갱신일 : 2016-12-20

Colon and Rectal Cancer Trial Results

결장 및 직장암 임상실험 결과

Colorectal Cancer Trials Support Gene Testing for Two Drugs

대장암 임상실험들은 2가지 약물에 대한 유전자 시험을 지원한다.

Adapted from the NCI Cancer Bulletin.

국립암연구소 암 게시판에서 개작..

A trio of new studies adds to the growing evidence that patients with colorectal cancer should have their tumors tested for genetic mutations prior to starting therapy with cetuximab (Erbitux®) or panitumumab (Vectibix®). Tumors with certain mutations are unlikely to respond to the drugs, and these patients should be spared the expense and side effects of the medications, the findings suggest.

3건의 새로운 임상실험에서, 대장암 환자들은 세툭시맵(에르비툭스)나 혹은 파니투무맵(벡티빅스)으로 치료를 시작하기 전에 유전자의 돌연변이에 대한 종양검사를 해야 한다는 증거를 축적해 가고 있다. 특정한 돌연변이의 종양은 약물에 반응하지 않을 수 있으며, 이런 환자들은 비용과 투약의 부작용을 이길 필요가 있다고 이 결과는 암시한다.

Cetuximab and panitumumab are monoclonal antibodies that inhibit the epidermal growth factor receptor (EGFR), which plays a role in multiple cancers.

세툭시맵과 파니투무맵은 다발성 암에서 어떤 역할을 하는 내피성장인자 수용체(EGFR)를 억제하는 모노클론 항체이다.

The new findings confirm and extend the results of prior studies, including a retrospective analysis of a major clinical trial, the CRYSTAL trial, that found cetuximab to be ineffective in patients with mutated forms of a gene called KRAS. Since that study was presented, the National Cancer Institute (NCI) has been modifying cetuximab trials to include testing for mutations in the KRAS gene. In Europe, treatment with panitumumab is restricted to patients with normal KRAS genes.

새로운 발견 결과들은, 세툭시맵이 KRAS라는 유전자의 돌연변이 형태의 환자들에게 비효율적이라는 CRYSTAL 연구와 같은 주요 실험의 후향적 분석을 포함한 이전의 연구 결과들을 확인하고 확장한다. 이 연구결과가 나온 이후, 국립암연구소는 세툭시맵 실험을 KRAS 유전자의 돌연변이 실험에 포함시키는 것을 수정하였다.

The first new study was a retrospective analysis of the only cetuximab trial to show a survival benefit for patients with advanced colorectal cancer. In the now-closed CO.17 trial (see the protocol summary), the benefits of cetuximab were limited to patients whose tumors carried normal, or unmutated, forms of the KRAS gene.

첫 번째 새로운 연구는 유일한 세툭시맵 실험에 대한 후향적 분석으로, 진행성 대장암 환자에 대해 생존의 효과를 보였다. 지금은 중단된 CO.17 실험에서, 세툭시맵의 이점은 정상적이거나 비돌연변이 형태의 KRAS 유전자를 보유한 환자들에 국한되었다.

As the researchers reported last year, the cetuximab group lived, on average, six weeks longer than those who received supportive care. But only some patients benefited, and to understand why, the researchers went back and analyzed tumor samples from 394 of the 572 participants.

작년에 연구자들이 보고했듯이, 세툭시맵 그룹은 지지치료를 받은 환자들보다 6주 이상 더 생존하였다. 그러나 단지 일부 환자들만 혜택을 보았고, 그 이유를 밝히기 위해 연구자들은 소급하여 572명의 참가자들 중 394명의 종양 샘플을 분석하였다.

Some clear patterns emerged: Among patients with normal KRAS genes, survival was nearly double for the cetuximab group compared to the supportive care group (9.5 months versus 4.8 months). The progression-free interval was also superior in the group of patients treated with cetuximab, 3.7 months versus 1.9 months.

약간의 뚜렷한 형태가 나타났다: 정상 KRAS 유전자의 환자들 가운데, 생존율은 지지치료 그룹에 비해 세툭시맵 그룹에서 거의 2배(9.5개월 대 4.8개월)였다. 무진행 기간도 세툭시맵 그룹이 3.7개월 대 1.9개월로 우세를 보였다.

Among patients with mutated KRAS genes, however, there was essentially no difference in survival between the two treatment groups, the researchers reported in the October 23, 2008, New England Journal of Medicine (NEJM). KRAS mutations were present in 42 percent of the tumors.

그러나 돌연변이 KRAS 유전자 환자들 중, 두 치료 그룹간의 생존율에서 기본적으로 아무런 차이가 없었다고 연구자들은 2008년 10월 23일 뉴잉글랜드 의학 저널에 보고하였다. KRAS 돌연변이가 종양의 42%에서 나타났다.

