【連載1：臓器とがん】胃がんと抗がん剤、遺伝的な特徴を踏まえて薬を組み合わせる
提供元：P5株式会社
国立がん研究センターがん対策情報センターの調査によると、2016年にがんで亡くなった人は37万2,986人（男性21万9,785人、女性15万3,201人）。このうち胃がんで4万5,531人（男性2万9,854、女性1万5,677）が亡くなっています。がんの種類別で見ると、胃がんは男性では2番目、女性では4番目に死亡者が多いがんなのです。
胃がんの大部分はヘリコバクター・ピロリの感染が原因
国立がん研究センターの統計などから、胃がんは50代から徐々に増えはじめることがわかっています。胃がんの原因は、喫煙、塩分の多い食品の摂取、野菜や果物の摂取不足などが胃がんのリスク要因とされています。また、ヘリコバクター・ピロリ菌と呼ばれる細菌への持続感染も原因とされ、胃がん患者さんの約8割は、ヘリコバクター・ピロリ菌に感染しているといわれています。このため胃にとどまっているヘリコバクター・ピロリ菌を除菌することで、がんの発症を約40％減らせるとの報告がありますが、有効性評価に基づくがん検診ガイドラインでは、ヘリコバクター・ピロリ抗体検査は、エビデンスは不十分とされ、個人の判断によるとされています。同ガイドラインでは、50歳以上の男女で、胃X線検査、胃内視鏡検査は、死亡率減少効果のエビデンスがあるとされています。
発生してから比較的時期の浅い初期の胃がんでは、手術による患部の切除が、治療方法の第一選択となります。しかし、がんが進行していき手術だけでは治癒が期待できない場合は、抗がん剤による治療を併用することになります。
「個別化医療」が標準治療となっている胃がん
胃がんの抗がん剤による治療では、がんになった個人ごとの遺伝的な違いによって治療方針を分けていく「個別化医療」が、日本胃癌学会の胃癌治療ガイドラインに組み込まれています。
というのは、このガイドラインにおいて、治療開始前にまず「HER2」という遺伝子が腫瘍で発現しているかどうかを検査するよう「強く推奨」されているからです。HER2は腫瘍の増大や転移に関係している遺伝子で、この遺伝子が活動しているかどうかで治療方法が変わってくるのです。
HER2が活動していない（HER2陰性）場合、最初に行う薬物治療においては、「フルオロピリミジン系抗がん剤（フルオロウラシル、S-1、カペシタビンなど）」と「プラチナ系抗がん剤（シスプラチン、オキサリプラチン）」の2種類の抗がん剤の併用療法（2剤併用療法）が標準療法となっています。現在、日本で最も広く利用されているのがS-1とシスプラチンの併用療法です。
S-1とシスプラチンの併用療法は、被験者数298人のSPIRITS試験でその有効性が検証されています。この試験ではS-1単独群とS-1とシスプラチンの併用群の有効性を比べました。生存期間の比較では、併用群が13.0カ月だったのに対して、単独群は11.0カ月となっており、生存期間の延長を示したのです。また、無増悪生存期間（抗がん剤の投与により腫瘍の増大が止まってから再び増大するまでの期間）では、単独群の4.0カ月に対して併用群では6.0カ月となっていました。平均として2カ月の延長が確認されたことになります。
HER2遺伝子が活発なときに使われる「ハーセプチン」
一方、HER2遺伝子が活動している（HER2陽性）場合、フルオロピリミジン系抗がん剤とプラチナ系抗がん剤に「ハーセプチン」と呼ばれる薬を上乗せする3種類の抗がん剤を併用療法（3剤併用療法）が標準治療となります。ハーセプチンは、HER2遺伝子により産生されるたんぱく質の働きを抑える効果を有しています。
ハーセプチンを上乗せすることでどの程度有効性が改善されるかは、被験者数594人のToGA試験と名付けられた臨床試験で検証されました。ToGA試験では、「フルオロウラシル系抗がん剤＋シスプラチン」の2剤併用群と「フルオロウラシル系抗がん剤＋シスプラチン＋ハーセプチン」の3剤併用群の有効性を比較しました。
