재발·전이성 방광암의 치료에 신약 등장!

요로 방향 변화의 선택이나 방광전적 전후의 보조화학요법의 장점·단점 등에 대한 충분한 이해가 중요하다.

감수 : 가쿠치 에이지 게이오 기주쿠 대학병원 비뇨기과 조교수 외래의장

2018.5 취재· 및 글 : 마치구치 미츠루씨

　방광암은 육안으로 확인할 수 있는 혈뇨나 통증 등의 증상이 나타나 진단되는 경우가 많으며, 약 70~75%의 환자들은 암이 점막 또는 점막 아래에 있는 근층 비침윤성 방광암으로 발견됩니다. 암이 진행되어, 근층(근육 층)까지 이르는 근층 침윤성 방광암은 약 20~25%에서 방광암으로 인지되지만, 그 표준 치료는 방광전적입니다. 한정된 사례에서는 방광 온존요법도 선택지의 하나가 됩니다. 다른 장기로의 원격 전이 등이 있으면 IV기가 되어, 치료 선택은 전신 화학요법이 주 치료가 됩니다. 전신 화학 요법에 치료 저항성을 나타내는 암에 대한 2차 치료는 지금까지 존재하지 않았습니다. 하지만 2017년 12월부터 새로운 치료법인 면역체크 포인트 저해제)가 등장했습니다.

원격전이가 없는 근층 침윤성 방광암의 표준 치료는 방광전적+림프절 곽청(절제)

　방광의 가장 안쪽을 덮고 있는 요로상피(점막상피)에서 생긴 암이 점막하층을 넘어 근층까지 침윤한 암이 근층 침윤성 방광암입니다. 점막에 머무르고 있는 근층 비 침윤성 방광암이면 내시경에 의한 절제(요도 경유 방광종양 절제술:TURBT)로 암을 절제할 수 있지만 근층까지 이른 근층 침윤성 방광암의 사례는 일반적으로 방광전적이 선택됩니다.

　근층까지 침윤한 방광암은 내시경에 의한 절제만으로는 암이 방광 벽을 뚫고 인접한 기관에게 침투하거나 림프절이나 폐, 간, 뼈 등으로 전이될 위험이 높습니다. 방광전적을 한 경우와 전적을 하지 않고 전신화학요법이나 방사선요법을 시행했을 경우, 혹은 무 치료로 경과관찰을 했을 경우와 비교하면 방광전적을 시행함으로써 가장 높은 생존율을 얻을 수 있음을 알 수 있습니다.

　방광전적에서는 방광 이외의 장기도 적출합니다. 남성은 방광, 전립선, 정자를 한 번에 제거합니다. 여성들 중에는 방광과 자궁, 질의 일부를 떼어내기도 하지만, 암의 크기에 따라선 자궁이나 질도 남아 있습니다. 남녀 모두, 이 밖에 방광으로 연결되는 요관의 일부와 요도 재발의 위험도가 높을 것으로 예상되는 경우에는 요도의 적출도 행해집니다.

　또한 방광전적을 할 때는 방광에 인접한 골반 내의 림프절을 제거하는 림프절 곽청도 이루어집니다. 림프절에 전이 여부는 수술 전에 CT 검사 등을 통하여 확인합니다. 림프절 전이가 있었던 경우는 예후가 좋지 않은 것으로 알고 있습니다. 그 때문에, 수술 후에 화학요법을 추가해 실시할 필요가 있는지 등의 치료 방침을 결정하는데 있어서도, 림프절을 채취해 병리 소견을 확인하는 것은 중요합니다. 또한 방광암은 림프절 곽청을 실시하는 것으로 예후가 개선된다는 연구 보고가 있어, 치료 효과의 면에서도 장점이 있습니다.

방광전적 시 선택되는 3가지 요로 변향법 :

요관 피부루, 회장도관 및 회장 이용 신 방광

　방광을 전부 절제하면 신장에서 만들어진 오줌을 체외로 배출하는 요로가 없어지기 때문에 요로 변향(변경)이라 불리는 재건수술이 필요합니다. 몇 가지 방법이 있습니다만, 크게 나누면 비 금제 형(요실금 형)과 금제 형으로 나눌 수 있습니다. "금제"란 "소변 누출을 막는다."라는 의미로 사용됩니다(표 1 참조).

