Trastuzumab Emtansine Improves Survival in Previously Treated Metastatic HER2-Positive Breast Cancer

트라스투주맙 엠탄신은 이전에 치료를 한 적이 있는 전이 HER2-양성 유방암 환자의 생존을 향상시킨다.

June 14, 2017, by NCI Staff

2017년 6월 14일 국립암연구소 제공

Final results from two international randomized trials confirm that trastuzumab emtansine (Kadcyla®) improves survival for patients with metastatic breast cancer that overexpresses the HER2 protein.

두 건의 국제적인 무작위 임상시험의 최종 결과에서, 트라스투주맙 엠탄신 (상표 명 : Kadcyla)은 HER2 단백질을 과잉 발현하는 전이 유방암 환자의 생존을 향상시킨다는 것을 확인하고 있다.

Trastuzumab emtansine, an antibody–drug conjugate commonly abbreviated as T-DM1, improved overall survival for women and men with HER2-positive metastatic breast cancer that had progressed after treatment with other HER2-targeted drugs.

트라스투주맙 엠탄신은 흔히 T-DM1이라는 약자로 쓰이는 항체 약물의 결합체로, 전에 다른 HER2 표적 치료제로 치료 후 진행된 HER2-양성 전이 유방암에 걸린 남녀의 전반적 생존율을 향상시킨다.

"T-DM1 improves both progression-free survival and overall survival after many lines of therapy in the metastatic setting, which we don't often see with new breast cancer therapies," said Roisin Connolly, M.D., of the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, who was not involved in either trial. "Also, it's really quite well tolerated in terms of side effects. We like this type of drug, because patients not only live longer but also can have a better quality of life than with other standard therapies," she added.

“T-DM1은 새로운 유방암 치료제를 자주 보지 못하는 전이 유방암에 대해 다양한 다른 계열의 치료 후, 무 진행 및 전반적 생존을 향상시킨다.”고 상기 시험 중 어느 곳에도 관여를 하지 않은 존스 홉킨스 킴멜 암센터의 의사인 로이신 코놀 리가 말했다. “아울러 부작용이란 측면에서는 T-DM1을 환자들이 잘 견딘다. 우리들은 이런 종류의 약물을 선호한다. 왜냐하면 다른 표준 요법에 비해 환자들이 더 오래 생존할 뿐 아니라 삶의 질도 더 좋기 때문이다.”라고 그녀가 말했다.

Results from the two clinical trials, called TH3RESA and EMILIA, were published May 16 in The Lancet Oncology.

이 두 종류의 시험 결과는 TH3RESA 및 EMILIA로 명명되었고, 2017년 5월 16일 란셋 종양학이라 유명 학술지에 발표되었다.

Consistently Superior Survival

꾸준히 높은 생존율

Tumors that overexpress the HER2 protein make up about 20% of all breast cancer cases, occur in both women and men, and are particularly aggressive. Drugs that target HER2, such as trastuzumab (Herceptin®), lapatinib (Tykerb®), and pertuzumab (Perjeta®), have helped close the survival gap for these patients.

전체 유방암의 약 20%를 형성하는 HER2 단백질을 과잉 발현하는 종양은 남녀 구분 없이 발병하며 특히 공격적이다. 트라스투주맙 (상표 명 : 헤셉틴)과 라파티닙 (상표 명 ; 타이커버) 및 퍼투주맙 (상표 명 : 퍼제타) 같은 HER2를 표적으로 삼는 약물들은 이런 환자들에게 생존율의 격차를 줄이는데 도움이 되었다.

Most HER2-targeted drugs are antibodies or small molecules that bind to and interfere with the function of the HER2 protein, killing cancer cells that rely on HER2 to promote their growth. In contrast, T-DM1 is an antibody–drug conjugate. It uses a molecule of trastuzumab like a homing beacon to carry a toxin, emtansine, directly to cells that overexpress HER2. This delivery mechanism aims to maximize the amount of toxin that reaches cancer cells while minimizing damage to normal cells.

대부분의 HER2 표적제들은 HER2 단백질과 결합하여 HER2 단백질의 기능을 방해하는 항체나 혹은 작은 분자들로서, 자신의 성장을 촉진하는데 HER2에 의존하는 암세포들을 죽인다. 이에 반해, T-DM1은 항체 약물의 결합체이다. T-DM1은 트라스투주맙의 분자를 자동유도표지로 사용하여 톡신과 엠탄신을 HER2를 과잉 발현하는 세포로 직접 유도 운반한다. 이 배달 메커니즘은 암세포에 도달하는 톡신 (독성 물질)의 양을 극대화하면서 정상 세포의 손상을 최소화한다.

