【連載2：臓器とがん】乳がんと抗がん剤、遺伝的な特徴を踏まえて薬を組み合わせる
提供元：P5株式会社
国立がん研究センターがん対策情報センターの調査によると、2017年にがんで亡くなった人は37万3,334人（男性22万398人、女性15万2,936人）でした。このうち乳がんで亡くなる女性が、1万4,285人。がんの種類別では、乳がんは女性では5番目に死亡者が多いがんとなります。
乳がんのリスク因子は？
乳がんの発生や増殖には女性ホルモンの１つであるエストロゲンが深く関与しています。もともと血液中のエストロゲンが高い人や、エストロゲンを含む経口避妊薬の服用や、閉経後のホルモン療法を受けている人では乳がんの発症リスクは高くなります。月経の開始年齢が低い人、出産経験がない場合や初産年齢が高い人、授乳経験がない場合にも、エストロゲン総量が増すことになり、乳がんのリスクにつながります。
さらに、乳がんの発生リスクを高める可能性があると指摘されているのは、体脂肪の存在です。体脂肪の量、総脂肪の量のほか、飽和脂肪酸の摂取が関連している可能性が報告されています。このほかアルコールや喫煙も乳がんのリスク要因になると考えられています。
一方で、運動や食物繊維については、リスクを低下させる可能性が報告されています。授乳の経験や大豆の摂取も予防につながる可能性があると報告されています。また、乳がんの5～10％が遺伝性だと考えられています。両親から乳がんの発症に関連する遺伝子を受け継ぐことで起こると考えられています。乳がんの治療は、手術療法、放射線療法、薬物療法を組み合わせて行うことになります。
遺伝子の発現状況に合わせて薬物療法を変える
薬物療法については、大きく内分泌治療（ホルモン治療）、細胞障害性の化学療法、抗HER2療法があります。このうちホルモン治療は、ある種の乳がんがエストロゲン依存性に増殖することに着目した治療です。エストロゲンの働きを抑える薬、あるいは、エストロゲンの合成を抑える薬によってがんの増殖を抑えるのです。
細胞障害性の化学療法は、主に細胞が増殖する仕組みを阻害することによって、がん細胞の増殖を抑えるものです。抗HER2療法は、細胞増殖に関連するHER2という遺伝子が発現して作られているHER2という蛋白質の働きを薬で抑える治療です（HER2については次の記事をご参照ください。【連載3：遺伝子とがん】コンパニオン診断とは何か？がんの治療をより最適に）。
乳がんの薬物療法は、術前に行うものと術後に行うものがあります。術前に行うものは、腫瘍の大きさを縮小させるために行います。術後に行うものは、取り切れなかったがん細胞を死滅させるために行います。
遺伝子発現の状態に合わせて治療
薬物療法は、乳がんのがん細胞の遺伝子発現の状態に合わせた治療を行います。胃がんの治療でもそうでしたが、遺伝子発現を調べて治療方針を変えるのです。正常の乳腺の上皮細胞と同じ遺伝子発現をしている場合を「ルミナル（Luminal）タイプ」と呼びます。
「ルミナルA」というタイプがもっとも予後がいいと考えられています。エストロゲン受容体（ER）とプロゲステロン受容体（PR）の両方またはいずれかが発現しており（陽性）、「HER2」という遺伝子が発現していない場合（陰性）です。しかも「Ki67」という遺伝子があまり発現していない場合となります。この場合には、ホルモンの影響を受けやすいので、内分泌治療を行います。
続いて、「ルミナルB」が予後がいいとされます。ルミナルBは、エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の両方またはいずれかが発現している場合ですが、HER2が陰性の場合と陽性の場合に分かれています。HER2陰性では、Ki67の発現が高い場合にはホルモン治療に化学療法を組み合わせて治療します。一方で、HER2陽性で、Ki67が低値～高値の場合では、ホルモン治療と化学療法に加えて、抗HER2療法を加えます。
このほかホルモンレセプターが発現しておらず、「HER2陽性（enriched）」の場合があります。この場合は、化学療法に抗HER2療法を行います。最も予後が悪いといわれるのが、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2のすべてが陰性の場合で、「トリプルネガティブ」と呼ばれています。このときは化学療法が行われます。
増えてくる乳がんの分子標的治療薬
乳がんの分子標的治療薬である「トラスツズマブ（商品名ハーセプチン）」は2001年から日本で使われてきた薬。プレシジョン・メディシンの先駆けとも見なされ、HER2の発現の程度によって効果が変わってきます。遺伝子の発現に応じて薬の使い方を変えます。