　비 금제 형의 대표적인 수술 방식에는 요관 피부루皮膚瘻와 회장(결장에 잇닿은 소장의 일부분)도관이 있습니다. 요관 피부루는 절단한 좌우의 요관을 직접 피부의 밖으로 내보내, 거기서 소변을 배출하는 방법입니다(그림 1참조).

　회장 도관은 회장의 일부를 유리(따로 분리)하여, 거기에 요관을 연결한 위에 도관 첨단을 피부의 밖에 내, 소변의 배출구로 하는 방법입니다(그림 2참조). 모두 소변을 저장하는(축뇨) 기능을 가지고 있지 않고, 단속적으로 흐르는 소변을 모아 내는 수뇨 봉투(장구)를 붙일 필요가 있어, 수뇨 봉투에 소변이 쌓이면 적당히 화장실에 흘립니다.

　축뇨 기능을 가지는 유형인 금제 형 요로 변향의 대표는 회장 이용 신 방광입니다. 회장의 일부를 유리해 소변을 쌓는 봉투(신 방광)를 복강 내에 만들어, 이 봉투에 요관과 요도를 연결하는 방법입니다(그림 3참조) .요도에서 오줌을 뺄 수 있으므로 화장실에 가서 복압에 의한 자력으로의 배뇨가 가능(자력 배뇨형 요로 변향)합니다.

　금제 형 요로 변향에는, 이 자력 배뇨형 요로 변향 외에, 자기 도뇨형 요로 변향이 있습니다. 자기 도뇨형 요로 변향은 장의 일부를 유리시켜 소변을 쌓는 주머니(파우치)를 복강 내에 만듭니다만, 이것을 피부에 연결합니다. 정기적으로 피부 출구에서 주머니에 자신이 가는 카테터를 넣어 소변을 배출하는 조치가 필요합니다. 이 수술은 수술시간도 길고 합병증도 많아 근래에는 잘 시행되지 않습니다.

표1　: 요로 변향의 종류와 특징

그림1 : 요관 피부루의 완성도

그림2 : 회장 도관의 완성도

(1) 15～20cm 정도를 잘라낸 회장에 요관을 연결한다.

(2) 회장의 끝을 피부 밖으로 내어 스토마 구멍으로 삼는다.

그림3 : 횢장 이용 신방광 조설술의 흐름

회장을 40~60cm 정도 잘라낸다.

식사의 통로 확보를 위해 회장과 회장을 서로 연결한다.

유리된 회장을 절개하여. 한 장의 시트 모양으로 만들어 요관과 요도를 연결한다.

회장에서 만들어진 시트를 공 모양으로 봉합하여 신 방광을 만든다.

회장 도관은 적용범위가 넓고 일반적이며, 요도에 재발 위험이 없으면 자력 배뇨형을 선택하는 경우도 있다.

　이들 중 요관 피부루는 수술 방법이 단순하기 때문에 단시간에 시술할 수 있어 환자의 몸 부담이 가장 적은 방법입니다. 그러나 신우신염 등의 세균 감염이 일어나기 쉽고, 또는 요관의 소변 배출을 원활하도록, 때대로 요관에 스텐트라고 하는 인공관을 넣어 둘 필요가 있습니다. 이 스텐트는 정기적으로 교환이 필요합니다. 합병증이 있는 고령자나, 장에 질환이 있는 등으로 장관을 이용할 수 없는 경우 등에 선택되는 시술 방식입니다.

　회장 도관은 오래전부터 행해지고 있는 수술로, 적응 범위가 넓고, 방광 전적이 가능한 거의 모든 환자에게 선택되는 시술 방식입니다.

　요도에 질환이나 재발의 위험이 없는 환자는, 자력배뇨 형 요로 변경인 회장 이용 신방광조설술을 선택할 수 있습니다.

치료 효과를 높이기 위해 방광 전적술 전에 수술 전 보조화학요법을 한다.

　근층 침윤성 방광암의 표준 치료는 방광전적이지만 수술만 하는 치료의 5년 생존율은 50%정도라고 하며, 치료성적 향상을 위해 수술 후 보조화학요법이 필요합니다.