"These results represent an exciting transition in the treatment of cancer," said co-author Dr. Derek Jonker of the University of Ottawa. "Whereas in the past - and specifically in the CO.17 trial - we treated a large number of people and had a small effect, we now begin to have the ability to identify the patients who are most likely to benefit and then tailor treatment based on the unique genetic makeup of each person's cancer."

“이런 결과들은 암 치료에서 활발한 변화가 진행되고 있음을 보여준다.”고 공동 저자인 오타와 대학의 데릭 존커 박사가 말했다. “과거에는, 특히 CO.17 실험에서는, 우리는 많은 사람들을 치료했으나 효과는 적었던 반면, 지금은 가장 효과를 낼만한 환자를 찾아내는 능력과 각 암 환자 특유의 유전자 구성(유전적 기질)에 따라 맞춤 치료를 하기 시작한다.

The research to date leads to the "reasonable conclusion" that all patients with advanced colorectal cancer who are being considered for anti-EGFR therapy should undergo KRAS testing, according to an accompanying editorial.

보고서에 함께 게재된 논평에 의하면, 항 내피성장인자 수용체(EGFR)요법이 필요하다고 간주되는 진행성 대장암 환자들은 KRAS 시험을 받아야한다는 지금까지의 연구가 “합리적인 결론”에 이르렀다.

The clinical results are consistent with preclinical research on EGFR in colorectal tumors. The protein sits on the cell surface and controls a number of signaling pathways involved in cell growth. KRAS mutations can constitutively activate signaling pathways (for example, MAPK) normally controlled by EGFR. The researchers believe that because this activation occurs "downstream" of EGFR, drugs that inhibit the receptor will not affect the abnormal signaling.

임상실험은 대장암에 있어 EGFR에 관한 실험 전 연구와 일관성이 있다. 단백질은 세포의 표면에 부착하여, 세포 증식에 연관된 얼마간의 신호경로를 조절한다. KRAS 유전자 돌연변이는 정상적으로는 EGFR에 의해 조절되던 신호 경로(예를 들면, MAPK)를 구성상으로 활성화할 수 있다. 이런 (신호경로의) 활성화는 EGFR의 “다운 스트림”을 발생시키기 때문에, 수용체를 억제하는 약물은 비정상 신호보내기에는 영향을 끼치지 않는다고 연구자들은 믿고 있다.

Mutations in other genes, such as BRAF, may also impair the effectiveness of anti-EGFR therapy, the editorial notes. About 15 percent of colorectal cancers have disease-related mutations in the BRAF gene, which is part of the MAPK pathway.

BRAF 같은 다른 유전자의 돌연변이는 항 EGFR 요법의 효율성을 손상시킨다고 논평에서 지적한다. 대장암의 약 15%는 MAPK 경로의 한 부분인 BRAF 유전자에서 질병 관련 돌연변이가 생긴다.

A day after the NEJM study appeared, Italian researchers shared the results of another trial that showed that metastatic colorectal tumors with BRAF mutations did not respond to cetuximab or panitumumab. None of the patients with the mutations responded to these drugs, whereas all of the responders had normal BRAF genes.

뉴잉글랜드 의학 저널(NEJM)에 연구발표 하루 후에, 이탈리아 연구자들은 또 다른 실험의 결과에서 BRAF 돌연변이의 전이 대장암은 세툭시맵이나 혹은 파니투무맵에 반응하지 않는다고 동조하였다. 그 돌연변이 환자 중 누구도 이런 약제들에 반응하지 않은 반면에, 반응을 보인 모든 환자들은 정상적인 BRAF 유전자를 갖고 있었다.

The study included 113 patients, and KRAS mutations accounted for 30 percent of the non-responsive cases. BRAF mutations explained another 14 percent, leaving more than half of the nonresponsive cases unexplained.

연구에 113명의 환자들이 포함되었고, KRAS 유전자 돌연변이는 무반응 사례의 30%를 점했다. BRAF 돌연변이는 또 다른 14%를 점하였고, 무반응의 절반 이상은 원인불명인 채로 남아 있다.

Additional molecular markers will be needed to better define patients who are unlikely to benefit from EGFR-targeted treatment, said Dr. Federica Di Nicolantonio of the University of Turin. She presented the results at the 20th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics in Geneva, Switzerland. (The results were subsequently published December 10, 2008, in the Journal of Clinical Oncology; see the journal abstract.)

EGFR(내피성장인자 수용체) 표적요법으로 효과가 없을 것 같은 환자를 보다 잘 골라내기 위해 별도의 분자 마커(표지자)가 필요하다고 튜린 대학의 페데리카 디 니콜란티노 박사가 말했다. 그녀는 그 결과를 스위스의 제네바에서 개최된 분자표적과 암 치료에 관한 제 20차 유럽암치료기구-국립암연구소-미국암연구협회 심포지움에서 발표하였다. (결과는 곧바로 2008년 12월 10일자 임상종양학 저널에 게재되었다.; 저널 요약을 보라.)

