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또 하나의 면역체크포인트 억제제 '키트루다' 조회수 : 340
관리자 2019-02-21 오전 7:48:17

もう1つの免疫チェックポイント阻害薬キイトルーダ

 

 

2019215: 日本 國立癌硏究センター 提供

 

前回日本生まれの新規抗がんオプジーボ」(一般名ニボルマブげましたが今回はオプジーボのライバルであるキイトルーダ」(一般名ペムブロリズマブについて解説します

 

キイトルーダはなぜオプジーボのライバルばれているのでしょうか

それは両製品ともほぼ作用機序有効性発揮する仕組っているからです

どちらも免疫チェックポイント阻害薬というじタイプのがんです

 

この連載では何度免疫チェックポイントにれていますが今回簡単におさらいしておきましょう

 

免疫機構とは体内ってきた異物攻撃排除するためのものです

ただしそのきが過剰になり異物でない正常細胞攻撃してしまわないように免疫抑制する仕組みもまれています

がん細胞にはこの仕組みを利用して免疫からの攻撃れているものがあることがかってきました

 

もっと具体的説明するとがん細胞表面発現しているPD-L1という物質免疫細胞表面PD-1という物質結合すると免疫細胞攻撃力抑制されてしまうのです

この仕組みを免疫チェックポイントとんでいます

 

 

免疫とキイトルーダとの接点PD-L1

 

がんの研究者たちはPD-1PD-L1結合らかの邪魔すれば免疫細胞がその攻撃力をそがれることなくがん細胞排除するようになるとえました

この研究戦略づき小野薬品工業米国のメダレックス2009にブリストル・マイヤーズ・スクイブ買収創製したのがPD-1結合して免疫チェックポイントを阻害するオプジーボ日本での承認取得20147だったのです

オプジーボは臨床試験悪性黒色腫非小細胞肺癌腎細胞がんなどにおいて患者さんの生存期間延長できることを証明発売後はたちまち大型製品成長しました

 

オプジーボの登場により免疫チェックポイントを阻害することががん治療非常有効であることがされ製薬会社同様めましたそしてオプジーボとPD-1結合して免疫チェックポイントを阻害するとして開発されたのがキイトルーダなのです

 

 

悪性黒色腫非小細胞肺がんに使用

 

キイトルーダを開発したのは米国のメルクという大手製薬企業です

日本では同社日本子会社であるMSD悪性黒色腫治療薬として20172販売開始しました

オプジーボの発売20149ですから2年半れたことになります

 

現在キイトルーダは日本において悪性黒色腫非小細胞肺がんホジキンリンパ尿路上皮がん20184月現在での使用められています

ではキイトルーダはどの程度有効性期待できるのでしょうか

 

悪性黒色腫では、「ヤーボイという既存がん比較した臨床試験結果公表されています

この試験では被験者キイトルーダを3週間間隔投与したキイトルーダを2週間間隔投与したヤーボイを投与したけています

主要評価項目効果調べるために重要視している指標無増悪生存期間がん投与により縮小した腫瘍増殖せず安定した状態生存している期間PFSしますです

 

PFSヤーボイでは2.8だったのにキイトルーダ3週間間隔投与群では4.1キイトルーダ2週間間隔投与群では5.5でした

つまりキイトルーダを投与した期間がんの進行抑制していると解釈できます

また被験者生存期間比較した結果でもキイトルーダ投与群生存期間統計的有意差っていことがされています

 

非小細胞肺がんの有効性についてはプラチナ製剤化学療法剤投与されたキイトルーダを投与された有効性比較した臨床試験結果公表されています

化学療法群PFS6.0だったのにしてキイトルーダでは10.3でした

 

 

海外ではがん頭頸部がんなどでも利用可能

 

キイトルーダの開発先行した海外では悪性黒色腫非小細胞肺がんホジキンリンパ尿路上皮がんの4種類のがんにえて頭頸部がんがん膀胱がんなどにも使用められています

さらに昨年高度マイクロサテライト不安定性MSI-Hまたはミスマッチ修復欠損dMMRばれる遺伝的特徴確認された場合がんの種類によらずに使用可能となっています

今後日本でも海外並にキイトルーダの適応拡大むとみられています

 

一方米国では多発性骨髄腫対象とした臨床試験規制当局命令により中止させられるという事態発生しています

キイトルーダ投与群死亡率上昇確認されたからです

またいくつかの臨床試験では期待された結果られなかったものもあります

 

さて冒頭オプジーボとキイトルーダはじタイプのがんであるときました

ではオプジーボとキイトルーダのどちらをんだらいいのでしょうか

これについては現時点でははっきりしたことは専門家でも判断しいでしょう

両製品直接的比較した試験がまだ実施されていないためです

しかし今後各種のがんについて臨床データが蓄積されていく両製品使けるための基準はっきりとしていくでしょう

 

또 하나의 면역체크포인트 억제제 '키트루다'

 

2019215일 일본 암 연구센터 제공

 

 

지난번 회는 일본 태생의 신규 항암제 "옵디보"(일반명 : 니볼루맙)를 다루었습니다만, 이번은 옵디보의 라이벌 약 "키트루다"(일반명 : 팸브롤리주맙)에 대해 해설합니다.

 

키트루다는 왜 옵디보의 라이벌 약으로 불릴까요?

그것은, 양 제품 모두 거의 같은 작용기서(약이 유효성을 발휘하는 구조)를 가지고 있기 때문입니다.

모두 면역체크포인트저해약이라는 같은 유형의 항암제입니다.

 

이 연재에서는 이미 몇 번인가 면역 체크 포인트에 접하고 있습니다만, 이번도 간단하게 접해 둡시다.

 

면역기구란 체내에 들어온 이물질을 공격, 배제하기 위한 것입니다.