　대규모 임상시험부터 시스플라틴을 포함한 다제 병용의 치료 전 보조화학요법은 생존율을 높이는 효과가 있음을 알 수 있으며, 수술 전 보조화학요법은 눈에 보이지 않는 미소 전이에 대해 보다 빨리 대응할 수 있는 등의 이점이 있습니다. 이것에 대해서 수술 후 보조 화학 요법은, 수술로 적출한 원발 병소의 병리 진단을 기초로 하여 치료가 필요한 환자를 보다 적확하게 선택할 수 있는 등의 이점이 있습니다.

　한편, 수술 전 보조화학요법을 시행하는 경우에는 방광전적의 수술시기가 늦어지는 것에 환자들이 불안을 느끼는 경우도 적지 않습니다. 암의 진행에 의해 혈뇨가 강하거나 소변 통과가 장애를 일으켜 신장이 붓고(수신증水腎症), 신장 기능이 저하된 환자에 대해서는 방광전적을 선행시키는 것이 바람직하기도 하며, 실제로 수술 전 보조화학요법을 실시하는 환자의 비율은 30% 정도에 그칩니다.

　수술 전 보조화학요법의 투여 타이밍이나, 약의 조합, 투여량, 스케줄, 코스 수 등에 대해서는 논의가 있어, 정해지지 않았습니다. 당원에서는, 젬시타빈(제품명 : 젬자르)+시스플라틴의 2제를 조합한 GC요법을, 21일 주기로 3 코스로부터 4 코스를 시행하고 있습니다.

심도 T3a 등의 조건이 맞으면, 방광 온존이라고 하는 선택사항이 있다.

　근층 침윤성방광암의 표준 치료는 방광전적인데 반해 최근 몇 개의 병원에서 방광을 모두 제거하지 않고 치료하는 방광온존요법을 시행해 좋은 성적을 거뒀다는 보고가 잇따르고 있으며 특히 방사선을 사용해 방광온존요법을 시행한 바 5년 생존율이 방광전적에 필적할 만한 성적이었다는 보고도 있습니다. 이 때문에 일본비뇨기과학회가 작성한 진료 가이드라인에서도 '표준 치료 외인 것을 양해한 후 방광온존을 희망하는 증례가 대상'이라며 심도 T3a(근층을 넘어 지방조직에 현미경으로 알 수 있는 침윤이 있는) 이하의 국소암, 종양 직경이 3cm 이하인 것, 상피내암(CIS)이라는 평탄형의 암(CIS)을 수반하지 않음과 동시에 수신증이 없는 증례에 한정하여 방광온존치료법을 선택해야 할 것이다. 방광온존치료는 방사선 조사 단독만으로는 불충분합니다. 가이드라인에는, 적극적으로 방광 온존을 도모하는 경우에 내시경에 의한 요도 경유 방광 종양 절제술(TURBT)로 가능한 한 암을 제거한 다음, 시스플라틴을 중심으로 한 화학 요법 및 방사선 요법을 병용하는 것을 권장하고 있습니다.

원격 전이가 있는 경우 또는 방광 전적 후, 암이 재발한 경우는 전신 화학 요법을 실시한다.

　원격전이가 있는 방광암, 혹은 방광전적 후에 암이 재발했을 경우 치료법으로 선택되는 것은 전신화학요법으로, 최초에 실시하는 1차 치료는 젬시타빈+시스플라틴의 GC요법입니다. GC요법이 등장하기 전에는, 메토트렉세이트(제품명 : 메소트렉세이트) + 빈블라스틴(제품명 : 엑자르) + 독소루비신(제품명: 아드리아신)+시스플라틴의 4제를 조합한 MVAC 요법이 행해지고 있었습니다. 그러나 GC요법과 MVAC요법을 비교한 임상시험에서 치료 효과는 동등하지만 GC요법이 심한 부작용이 적다는 것을 밝혀, 현재, 1차 치료로서 추천되고 있는 것은 GC요법입니다.

　해외에서는, 투여 기간을 단축시켜 보다 높은 효과를 노리는 dd(dose dense : 투여량 치밀형) MVAC 요법에 의해 생존율을 의미 있게 개선시켰다는 보고가 있어, NCCN(전미 종합 암 정보 네트워크)의 가이드라인에서는 1차 치료의 하나가 되고 있습니다. 또한 유럽의 가이드라인에서는, ddMVAC 요법에 더해 젬시타빈+시스플라틴+파클리탁셀(제품명 : 탁솔)의 3제 병용에 의한 PCG요법도 1차 치료에 더해지고 있습니다.

