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早期非小細胞肺がんへの体幹部定位放射線療法（SBRT）、局所制御率99％がもつ意味は？

　日本で部位別のがん罹患者数で第3位となる肺がんでは、近年治療が目覚ましい進歩を遂げています。この進歩は主に新しい治療薬の登場で語られることが多いのですが、それ以外にも数多くの進歩が認められています。その１つが手術や治療薬と並んでがんの三大療法に数えられる放射線治療です。

　今でもがんは可能ならば手術で取り除くことが最良の治療ですが、肺以外の臓器に転移が認められるほど進行したがんでは、基本的に手術はできません。また、転移がなくとも、がん以外の重大な病気を抱えている場合や高齢で体力がないと思われる場合は、手術を行うことにリスクが伴います。

　比較的早期の肺がんで手術を行うことにリスクを伴う場合は、放射線治療が選択されます。その早期肺がんの放射線治療で近年、がんにピンポイントでより高い線量の放射線を照射する体幹部定位放射線療法（SBRT）が注目され始めています。国内で早期からSBRTに取り組んできた大船中央病院放射線治療センター長の武田篤也先生のもとでは、早期肺がんでのSBRTにより局所制御率99％と、国内外でも有数の治療成績を収めています。その武田先生にSBRTの実際をうかがいました。

IMRT→VMAT→SBRT、進化を続ける放射線治療

そもそもSBRTとはどのような治療なのでしょうか？

　がんの放射線治療では、がん細胞周辺の正常細胞に放射線が当たることで起こる合併症を減らす工夫が行われてきました。コンピューターの進化に伴い、登場したのは強度変調放射線治療（IMRT）というものです。

　従来、放射線治療は、ある方向から放射線を当てる範囲内すべての部分に均一に同じ線量が当たるというものでした。ところが、がん細胞のかたまりというのは規則正しい形をしているわけではないので、がん細胞を殺すために必要な線量が、そのかたまり周辺の正常組織にも当たることで、少なからず合併症が発生するという問題がありました。

　これを避けるために開発されたのがIMRTです。患者さんのCT画像などをもとに、コンピューターによる計算でむだのない効率的な計画を作成します。すなわち、がん細胞のかたまりにはより強い線量をあてつつ、その他の部分にはなるべく線量が当たらないようあらかじめ計画を立て、それに基づき放射線照射装置が稼働します。

　さらにこのIMRTの技術で照射装置を回転させながら、多方向から放射線を照射することでより効果的にがん細胞を殺傷する治療法が、強度変調回転放射線治療（VMAT）です。また、SBRTは、VMATなどの高い照射技術に基づきがん細胞に当たる線量をさらに強くしたものです。

肺がんの場合、SBRTはどのような患者さんで治療が可能なのでしょうか？

　まず、肺がんは大きく分けて非小細胞肺がんと小細胞肺がんに分けられます。このうち小細胞肺がんは非常に進行が早く、発見された時にはリンパ節や他の臓器への転移を起こしていることが多いため、手術や放射線治療を単独で行えるケースはまれです。結果として、抗がん剤などによる薬物療法と一般的な放射線療法を併用することになり、SBRTの適応になることはほとんどありません。

　このためSBRTは早期の非小細胞肺がん、具体的には進行度を表す病期（ステージ）のⅠ期（I A1～A3とIBの4段階）という、がんが肺の中にとどまり、周辺にある縦隔リンパ節や他臓器への遠隔転移がない状態で、がんの大きさ（充実成分径）が4cm以内の場合が対象になります。さらに、肺近くのリンパ節や他の臓器への転移がない、がんの大きさが4～5cmのⅡA期や7cm以上もしくは重要臓器に浸潤するIIIA期も対象になることがあります。