生存期間では、2剤併用群は11.1カ月でしたが、3剤併用群は13.8カ月と延長に成功しています。また、無増悪生存期間では2剤併用群が5.5カ月だったのに対して、3剤併用群では6.7カ月でした。つまり、生存期間、無増悪生存期間のいずれにおいても、ハーセプチンを上乗せすることで治療効果が改善されたのです。
胃がんを適応症とする新規抗がん剤としては、パージェタが注目を集めています。パージェタはハーセプチンと同じく、HER2の働きを阻害するタイプの抗がん剤です。ハーセプチンとは若干、作用機序が異なるため、ハーセプチンが効かなくなったHER2陽性胃がんに対しても有効性を発揮するのではないかと期待されています。パージェタについては既に乳がんに適用がありますが、さらに胃がんへの適用追加もできるかどうかの検証が進んでおり、現在、最終段階の臨床試験が実施されています。
HER2陰性胃がんの治療効果改善が課題
上記のようにHER2陽性の胃がんについては、ハーセプチンの登場により治療成績の改善が達成されています。一方、HER2陰性の胃がんを適応症とした新規抗がん剤の開発が大きな課題でしたが、最新の抗がん剤である免疫チェックポイント阻害薬の登場が明るいニュースとなっています。
免疫チェックポイント阻害薬の一種である抗PD-1抗体のオプジーボが、2017年9月に胃がんでの使用が承認されました。オプジーボの胃がんを対象とした臨床試験では、オプジーボ群の生存期間が5.2カ月だったのに対し、対照群では4.1カ月でした。同じく免疫チェックポイント阻害薬のキイトルーダでも、胃がんを対象とした最終段階の臨床試験が実施されています。
[연재1 : 장기와 암] 위암과 항암제, 유전적 특징에 따라 약을 조합한다.
P5 주식회사 제공
국립 암 연구센터 암 대책 정보 센터의 조사에 의하면, 2016년에 암으로 죽은 사람은 37만 2,986명(남성 21만 9,785명, 여성 15만 3,201명)." 이 중 위암으로 4만 5,531명(남성 2만 9,854,여성 1만 5,677)이 사망했습니다." 암의 종류별로 보면 위암은 남자 중 두 번째, 여자 중 네 번째로 사망자가 많은 암입니다.
위암의 대부분은 헬리코박터 파이로리의 감염이 원인.
국립 암 연구센터의 통계 등으로 인해 위암은 50대에서 점차 증가하기 시작한다는 사실을 알 수 있습니다. 위암의 원인은, 흡연, 염분이 많은 식품의 섭취, 야채나 과일의 섭취 부족 등이 위암의 리스크 요인으로 여겨지고 있습니다. 또 헬리코박터·필로리균으로 불리는 세균에의 지속 감염도 원인으로 여겨져 위암 환자님의 약 8할은, 헬리코박터·필로리균에 감염되고 있다고 합니다. 이로 인해 위에 머무르고 있는 헬리코박터.필로리균을 제균함으로써 암의 발증을 약 40% 줄인다는 보고가 있습니다만, 유효성 평가에 근거한 암검진 가이드라인에서는 헬리코박터.피롤리 항체검사는 증거가 불충분하다고 판단되어 있습니다. 이 가이드라인은 50세 이상의 남녀로 위 X선 검사, 위내시경 검사는 사망률 감소효과의 Evidence가 있다고 합니다.
발생 후 비교적 시기가 얕은 초기의 위암에서는 수술로 인한 환부의 절제가 치료방법의 첫 번째 선택입니다. 그러나 암이 진행되어 가면서 수술만으로는 치유를 기대할 수 없는 경우는, 항암제에 의한 치료를 병용하게 됩니다.
개별화 의료 표준치료가 되어 있는 위암
위암의 항암제에 의한 치료에서는, 암에 걸린 개인마다의 유전적인 차이에 의해서 치료 방침을 나누어 가는 "개별화의료"가, 일본 위암 학회의 위암 치료 가이드라인에 포함되어 있습니다.
라고 하는 것은, 이 가이드라인에 있어서, 치료 개시 전에 우선 "HER2"라고 하는 유전자가 종양으로 발현되고 있는지 아닌지를 검사하도록 "강하게 추천"되고 있기 때문입니다. HER2는 종양의 증대나 전이에 관계된 유전자로, 이 유전자가 활동하고 있는지 아닌지로 치료 방법이 바뀌는 것입니다.