乳がんの分子標的治療薬は、日本においてさらに2種類が登場しています。いずれもトラスツズマブと同じようにHER2を標的とする薬です。一つは、「ペルツズマブ（商品名パージェタ）」、もう一つは「トラスツズマブ・エムタンシン（商品名カドサイラ）」です。
HER2は、ヒト上皮成長因子（EGF）受容体と呼ばれるたんぱく質の一つで、このたんぱく質には、HER1、HER2、HER3、HER4があります。ペルツズマブは、HER2のドメインIIという部位に選択的に結合することで、HER2とHER3の結合（二量体化）を防ぐ働きがあります。結果として、がんの増殖を防ぐのです。トラスツズマブ・エムタンシンは、トラスツズマブにエムタンシンと呼ばれる薬を結合させたものです。がん細胞にトラスツズマブが取り付き、エムタンシンががん細胞の中に取り込まれ、がんの分裂を抑え込むのです。
このようにHER2をターゲットにした薬剤が相次いで登場しています。現在、さらなる分子標的治療薬の開発が進んでいるところです。EGF受容体に強力な結合をするネラチニブ。また、サイクリン依存性キナーゼと呼ばれるたんぱく質（CDK4、CDK6）をターゲットにするパルボシクリブが開発中です。
一方で、既存の薬が効果を出しにくいと知られているトリプルネガティブの乳がんに対しては、免疫チェックポイント阻害薬が効果を発揮するかが検証されています。乳がんは遺伝情報に基づく治療が早くから進んできました。こうした考え方は、ほかのがんにもますます広がってくることが考えられますし、さらに言えば、臓器によらず、遺伝子の条件により治療法を決めるような形にもなっていくものと考えられます。
[연재2 : 장기와 암] 유방암과 항암제, 유전적 특징에 따라 약을 조합한다.
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국립 암연구 센터 암대책 정보 센터의 조사에 의하면, 2017년에 암으로 죽은 사람은 37만 3334명(남성 22만 398명, 여성 15만 2,936명)이었습니다. 이 중 유방암으로 죽은 여성이, 1만 4,285명. 암의 종류별로는, 유방암은 여성으로서는 5번째로 사망자가 많은 암이 됩니다.
유방암의 위험인자는?
유방암의 발생이나 증식에는 여성 호르몬의 하나인 에스트로겐이 깊게 관여하고 있습니다. 원래 혈액 중의 에스트로겐 수치가 높은 사람이나, 에스트로겐을 포함한 경구피임약의 복용이나, 폐경 후의 호르몬 요법을 받고 있는 사람에서는 유방암의 발병 위험이 높아집니다. 월경의 개시 연령이 낮은 사람, 출산 경험이 없는 경우나 초산 연령이 높은 사람, 수유 경험이 없는 경우에도, 에스트로겐 총량이 증가하게 되어, 유방암의 위험으로 연결됩니다.
게다가 유방암의 발생 위험을 높일 가능성이 있다고 지적되고 있는 것은, 체지방의 존재입니다. 체지방의 양, 총지방의 양 외, 포화지방산의 섭취가 관련하고 있을 가능성이 보고되고 있습니다. 이 외 알코올이나 흡연도 유방암의 위험 요인이 된다고 생각되고 있습니다.
한편, 운동이나 식물 섬유에 대해서는, 위험도를 저하시킬 가능성이 보고되고 있습니다. 수유의 경험이나 콩의 섭취도 예방으로 연결될 가능성이 있다고 보고되고 있습니다 또한 유방암의 510%가 유전성이라고 생각되고 있습니다. 부모로부터 유방암 발병 관련 유전자를 물려받음으로써 일어난다고 생각합니다. 유방암의 치료는, 수술 요법, 방사선 요법, 약물 요법을 조합해 실시하게 됩니다.
유전자의 발현 상황에 맞추어 약물 요법을 바꾸다
약물 요법에 대해서는, 크게 내분비 치료(호르몬 치료), 세포 장해성의 화학요법, 항 HER2 요법이 있습니다. 이 중 호르몬 치료는 일종의 유방암이 에스트로겐 의존성에 증식하는 데 착안한 치료입니다. 에스트로겐의 기능을 억제하는 약, 혹은, 에스트로겐의 합성을 억제하는 약에 의해서 암의 증식을 억제합니다.
세포장애성의 화학요법은 주로 세포가 증식하는 시스템을 저해함으로써 암세포의 증식을 억제합니다. 항 HER2 요법은, 세포 증식에 관련하는 HER2라고 하는 유전자가 발현해 만들어지고 있는 HER2라고 하는 단백질의 기능을 약으로 억제하는 치료입니다. (HER2에 대해서는 다음의 기사를 참조해 주세요. [연재 3: 유전자와 암] 컴패니언 진단은 무엇인가? 암의 치료를 보다 최적으로).