　일본의 진료 가이드라인으로 추천되고 있는 전이성 방광암의 1차 치료는 GC요법과 MVAC 요법뿐입니다만, 임상 시험 등에서 유용성이 인정되면, ddMVAC 요법이나 PCG요법도 선택사항이 될지도 모릅니다.

전이성 방광암의 2차 치료로서 등장한 면역체크 포인트 억제제

　GC요법이 더 이상 효과가 없는 전이성 혹은 재발성 방광암에 대한 2차 치료에 대해서는 지금까지 유효성을 나타내는 치료법이 없어 환자들의 전신 상태에 맞게 여러 치료법을 순차적으로 시험해 나가는 상황이었습니다. 거기에 2017년 12월, 면역 체크 포인트 저해제인 펨브롤리주맙 (제품명 : 키트루다)가 진행성 요로 상피암의 2차 치료로서 일본에서 승인되었습니다. 요로 상피암이란, 요로(신우, 요관, 방광, 요도)에 발생하는 암으로, 대부분이 방광암입니다.

　이 치료약의 효험 구조는, 지금까지의 항암제와 크게 다릅니다. 면역에 관계되는 T세포는, 이물질을 발견하면 공격합니다만, 과잉 작동하지 않게 제어하는 기능도 갖추어지고 있습니다. 그 브레이크의 기능을 담당하는 것이 면역체크포인트입니다. 암세포는 이 면역체크포인트에게 교묘하게 신호를 보내, 면역에 브레이크를 걸게 하고 T세포의 공격을 피하고 있습니다. 브레이크를 거는 신호는, T세포 표면의 PD-1이라고 하는 물질에, 암세포 표면에 있는 PD-L1이 결합하는 것에 의해서 발신됩니다. 펨브롤리주맙은 항PD-1 항체로 불리는 약으로, PD-L1보다 먼저 T세포의 PD-1에 결합함으로써 암세포로부터의 신호를 차단해 버립니다. 이 결과, 억제되고 있던 T세포가 다시 활성화되어, 항암 작용이 발휘되는 구조입니다.

　1차 화학요법이 듣지 않게 된 환자에 대한 시험(KEYNOTE-045 시험) 결과에서는, 2차 치료로서 기존에 사용했던 파클리탁셀 등 화학요법과 팸브롤리주맙 단제 요법을 비교한 결과, 전체 주효율로는 전자의 11.0%에 대해 21.1%, 전체 생존기간(중앙치)은 7.3개월에 대해 10.3개월로 의미 있게 연장하여 팸브롤리주맙의 유효성이 확인되었습니다. 부작용의 내용도 크게 달라 항암제는 각종 부작용이 나오지만, 팸브롤리주맙의 부작용은 가려움, 피로, 구토증세가 10% 정도 나타나지만, 그레이드 3 이상의 심한 부작용의 발현율이 5%를 넘는 것은 아니었습니다. 새로운 약의 등장은 환자에게 희망의 빛이 되는 것입니다. 향후의 면역 체크 포인트 저해제를 중심으로 한 새로운 2차, 3차 치료의 개발이 주목을 모으고 있습니다.

　방광암의 확인된 위험요인은 흡연입니다. 금연 등 예방을 유의해 정기적으로 검사를 받아, 조금이라도 증상이 있으면 의료기관을 진찰해 진찰을 받는 것으로, 보다 조기에 치료를 개시할 수 있습니다.

프로필

키쿠치 에이지

1994년 게이오기주쿠 대학 의학부 졸업

1994년 게이오기주쿠 대학 의학부 비뇨기과 입국

2001년 미국 메모리얼 슬로안 케터링 암센터 유학

2009년 게이오기주쿠 대학 의학부 비뇨기과 전임 강사

2017년 게이오기주쿠 대학 의학부 비뇨기과 조교수

再発・転移性膀胱がんの治療に新薬登場！ 尿路変向の選択や、膀胱全摘前後の補助化学療法の長所・短所などの十分な理解が大切

監修：慶應義塾大学病院泌尿器科准教授外来医長　菊地栄次 先生

2018.5　取材・文：町口　充

　膀胱がんは、肉眼で確認できる血尿や痛みなどの症状が出て診断されることが多く、約70～75%の患者さんはがんが粘膜あるいは粘膜下に留まる筋層非浸潤性膀胱がんとして発見されます。がんが進行し、筋層まで達する筋層浸潤性膀胱がんは約20～25%の膀胱がんで認められますが、その標準治療は膀胱全摘です。限定されたケースでは膀胱温存療法も選択肢の1つとなります。他臓器への遠隔転移などがあればステージIVとなり、治療選択は全身化学療法がメインとなります。全身化学療法に治療抵抗性を示したがんに対する2次治療はこれまでに存在しませんでした。しかし2017年12月から新たな治療法である免疫チェックポイント阻害薬が登場しました。