日本肺癌学会編「臨床・病理　肺癌取扱い規約　2017年1月（第8版）」（金原出版）より作成

■：SBRTの対象となるステージ（医療保険が適用される）。

■：臨床研究としておこなわれるステージ。患者さんの状態を総合的に見て判断。

※1T3：には①「5cm＜かつ≤7cm」と②「直接臓器浸潤」があります。このうち①には保険適用がありませんが、②にはあります。

※2T4：には①「7cm＜」と②「直接臓器浸潤」があります。このうち①には保険適用がありませんが、②にはあります。

　こうした早期の非小細胞肺がんは、手術が最初の選択肢になることがほとんどです。ただし、早期肺がんでも高齢の患者さんを中心に他の臓器の機能が低下していることが原因で手術ができない、あるいは医学的に「ハイリスク・オペラブル」と呼ばれる手術はできるものの、それに伴うリスクが高い患者さんも一定の割合でいらっしゃいます。

　また、中には比較的若い患者さんで手術が可能ではあるものの、なるべく手術は避けたいという理由でSBRTを希望される患者さんも一部にはいらっしゃいます。

集まりつつあるSBRTの長期成績、局所制御率「99％」という試験結果も

SBRTの治療成績はどの程度なのでしょうか？

　一般に放射線治療ではその直接的効果を「局所制御率」という考え方で評価します。これは、放射線治療で標的としたがん細胞が画像診断で消失した状態（もしくは大きくならないで）維持している状態を指します。

　SBRTは登場して約20年という比較的新しい治療であるため、近年徐々にその長期成績が報告され始めています。その中では概ね「治療後3年間の局所制御率が90％以上」が望ましい治療成績というのが国内外でほぼ共通した認識です。

武田先生のところでは局所制御率が99％と伺っていますが？

　そのことはこれまでの治療成績をまとめた結果として昨年（2018年）、放射線医学の学術誌「Journal of Radiation Research」に論文としてアクセプトされました。

　概略を話しますと、2011年5月～2017年9月までの期間にSBRTを受けた病期Ⅰ～ⅡAの非小細胞肺がん患者さん237人の250病巣での治療後の状況を追跡したものです。病巣というのは簡単に言ってしまえば治療標的にしたがん細胞で、1人で複数の病巣に対するSBRTを受けた患者さんもいらっしゃいます。237人の患者さんの年齢は概ね80歳前後とかなり高齢です。

　高齢の患者さんが対象ということもあり、追跡開始後にがん以外の病気でお亡くなりになる方もいましたが、全体の治療追跡期間の平均はおよそ28か月、がん以外の原因で追跡期間中に亡くなった人を除くと約31か月でした。追跡方法は、治療終了後2年間は３か月ごと、２～３年目は４か月ごと、３年目以降は半年ごとにCTを撮影して、がん再発の有無を調べました。その結果、となりました。

（武田先生ご提供）

再発してしまったケースに何か特徴はありますか？

　再発された3人はいずれも照射した肺のがん細胞のかたまりが再発しただけでなく、同時に近くのリンパ節や他の臓器への転移が見つかっています。このことを踏まえると、再発された方はSBRTでの治療前に画像診断では見えない微小ながんが転移を起こしていた、悪性度の高いがんだったと考えられます。

SBRTを行うことで起こる副作用や合併症はありますか？

　起こり得る代表的な合併症には放射線肺臓炎、つまり放射線が正常な肺組織に当たったために起こる肺炎です。また、肺がんでは病巣が肋骨に近い場合、放射線がろっ骨や周辺の神経に当たることで、ろっ骨の軽度骨折や肋間神経痛をきたしてしまうことがあります。いずれも細心の注意を払っても一定の頻度で発生が避けがたい合併症です。

　先ほどお話しした「Journal of Radiation Research」に報告した研究でも、患者さんの9.6％で放射線肺臓炎、1.2％でろっ骨骨折などが原因の胸壁の痛みが発生しました。

　もっともこの副作用や合併症は、重症度に応じてGrade1～5の5段階で評価を行い、命の危険はなくとも医学的に重大（入院が必要となる）とされるGrade3以降が問題とされます。このGrade3以上で判断した場合、前述の合併症は放射線肺臓炎の2.4％でした。