유방암의 약물요법은 수술 전에 행하는 것과 수술 후에 행하는 것이 있습니다. 수술 전에 행하는 것은 종양의 크기를 줄이기 위해 행합니다 .수술 후에 행하는 것은, 끊어지지 않았던 암세포를 사멸시키기 위해서 실시합니다.
유전자 발현상태에 맞춘 치료
약물 요법은, 유방암의 암세포의 유전자 발현 상태에 맞춘 치료를 실시합니다. 위암 치료에서도 그랬지만 유전자 발현을 조사해서 치료방침을 바꿉니다. 정상유선의 상피세포와 같은 유전자 발현을 하고 있는 경우를 "루미날(Luminal) 타입"이라고 부릅니다.
"루미날A"라는 종류가 가장 예후가 좋은 것 같습니다. 에스트로겐 수용체(ER)와 프로게스테론 수용체(PR)의 양쪽 또는 어느 쪽이 발현하고 있으며(양성), "HER2"라는 유전자가 발현되지 않은 경우(음성)입니다. 게다가 "Ki67"라고 하는 유전자가 별로 발현하고 있지 않는 경우가 됩니다. 이 경우에는, 호르몬의 영향을 받기 쉬우므로, 내분비 치료를 실시합니다.
계속해서, "루미날 B"가 예후가 좋다고 여겨집니다. 루미날B는 에스트로겐 수용체와 프로게스테론 수용체 양쪽 또는 어느 쪽이 발현되어 있는 경우이지만 HER2가 음성의 경우와 양성인 경우로 나뉘어져 있습니다. HER2음성에서는 Ki67의 발현이 높을 경우에는 호르몬치료에 화학요법을 조합하여 치료합니다. 한편 HER2양성으로 Ki67가 낮은 값~높은 값인 경우에는 호르몬요법과 화학요법에 더하여 항HER2요법을 추가한다.
이 외 호르몬 수용체가 발현되지 않아, "HER2 양성(enriched)"의 경우가 있습니다. 이 경우는, 화학요법에 항 HER2 요법을 실시합니다. 가장 예후가 나쁘다고 하는 것이, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, HER2의 모든 것이 음성의 경우로, "트리플 네거티브"라고 불리고 있습니다. 이때는 화학요법이 시행됩니다.
늘어나는 유방암의 분자표적 치료제
유방암의 분자표적 치료약인 트라스투즈맙(상품명 허셉틴)은 2001년부터 일본에서 사용돼 온 약이다. 정밀의료의 선구로도 간주되어 HER2의 발현의 정도에 의해서 효과가 바뀝니다. 유전자의 발현 정도에 따라 약의 사용법을 바꿉니다.
유방암의 분자 표적 치료약은, 일본에서 한층 더 2 종류가 등장하고 있습니다. 모두 트라스투주맙과 마찬가지로 HER2를 표적으로 하는 약입니다. 하나는, "페르투주맙(상품명 파제타)", 다른 하나는 "트라스투주맙·M탄신(상품명 카드사이라)"입니다.
HER2는, 인간 상피 성장 인자(EGF) 수용체라고 불리는 단백질의 하나로, 이 단백질에는, HER1, HER2, HER3, HER4가 있습니다. 페르츠투주맙은 HER2의 도메인II라고 하는 부위에 선택적으로 결합함으로써 HER2와 HER3의 결합(이량체화)을 막는 기능이 있습니다. 결과적으로, 암의 증식을 막는 것입니다 .트라스투주맙 엠탄신은 트라스투주맙에 엠탄신이라고 불리는 약을 결합시킨 것입니다. 암세포에 트라스투주맙이 달라붙어 엠탄신이 암세포 속에 들어가 암의 분열을 억제합니다.
이와 같이 HER2를 표적으로 한 약재가 연달아 등장하고 있습니다. 현재, 새로운 분자 표적 치료약의 개발이 진행되고 있는 중입니다. EGF수용체에 강력한 결합을 하는 넬라티닙. 또한 사이클린 의존성 키나아제라고 불리는 단백질(CDK4, CDK6)을 표적으로 삼는 팔보사이클립(상표명 : 이브란스)이 개발 중입니다.
한편, 기존의 약이 효과를 내기 어렵다고 알려져 있는 트리플 네거티브의 유방암에 대해서는, 면역 체크 포인트 저해약이 효과를 발휘할지가 검증되고 있습니다. 유방암은 유전정보에 기초한 치료가 일찍부터 진행되어 왔습니다. 이러한 생각은, 다른 암에도 더욱 더 퍼져 오는 것을 생각할 수 있고, 한층 더 말하면, 장기에 의하지 않고, 유전자의 조건에 의해 치료법을 결정하는 형태가 되어 갈 것이라고 생각할 수 있습니다.