遠隔転移のない筋層浸潤性膀胱がんの標準治療は膀胱全摘＋リンパ節郭清

　膀胱の一番内側を覆う尿路上皮（粘膜上皮）から生じたがんが粘膜下層を越えて筋層にまで浸潤したがんが筋層浸潤性膀胱がんです。粘膜に留まっている筋層非浸潤性膀胱がんであれば内視鏡による切除 (経尿道的膀胱腫瘍切除術：TURBT）でがんを切除できますが、筋層にまで達した筋層浸潤性膀胱がんのケースでは一般的に、膀胱全摘が選択されます。

　筋層にまで浸潤した膀胱がんでは、内視鏡による切除のみではがんが膀胱壁を貫いて隣接する器官に浸潤したり、リンパ節や肺、肝臓、骨などに転移する危険性が高まります。膀胱全摘をした場合と、全摘をしないで全身化学療法や放射線療法を行った場合、あるいは無治療で経過観察を行った場合と比較すると、膀胱全摘を施行することで最も高い生存率が得られることがわかっています。

　膀胱全摘では、膀胱以外の臓器も摘出します。男性では膀胱、前立腺、精?をまとめて摘出します。女性では膀胱、子宮、腟の一部をまとめて摘出しますが、がんの大きさによっては子宮や腟を残す場合もあります。男女とも、このほかに膀胱につながる尿管の一部と、尿道再発のリスクが高いと予想される場合には尿道の摘出も行われます。

　また、膀胱全摘を行う際は、膀胱に隣接した骨盤内のリンパ節を取り除くリンパ節郭清も行われます。リンパ節に転移しているかどうかは手術前にCT検査などで確認します。リンパ節転移があったケースは予後が悪いことがわかっています。そのため、手術後に化学療法を追加して行う必要があるかどうかなどの治療方針を決めるうえでも、リンパ節を採取して病理所見を確認することは重要です。また、膀胱がんはリンパ節郭清を行うことで予後が改善するとの研究報告があり、治療効果の面でもメリットがあります。

膀胱全摘の際、選択される３つの尿路変向、尿管皮膚瘻、回腸導管、回腸利用新膀胱

　膀胱を全摘すると腎臓でつくられた尿を体外に排出する尿路がなくなるため、尿路変向（変更）と呼ばれる再建手術が必要となります。いくつかの方法がありますが、大別すると非禁制型（尿失禁型）と禁制型に分けられます。「禁制」とは「尿漏れを防ぐ」という意味で使われます。（表1参照）。

　非禁制型の代表的術式には尿管皮膚瘻と回腸（結腸）導管があります。 尿管皮膚瘻は切断した左右の尿管を直接皮膚の外に出し、そこから尿を出す方法です（図1参照）。

　回腸導管は回腸の一部を遊離し、それに尿管をつないだうえで導管先端を皮膚の外に出し、尿の出口にする方法です（図2参照）。いずれも尿をためる（蓄尿）機能を有しておらず、断続的に流れてくる尿をためる収尿袋 （装具）をつける必要があり、収尿袋に尿がたまったら適宜トイレに流します。

　蓄尿機能を有するタイプである禁制型尿路変向の代表は回腸利用新膀胱です。回腸の一部を遊離して尿をためる袋（新膀胱）を腹腔内につくり、この袋に尿管と尿道をつなぐ方法です（図3参照）。尿道から尿が出せるのでトイレに行って腹圧による自力での排尿が可能（自排尿型尿路変向）です。

　禁制型尿路変向には、この自排尿型尿路変向のほかに、自己導尿型尿路変向があります。自己導尿型尿路変向は腸の一部を遊離して尿をためる袋 (パウチ)を腹腔内につくりますが、これを皮膚につなげます。定期的に皮膚の出口からパウチに自分で細いカテーテルを入れて尿を排出する処置が必要となります。この手術は手術時間も長く、合併症も多いため、近年ではあまり実施されていません。