　また、ろっ骨の骨折例では無症状の方も多く、実際に痛みを感じて鎮痛薬が必要になるのは骨折例の中でも5％ほどです。

合併症のリスクを事前に検知することは可能ですか？

　治療開始前にもともと間質性肺炎がある人は、放射線肺臓炎を発症しやすいことが分かっています。このため事前の画像診断で間質性肺炎の疑いがある、間質性肺炎の発症と関連性の高い血液中マーカーが高い患者さんでは予防的に抗菌薬を服用してもらい、放射線肺臓炎の発症や重症化を防ぐ工夫を行っています。

困難な「手術との比較」、「生活の質」という観点からの治療選択も

今回、このような高い局所制御率が得られた理由を教えて下さい。

　きっかけは、肺にできた腫瘍に対するSBRTの中でも、大腸がんから肺にが転移した腫瘍だけは局所制御率が50％未満と極端に低く、そこでの治療戦略を検討したことでした。こうしたがんは、

조기 비소세포 폐암의 체부 정위방사선요법(SBRT), 국소제어율 99%가 갖는 의미는?

　일본에서 부위별의 암 환자수로 제3위가 되는 폐암에서는, 근년 치료가 눈부신 진보를 이루고 있습니다. 이 진보는 주로 새로운 치료약의 등장으로 이야기되는 경우가 많지만, 그 이외에도 수많은 진보가 인정되고 있습니다. 그중 하나가 수술이나 치료제와 함께 암의 3대 요법으로 꼽히는 방사선 치료입니다.

　지금도 암은 가능하면 수술로 제거하는 것이 최선의 치료입니다만, 폐 이외의 장기로 전이가 인정될 정도로 진행되어서는, 기본적으로 수술은 할 수 없습니다. 또 전이가 없어도, 암 이외의 중대한 병을 안고 있는 경우나 고령으로 체력이 없다고 생각되는 경우는, 수술을 실시하는 것에 위험이 수반됩니다.

　비교적 초기 폐암으로 수술을 하는 것에 위험을 수반하는 경우는, 방사선 치료가 선택됩니다. 그 조기 폐암의 방사선 치료로 근년, 암에 핀 포인트로 보다 높은 선량의 방사선을 조사 하는 체부 정위 방사선 요법(SBRT)이 주목받기 시작하고 있습니다. 국내에서 조기부터 SBRT에 임해 온 오오후네 중앙 병원 방사선 치료 센터장인 타케다 아쓰야 선생 쪽에서는, 초기 폐암으로 SBRT에 의해 국소 제어율 99%로 국내외에서도 유수한 치료 성적을 거두고 있습니다. 그 타케다 선생에게 SBRT의 실체를 보았습니다.

IMRT→VMAT→SBRT, 계속 진화하는 방사선 치료

도대체 SBRT란 어떤 치료일까요?

　암의 방사선 치료에서는, 암세포 주변의 정상 세포에 방사선이 부딪힘으로써 생기는 합병증을 줄이는 궁리가 이루어져 왔습니다. 컴퓨터의 진화에 수반하여, 등장한 것은 강도 변조 방사선 요법(IMRT)이라고 하는 것입니다.

　종래에 방사선치료는 어떤 방향에서 방사선을 맞히는 범위 내의 모든 부분에 균일하게 같은 선량이 주어진다는 것이었습니다. 그런데 암세포 덩어리는 규칙적인 형태를 하고 있는 것이 아니기 때문에 암세포를 죽이기 위해 필요한 선량이 그 덩어리 주변의 정상 조직에도 주어짐으로 인하여, 적지 않은 합병증이 발생한다는 문제가 있었습니다.

　이것을 피하려고 개발된 것이 IMRT입니다. 환자의 CT화상 등을 기초로, 컴퓨터에 의한 계산으로 낭비가 없는 효율적인 계획을 작성합니다. 즉, 암세포의 덩어리에는 보다 강한 선량을 맞추면서, 그 외의 부분에는 가능한 한 선량이 많이 맞지 않도록 미리 계획을 세워, 거기에 근거하여 방사선 조사 장치가 가동합니다.

　게다가 이 IMRT의 기술로 조사 장치를 회전시키면서, 여러 방향으로부터 방사선을 조사함으로써 보다 효과적으로 암세포를 살상하는 치료법이, 강도 변조 회전 방사선 치료(VMAT)입니다. 또한 SBRT는, VMAT등의 높은 조사 기술에 근거해 암세포에 맞히는 선량을 한층 더 강하게 한 것입니다.