다만, 그 기능이 과잉이 되어 이물질이 아닌 정상적인 세포를 공격해 버리지 않게, 면역을 억제하는 구조도 포함되어 있습니다.

암세포 중에는 이 구조를 이용해, 면역으로부터의 공격을 피하고 있는 것이 있는 것을 알 수 있었습니다.

 

더 구체적으로 설명하면 암세포의 표면에 발현된 'PD-L1'이라는 물질이 면역세포 표면의 'PD-1'이라는 물질과 결합하면 면역세포의 공격력이 억제되어 버립니다.

이 구조를 면역 체크 포인트라고 부르고 있습니다.

 

 

면역-키트루다 접점은 PD-L1

 

암 연구자들은 PD-1PD-L1의 결합을 어떤 형태로든 방해하면 면역세포가 그 공격력을 떨어뜨리지 않고 암세포를 배제하게 된다고 생각했습니다.

이 연구 전략에 근거해, 오노 약품 공업과 미국의 메달렉스사(2009년에 브리스틀·마이어스·스퀴브사가 매수)가 창제한 것이, PD-1에 결합해 면역 체크 포인트를 저해하는 옵디보(일본에서의 승인 취득은 20147)였던 것입니다.

옵디보는 임상시험에서 악성 흑색종이나 비소세포 폐암, 신세포암 등에 있어서 환자의 생존기간을 연장할 수 있다는 것을 증명하고 발매 후에는 순식간에 대형제품으로 성장하였습니다.

 

옵디보의 등장으로 면역 체크포인트를 저해하는 것이 암 치료에 매우 유효하다는 것을 보여주고 다른 제약회사들도 같은 약을 만들기 시작했습니다. 그리고 옵디보와 같은 PD-1에 결합해 면역체크 포인트를 저해하는 약으로서 개발된 것이, 키트루다입니다.

 

 

악성 흑색종 및 비소세포 폐암에 사용

 

키트루다를 개발한 것은, 미국의 메르크라고 하는 대기업 제약기업입니다.

일본에서는 동사의 일본 자회사인 MSD가 악성 흑색종의 치료약으로서 20172월에 판매를 개시했습니다.

옵디보의 발매가 20149월이므로, 2년 반, 늦은 것이 됩니다.

 

현재, 키트루다는 일본에서 악성 흑색종 외에 비소세포폐암, 호지킨림프종, 요로상피 암(20184월 현재)으로 사용이 인정되고 있습니다.

그럼, 키트루다는 어느 정도의 유효성을 기대할 수 있을까요.

 

악성 흑색종에서는 '야보이'라는 기존 항암제와 비교한 임상시험의 결과가 공표되어 있습니다.

이 시험에서는 피험자를, 키트루다를 3주간의 간격으로 투여한 군, 키트루다를 2주의 간격으로 투여한 군, 야보이를 투여한 군에 나누어 두고 있습니다.

주요 평가항목(효과를 알아보기 위해 가장 중요한 지표)은 무 진행 생존기간(항암제 투여에 의해 축소된 종양이 증식되지 않고 안정된 상태에서 생존한 기간(PFS로 줄임)입니다.

 

PFS의 값은, 야보이군에서는 2.8개월이었던 것에 대해, 키트루다 3주간의 간격 투여 군에서는 4.1개월, 키트루다 2주간의 간격 투여 군에서는 5.5개월이었습니다.

, 키트루다를 투여한 군이, 오랜 기간, 암의 진행을 억제하고 있다고 해석할 수 있습니다.

, 피험자의 생존 기간을 비교한 결과에서도, 키트루다 투여군 쪽이, 생존 기간이 통계적 유의차를 가지고 긴 것이 나타나고 있습니다.

 

비소세포 폐암의 유효성에 대해서는, 플라티나 제제를 포함한 화학요법제를 투여된 군과, 키트루다를 투여한 군의 유효성을 비교한 임상 시험의 결과가 공표되고 있습니다.

화학요법군의 PFS6.0개월이었던 데 반해 키트루다 군에서는 10.3개월이었습니다.

 

 

해외에서는 위암, 두경부암 등에서도 이용가능

 

키트루다의 개발이 선행된 해외에서는 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 호지킨림프종, 요로상피 암의 4종류의 암에 더해 두경부 암, 위암, 방광암 등에도 사용이 허용되고 있습니다.

게다가 작년, 고도 마이크로 새틀라이트 불안정성(MSI-H) 또는 미스매치 수복 결손(dMMR)이라고 불리는 유전적인 특징이 확인되었을 경우, 암의 종류에 관계없이 사용이 가능해지고 있습니다.

향후, 일본에서도 해외수준으로 키트루다의 적응확대가 진행될 것으로 보고 있습니다.

 

한편, 미국에서는 다발성 골수종을 대상으로 한 임상 시험이, 규제 당국의 명령에 의해 중지되는 사태가 발생하고 있습니다.

키트루다 투여 군으로, 사망률의 상승이 확인되었기 때문입니다.

, 몇 개의 임상 시험에서는, 기대된 결과를 얻을 수 없었던 것도 있습니다.

 

그런데, 첫머리에서, 옵디보와 키트루다는 같은 유형의 항암제라고 썼습니다.

그럼 옵디보와 키트루다 중 어느 것을 선택하면 좋을까요?

이것에 대해서는, 현시점에서는 분명한 것은 전문가라도 판단은 어려울 것입니다.

두 제품을 직접 비교한 시험이 아직 실시되지 않았기 때문입니다.

그러나 향후, 각종 암에 대해서, 임상 데이터가 축적되어 가는 가운데, 양제품의 구별을 위한 기준이, 확실히 해 나갈 것입니다.

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