表1　尿路変向の種類と特徴

図1　尿管皮膚瘻の完成図

図2　回腸導管の完成図

(1)15～20cmほど切り離した回腸に尿管をつなぐ

(2)回腸の端を皮膚の外に出して、ストーマ孔にする

図3　回腸利用新膀胱造設術の流れ

回腸を40～60cmほど切り離す

回腸をつなぎ合わせる

食事の通り道の確保のため回腸どうしをつなぎ合わせる

尿管と尿道をつなぐ

遊離した回腸を切開し、1枚のシート状にして尿管と尿道をつなぐ

新膀胱をつくる

回腸で作成したシートを球状に縫合して新膀胱をつくる

回腸導管は適用範囲が広く一般的、尿道に再発リスクがなければ自排尿型を選ぶ場合も

　これらのうち、尿管皮膚瘻は手術の方法が単純なため短時間で作成でき、患者さんの体の負担が一番少ない方法です。しかし、腎盂腎炎などの細菌感染が起きやすく、また尿管からの尿の排出をスムーズにするため、しばしば尿管にステントという人工の管を入れておく必要があります。このステントは定期的に交換が必要となります。合併症を有している高齢者や、腸に疾患があるなどで腸管が利用できない場合などに選択される術式です。

　回腸導管は古くから行われている手術で、適応範囲が広く、膀胱全摘が可能なほぼすべての患者さんで選択される術式です。

　尿道に疾患や再発のリスクがない患者さんでは、自排尿型尿路変向である回腸利用新膀胱造設術が選択できます。

治療効果を高めるために膀胱全摘の前に術前補助化学療法を行う

　筋層浸潤性膀胱がんの標準治療は膀胱全摘ですが、手術だけの治療での5年生存率は50％程度といわれており、治療成績向上のために術前あるいは術後の補助化学療法が必要とされています。

　大規模な臨床試験からシスプラチンを含む多剤併用の術前補助化学療法は生存率を高める効果があることがわかっています。また術前補助化学療法は、目に見えない微小転移に対して、より早期に対応することができるなどの利点があります。これに対して術後補助化学療法は、手術で摘出した原発巣の病理診断をもとにして治療が必要な患者さんをより的確に選ぶことができるなどの利点があります。

　一方、術前補助化学療法を行う場合は、膀胱全摘の手術時期が遅れることに患者さんが不安をもつことも少なくありません。がんの進行により血尿が強かったり、尿の通過が障害され腎臓が腫れ（水腎症）、腎機能が低下している患者さんに対しては膀胱全摘を先行させることが望ましい場合もあり、実際に術前補助化学療法を実施する患者さんの割合は3割程度にとどまります。

　術前補助化学療法の投与のタイミングや、薬の組み合わせ、投与量、スケジュール、コース数などについては議論があり、定まっていません。当院では、ゲムシタビン（製品名：ジェムザール）＋シスプラチンの2剤を組み合わせたGC療法を、21日周期で3コースから4コース行っています。

深達度T3aなどの条件を満たせば、膀胱温存という選択肢

　筋層浸潤性膀胱がんの標準治療は膀胱全摘であるのに対して、近年、いくつかの施設で、膀胱を全摘せずに治療する膀胱温存療法を行って良好な成績を示せたという報告が相次いでおり、なかには、放射線を使って膀胱温存療法を行ったところ5年生存率が膀胱全摘に匹敵するような成績だったという報告もあります。このため、日本泌尿器科学会が作成した診療ガイドラインでも、「標準治療外であることを了承したうえで膀胱温存を希望する症例が対象」とし、深達度T3a（筋層を越えて脂肪組織への顕微鏡でわかる浸潤がある）以下の限局がん、腫瘍径が3cm以下であること、上皮内がん（CIS）という平坦型のがんを伴わないこと、かつ水腎症のない症例に限定して膀胱温存療法を選択すべきとしています。膀胱温存治療は放射線照射単独だけでは不十分です。ガイドラインでは、積極的に膀胱温存を図る場合には内視鏡による経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）でできる限りがんを取り除いたうえで、シスプラチンを中心とした化学療法、および放射線療法を併用することを推奨しています。