폐암의 경우, SBRT는 어떤 환자에게 치료가 가능할까요?

　우선, 폐암은 크게 나누어 비소세포 폐암과 소세포 폐암으로 나눌 수 있습니다. 이 중 소세포 폐암은 매우 빠르게 진행되며, 발견된 때에는 림프절이나 다른 장기로의 전이가 된 경우가 많아 수술이나 방사선 치료를 단독으로 실시할 수 있는 경우가 드뭅니다. 결과적으로, 항암제등에 의한 약물 요법과 일반적인 방사선 요법을 병용하게 되어, SBRT가 적용되는 수가 거의 없습니다.

　이 때문에 SBRT는 조기의 비소세포 폐암, 구체적으로는 진행도를 나타내는 병기(스테이지)의 I기(I A1A3와 IB의 4 단계)라고 하는, 암이 폐 속에 머물러, 주변에 있는 종격 림프절이나 타 장기로의 원격 전이가 없는 상태로, 암의 크기(충실성분 직경)가 4cm 이내의 경우가 대상이 됩니다. 게다가 폐에 가까운 림프절이나 다른 장기로의 전이가 없는, 암의 크기가 4~5 cm의 IIA기나 7 cm이상 혹은 중요 장기에 침투하는 IIIA기도 대상이 되는 일이 있습니다.

SBRT 치료의 대상이 되는 ※가 붙어 있는 부분 표시

일본 폐암학회 편 「임상 . 별리 폐암 취급 규약 2017년 1월 (제8판)」 카네하라 출판사에 의거 작성.

■ : SBRT의 대상이 되는 스테이지(의료보험이 적용된다).

※ : 임상연구로서 행해지는 스테이지. 환자의 상태를 종합적으로 보고 판단.

※1 T3:에는 1"5cm<덧붙이 7cm"와 2"직접 장기침윤"이 있습니다. 이 중 1에는 보험 적용이 없습니다만, 2에는 있습니다.

※2 T4:에는 1"7cm<"과 2"직접 장기침윤"이 있습니다. 이 중 1에는 보험 적용이 없습니다만, 2에는 있습니다.

이러한 조기의 비소세포 폐암은, 수술이 최초의 선택지가 되는 것이 대부분입니다. 단, 조기 폐암에서도 고령의 환자를 중심으로 다른 장기의 기능이 저하되고 있는 것이 원인으로 수술을 할 수 없는, 혹은 의학적으로 "고위험 수술 불가"라는 수술은 가능하지만, 거기에 따른 위험도가 높은 환자분도 일정한 비율로 계십니다.

　또, 그중에는 비교적 젊은 환자로 수술이 가능하지만, 가능한 한 수술은 피하고 싶다고 하는 이유로 SBRT를 희망하시는 환자분도 일부에 계십니다.

모아지고 있는 SBRT의 장기성적, 국소제어율 "99%"라는 시험결과도 있다.

SBRT의 치료 성적은 어느 정도일까요?

　일반적으로 방사선 치료에서는 그 직접적 효과를 "국소 제어율"이라는 생각으로 평가합니다.이것은, 방사선 치료로 표적으로 한 암세포가 화상 진단으로 소실된 상태(혹은 커지지 않고) 유지하고 있는 상태를 가리킵니다.

　SBRT는 등장해 약 20년이라고 하는 비교적 새로운 치료이기 때문에, 근년 서서히 그 장기 성적이 보고되기 시작하고 있습니다.그 안에서는 대체로 "치료 후 3년간의 국소 제어율이 90%이상"이 바람직한 치료 성적이라고 하는 것이 국내외에서 거의 공통된 인식입니다.

타케다 박사 쪽에서는 국소 제어율이 99%라고 들었습니다만?

　그 사실은 지금까지의 치료 성적을 정리한 결과로서 작년(2018년), 방사선의학의 학술지 "Journal of Radiation Research"에 논문으로서 게재 되었습니다.