HER2가 활동하지 않는(HER2음성) 경우, 최초로 실시하는 약물 치료에 대해서는, "풀로오로피리미딘계 항암제(풀오로라실, S-1, 카페시타빈 등)"와 "플라티나계 항암제(시스플라틴, 옥살리플라틴)"의 2종류의 항암제의 병용 요법(2제 병용 요법)이 표준 요법이 되고 있습니다. 현재 일본에서 가장 널리 이용되고 있는 것이 S-1과 시스플라틴의 병용요법입니다.
S-1과 시스플라틴의 병용요법은 피험자 수 298명의 SPIRITS시험에서 그 유효성이 검증되고 있습니다. 이 시험에서는 S-1 단독군과 S-1과 시스플라틴 병용군의 유효성을 비교했습니다."생존기간과 비교해 볼 때, 병용군은 13.0개월이었던 반면, 단독군은 11.0개월로 생존기간을 연장하였습니다." 또, 무 진행 생존 기간(항암제의 투여에 의해 종양의 증대가 멈추어 다시 증대할 때까지의 기간)에서는, 단독군의 4.0개월에 대해서 병용군에서는 6.0개월로 되어 있었습니다. 평균으로 2개월의 연장이 확인되게 됩니다.
HER2 유전자가 활발할 때 쓰는 허셉틴
한편, HER2 유전자가 활동하고 있는(HER2 양성) 경우, 플루오로피리미딘계 항암제와 플라티나계 항암제에 "허셉틴"이라고 불리는 약을 추가하는 3종류의 항암제를 병용 요법(3제 병용 요법)이 표준 치료가 됩니다. 허셉틴은, HER2 유전자에 의해 출산되는 단백질의 기능을 억제하는 효과를 가지고 있습니다.
허셉틴을 추가하는 것으로 어느 정도 유효성이 개선될지는, 피험자 수 594명의 ToGA 시험이라고 이름이 붙여진 임상시험으로 검증되었습니다. ToGA 시험에서는, "플루오로라실계 항암제+시스플라틴"의 2제 병용군과 "플루오로라실계 항암제+시스플라틴+허셉틴"의 3제 병용군의 유효성을 비교했습니다.
"생존 기간으로는 2제 병용군은 11.1개월이었지만, 3제 병용군은 13.8개월로 연장에 성공했습니다." 또, 무 진행 생존 기간에서는 2제 병용군이 5.5개월이었지만, 3제 병용군에서는 6.7개월이었습니다. 즉 생존기간 중 무 진행 생존기간 중 어느 정도라도 허셉틴을 추가함으로써 치료효과가 개선된 것입니다.
위암을 적응증으로 하는 신규 항암제로서는, 파제타가 주목을 받고 있습니다. 파제타는 허셉틴과 마찬가지로 HER2의 기능을 저해하는 유형의 항암제입니다. 허셉틴과는 약간 작용기서가 다르기 때문에 허셉틴이 듣지 않는 HER2 양성위암에 대해서도 유효성을 발휘하는 것이 아닐까 기대됩니다. 파제타에 대해서는 이미 유방암에 적용이 있습니다만, 게다가 위암에의 적용 추가도 할 수 있을지의 검증이 진행되고 있어 현재, 최종 단계의 임상 시험이 실시되고 있습니다.
HER2 음성위암의 치료효과개선과 과제
위와 같이 HER2양성의 위암에 대해서는, 허셉틴의 등장으로 치료 성적의 개선이 달성되고 있습니다. 한편, HER2음성의 위암을 적응증으로 한 신규 항암제의 개발이 큰 과제였지만, 최신의 항암제인 면역 체크 포인트 저해제의 등장이 밝은 뉴스가 되고 있습니다.
면역 체크 포인트 저해제의 일종인 항PD-1 항체의 옵디보가, 2017년 9월에 위암으로 사용이 승인되었습니다. 옵디보 위암을 대상으로 한 임상시험에서는 옵디보 군의 생존기간이 5.2개월이었던 데 반해 대조군에서는 4.1개월이었습니다. 마찬가지로 면역 체크 포인트 저해제 키트루다에서도, 위암을 대상으로 한 최종 단계의 임상 시험이 실시되고 있습니다.