遠隔転移がある場合、または膀胱全摘後がんが再発した場合は、全身化学療法を行う

　遠隔転移を有する膀胱がん、あるいは膀胱全摘後にがんが再発した場合、治療法として選択されるのは全身化学療法で、最初に行う1次治療は、ゲムシタビン＋シスプラチンのGC療法です。GC療法が登場する前には、メトトレキサート（製品名：メソトレキセート）＋ビンブラスチン（製品名：エクザール）＋ドキソルビシン（製品名：アドリアシン）＋シスプラチンの4剤を組み合わせたMVAC療法が行われていました。しかし、GC療法とMVAC療法を比較した臨床試験で治療効果は同等であるもののGC療法で重篤な副作用が少ないことがわかり、現在、1次治療として推奨されているのはGC療法です。

　海外では、投与期間を短縮させてより高い効果を狙うdd（dose dence：ドーズデンス）MVAC療法により生存率を有意に改善させたとの報告があり、NCCN（全米総合がん情報ネットワーク）のガイドラインでは1次治療の1つとなっています。また、欧州のガイドラインでは、ddMVAC療法に加え、ゲムシタビン＋シスプラチン＋パクリタキセル（製品名：タキソール）の3剤併用によるPCG療法も1次治療に加えられています。

　日本の診療ガイドラインで推奨されている転移性膀胱がんの1次治療はGC療法とMVAC療法のみですが、臨床試験などで有用性が認められれば、ddMVAC療法やPCG療法も選択肢となるかもしれません。

転移性膀胱がんの2次治療として登場した免疫チェックポイント阻害剤

　GC療法が効かなくなったとき、転移性あるいは再発性膀胱がんに対する2次治療については、これまで有効性を示す治療法がなく、患者さんの全身状態に合わせてさまざまな治療法を順次試していく状況でした。そこへ2017年12月、免疫チェックポイント阻害薬であるペムブロリズマブ（製品名：キイトルーダ）が進行性尿路上皮がんの2次治療として日本で承認されました。尿路上皮がんとは、尿路（腎盂、尿管、膀胱、尿道）に発生するがんのことで、大部分が膀胱がんです。

　この治療薬の効く仕組みは、これまでの抗がん剤と大きく異なっています。免疫にかかわるT細胞は、異物を見つけると攻撃しますが、過剰に働かないように制御する機能も備わっています。そのブレーキの働きを担うのが免疫チェックポイントです。がん細胞は、この免疫チェックポイントに巧みに信号を送り、免疫にブレーキをかけさせてT細胞の攻撃から逃れています。ブレーキをかける信号は、T細胞表面のPD-1という物質に、がん細胞表面にあるPD-L1が結合することによって発信されます。ペムブロリズマブは抗PD-1抗体と呼ばれる薬で、PD-L1より先にT細胞のPD-1に結合することによりがん細胞からの信号を遮断してしまいます。この結果、抑制されていたT細胞が再び活性化され、抗がん作用が発揮される仕組みです。

　1次化学療法が効かなくなった患者さんに対する試験（KEYNOTE-045試験）の結果では、2次治療として従来使用してきたパクリタキセルなどの化学療法とペムブロリズマブ単剤療法とを比較したところ、全奏効率では前者の11.0％に対して21.1％、全生存期間（中央値）は7.3か月に対して10.3か月と有意に延長し、ペムブロリズマブの有効性が確認されました。副作用の内容も大きく異なり、抗がん剤はさまざまな副作用が出ますが、ペムブロリズマブの副作用はそう痒感、疲労、吐き気といった症状が10％程度みられるものの、グレード3以上の重篤な副作用の発現率が5％を超えるものはありませんでした。新しい薬の登場は患者さんにとっての希望の光となるものです。今後の免疫チェックポイント阻害薬を中心とした新たな2次、3次治療の開発に注目が集まっています。

　膀胱がんの確定しているリスク要因は喫煙です。禁煙など予防を心がけ、定期的に検査を受け、少しでも症状があれば医療機関を受診して診てもらうことで、より早期に治療を開始することができます。

プロフィール

菊地栄次（きくち・えいじ）

1994年　慶應義塾大学医学部卒業

1994年　慶應義塾大学医学部泌尿器科入局

2001年　米国メモリアルスロンケタリングがんセンター留学

2009年　慶應義塾大学医学部泌尿器科専任講師

2017年　慶應義塾大学医学部泌尿器科准教授