키 다이스케 박사

1982년 게이오 기주쿠대 의대 졸업

1988년 미국 La Jolla Cancer Research Foundation(현 Sanford-Burnham Medical Research Institute) Postdoctoral fellow

1990년 국립 도쿄 제2병원(현 독립행정법인 국립병원 기구 동경의료센터)의원

1991년 게이오 기주쿠대 의대 조수

1996년 게이오 기주쿠대 의대 전임강사

2005년 게이오 기주쿠대 의대 교수