A third study looked at the KRAS status of 715 patients in four panitumumab trials. None of the patients whose tumors had mutated KRAS genes responded to panitumumab (defined as tumor shrinkage or no tumor growth), compared with almost 14 percent of those with normal KRAS genes who did respond. Dr. Daniel Freeman of Amgen, Inc., the manufacturer of panitumumab, presented the results at the second EORTC-NCI-ASCO Annual Meeting on Molecular Markers in Cancer in Hollywood, FL.

세 번째 연구는 4건의 파니투무맵 실험에 참가한 715명의 KRAS 유전자 상태를 조사하였다. 종양이 KRAS 유전자 돌연변이를 보인 환자는 누구도 파니투마맵에 반응하지 않은데 반해, KRAS 유전자가 정상인 환자의 거의 14%는 반응하였다. 파니투마맵의 제조사인 Agen Inc.의 다니엘 프리만 박사는 플로리다주 헐리우드에서 개최된 암에 있어서 분자 마커의 역할에 관한 유럽암연구치료기구-국립암연구소-미임상종양학회 연례회의에서 그 결과를 발표하였다.

During a press briefing, Dr. Bruce Johnson, director of thoracic oncology at the Dana-Farber Cancer Institute, said that the results were timely, important, and "quite consistent" with the cetuximab study in the NEJM.

기자 회견에서, 다나-파버 암센터의 흉부 종양학 과장인 브루스 존슨 박사는 그 결과는 시의적절하고, 중요하며, 또한 뉴잉글랜드 의학저널의 세툭시맵 연구와 “아주 일관성이 있는” 것이라 말했다.

Editor's note: A more recent retrospective analysis of data from 579 patients with advanced colorectal cancer showed that patients with a particular mutation in KRAS did appear to benefit from cetuximab. In this analysis of data from patients who had received cetuximab either in a clinical trial or outside of a trial, patients with the mutation (called p.G13D) survived for longer than patients with other KRAS mutations who received cetuximab (medians of 7.6 months versus 5.7 months). In addition, overall survival was similar between patients with the p.G13D mutation and patients with a normal KRAS gene. The results were published October 27, 2010, in JAMA. Conversely, an updated analysis of the CRYSTAL trial, with longer follow-up time and data on KRAS status available for more patients, found that the benefit of cetuximab continued to be limited to patients with normal KRAS. These findings were published May 20, 2011, in the Journal of Clinical Oncology. Results from a third study of 1,630 patients, the COIN trial, further complicated the issue by showing that even in patients with normal KRAS overall survival was worse when treated with cetuximab and chemotherapy rather than chemotherapy alone (17.0 months versus 17.9 months). Regardless of treatment, the scientists found that overall survival varied depending on the mutations present in a patient’s tumor. The data were published June 18, 2011 in The Lancet.

편집자 노트: 진행성 대장암 환자 579명의 데이터에 대한 보다 최근의 후향적 분석에서, KRAS 유전자의 특정한 돌연변이 환자는 세툭시맵의 효과를 보는 것이 나타났다. 임상실험 내에서든 혹은 그 범주 밖에서든 세툭시맵 치료를 받은 환자들의 자료 분석에서, 돌연변이(p. G13D라 부르는) 환자는 세툭시맵 치료를 받은 다른 KRAS 돌연변이 환자보다 오래 생존하였다(중앙값 7.6개월 대 5.7개월). 덧붙여, p. G12D 돌연변이 환자와 정상 KRAS 유전자 환자간의 전반적 생존은 비슷했다. 그 결과는 2010년 10월 27일자 JAMA(미국 의사협회지)에 게재되었다. 반대로, 보다 장기적인 후속관리와 보다 많은 환자의 KRAS 상태에 대한 데이터를 갖춘 CRYSTAL 실험의 최신 분석에서는, 세툭시맵의 효과는 정상 KRAS 환자에 국한된다는 것을 알아냈다. 이 결과는 2011년 5월 20일자 임상 종양학 저널에 발표되었다. 1,630명 환자를 연구한 세 번째 연구인, COIN 실험은 정상 KRAS 유전자 환자라 할지라도 화학요법만의 치료보다 세툭시맵+화학요법 치료의 전반적 생존률을 더 악화(17.0개월 대 17.9개월)됨을 보여줌으로써 문제를 더욱 복잡하게 만들었다. 치료와는 무관하게, 과학자들은 전반적 생존률이 환자의 종양에 돌연변이의 발현(나타남) 여부에 따라 다양함을 발견하였다. 이 데이터는 2011년 6월 18일 란셋 지에 게재되었다.