　개략을 이야기하면, 2011년 5월 2017년 9월까지의 기간에 SBRT를 받은 병기 I~IIA의 비소세포 폐암 환자 237명의 250개 병소에서 치료 후의 상황을 추적한 것입니다. 병소라고 하는 것은 간단하게 말해 버리면 치료 표적으로 한 암세포로, 혼자서 복수의 병소에 대한 SBRT를 받은 환자분도 계십니다. 237명의 환자 연령은 대체로 80세 전후라 상당히 고령입니다.

　고령의 환자분이 대상인 것도 있어, 추적 개시 후에 암 이외의 병으로 사망하게 되는 분도 있었습니다만, 전체의 치료 추적 기간의 평균은 대략 28개월, 암 이외의 원인으로 추적 기간 중에 죽은 사람을 제외하면 약 31 개월이었습니다. 추적 방법은, 치료 종료 후 2년간은 3개월 마다, 2~3년째는 4개월 마다, 3년째 이후는 반년 마다 CT를 촬영해, 암 재발의 유무를 조사했습니다. 그 결과 이렇게 되었습니다.

（타케다 박사 제공）

재발된 사례에는 뭔가 특징이 있나?

　재발된 3명은 모두 방사선을 조사照射한 폐암 세포의 덩어리가 재발했을 뿐만 아니라, 동시에 가까운 림프절이나 다른 장기로의 전이가 발견되고 있습니다. 이것을 근거로 하면, 재발된 사람은 SBRT로의 치료 전에 화상 진단에서는 안 보이는 미소 암이 전이를 일으키고 있던, 악성도의 높은 암이었다고 생각할 수 있습니다.

SBRT를 실시함으로써 발생하는 부작용이나 합병증은 있나?

　일어날 수 있는 대표적인 합병증에는 방사선 폐렴, 즉 방사선이 정상적인 폐 조직에 부딪히면서 생기는 폐렴입니다. 또 폐암에서는 병소가 늑골에 가까운 경우, 방사선이 갈비뼈나 주변의 신경에 임하는 것으로, 갈비뼈의 가벼운 골절이나 늑간 신경통을 야기하고 마는 일이 있습니다. 모두 세심한 주의를 해도 일정한 빈도로 발생을 피하기 어려운 합병증입니다.

　아까 이야기한 "Journal of Radiation Research"에 보고한 연구에서도, 환자의 9.6%가 방사선 폐렴과 1.2%가 늑골 골절 등이 원인인 흉통이 발생했습니다.

　무엇보다도 이 부작용이나 합병증은, 중증도에 따라 Grade1~5의 5 단계에서 평가를 실시해, 생명의 위험은 없어도 의학적으로 중대하다(입원이 필요하다)라고 여겨지는 Grade3 이후가 문제가 됩니다. 이 Grade3 이상으로 판단했을 경우, 전술한 합병증은 방사선 폐렴의 2.4%였습니다.

　"또 갈비뼈 골절 중에는 무증상이나 실제로 통증을 느껴 진통약이 필요한 것은 골절 사례 중에서도 5% 정도입니다“

합병증의 위험을 사전에 검지할 수 있습니까?

　치료 개시 전에 원래 간질성 폐렴이 있는 사람은, 방사선 폐렴이 발병되기 쉬운 것을 알고 있습니다. 이 때문에 사전의 화상 진단으로 간질성 폐렴의 혐의가 있는, 간질성 폐렴의 발증과 관련성이 높은 혈액 중 마커가 높은 환자에서는 예방적으로 항균 약을 복용하게 해, 방사선 폐렴의 발병이나 중증화를 막는 궁리를 실시하고 있습니다.

곤란한 "수술과의 비교", "생활의 질"이라는 관점에서의 치료 선택도

이번에, 이러한 높은 국소 제어율을 얻을 수 있던 이유를 가르쳐 주세요.

　계기는 폐에 생긴 종양에 대한 SBRT 중에서도 대장암에서 폐로 전이된 종양만큼은 국소 제어율이 50% 미만으로 극단적으로 낮아 그곳에서의 치료 전략을 검토한 것이었습니다.