Initial results from the EMILIA trial led the Food and Drug Administration (FDA) to approve T-DM1 for patients who have previously received treatment with trastuzumab and taxane chemotherapy.

EMILIA 시험의 초기 결과를 보고, 식약청이 이전에 트라스투주맙과 탁산 화학요법으로 치료를 받았던 환자들을 대상으로 T-DM1을 승인하였다.

EMILIA enrolled 991 patients whose breast cancer had progressed after treatment with both trastuzumab and a taxane. Participants were randomly assigned to receive either T-DM1 or a combination of lapatinib and the chemotherapy drug capecitabine (Xeloda®).

트라스투주맙과 탁산 모두로 치료를 받은 후 유방암이 진행된 991명의 환자들이 EMILIA 시험에 등록하였다. 참가자들은 T-DM1이나 혹은 라파티닙 배합 과 화학요법제 카페시타빈 (상표 명 : 셀로다) 치료에 무작위로 배정되었다.

The final results confirmed earlier data from the trial. Patients given T-DM1 had longer median overall survival than patients in the control group—29.9 months, versus 25.9 months for those treated with lapatinib plus capecitabine.

최종 결과는 시험에서 나온 이전 데이터를 확인하였다. T-DM1치료를 받은 환자들은 라파티닙 + 카페시타빈으로 치료를 받은 사람들의 25.9개월에 대해 29.9개월로 통제그룹의 환자들보다 중앙값 전반적 생존율이 더 길었다.

TH3RESA took T-DM1 further down the treatment pipeline, explained Ian Krop, M.D., Ph.D., an oncologist at the Dana-Farber Cancer Institute, who led the trial. "This was the first large trial to look at patients whose cancer had progressed on the HER2-targeted therapies [available] at the time—both trastuzumab and lapatinib," he explained.

“TH3RESA 시험에서는 (연구자들이) T-DM1을 점적으로 투입했다고 이 시험을 주도한 다나-파버 암연구소의 종양학자이자 의사 겸 박사인 이언 크롭이 설명하였다. “이 시험은 그 당시에 사용 가능했던 트라스투주맙과 라파티닙을 배합한 HER2 표적의 치료 후 진행이 된 환자들을 관찰하는 최초의 대형 시험이었다.

In TH3RESA, 602 patients who had progressed after receiving both HER2-targeted drugs and a taxane were randomly assigned to receive either T-DM1 or their physician's choice of third-line treatment, which varied among participating centers.

TR3RESA 시험에서, HER2 표적 약물과 탁산 두 가지를 받은 후 진행이 된 602명의 환자들은 T-DM1이나 혹은 참가 센터에 따라 다양한 제3선 치료제 중 주치의들이 선택한 치료제 중 하나에 무작위로 배정되었다.

Again, T-DM1 proved superior; patients receiving T-DM1 had a median overall survival of 22.7 months, compared with 15.8 months for patients receiving other third-line therapy. This survival advantage was seen even though almost half of patients in the control group crossed over to receive T-DM1 after their cancer progressed again.

T-DM1이 다시 한 번 우수함이 증명되었다. 즉 T-DM1 치료를 받은 환자들은 중앙값 전반적 생존이 22.7개월인데 반해 다른 3선 치료제 치료를 받은 환자들은 15.8개월이었다. 통제 그룹에 속한 환자들의 거의 절반이 또 다시 진행이 된 후 T-DM1 그룹으로 전환하였지만 T-DM1의 우위가 나타났다.

The EMILIA trial also saw about a quarter of patients in the control arm immediately cross over to T-DM1 after it became clear in analyses part way through the trial that patients receiving T-DM1 lived longer.

EMILIA 시험에서, T-DM1 치료를 받은 환자들이 더 오래 생존한다는 사실을 시험 중간에 분석을 통해 분명해진 후, 통제 그룹에 속한 환자들의 약 1/4이 즉시 T-DM1 치료 그룹으로 전환한 것도 확인하였다.

In both trials, fewer serious side effects occurred in patients receiving T-DM1. The most common serious side effects seen in TH3RESA participants receiving T-DM1 were thrombocytopenia and hemorrhage.

양 시험에서도, T-DM1 치료를 받은 환자들이 심한 부작용을 덜 겪었다. T-DM1의 투여를 받은 TH3RESA 시험 참가자들에게 나타난 가장 흔한 부작용은 혈소판감소증과 출혈이었다.

Making Use of a Cellular Addiction

분자의 집착을 이용하기

Before these two trials, "there was a concern based on some laboratory and clinical studies that, after a cancer had progressed on HER2-targeted therapy, the cancer would lose HER2 expression and, therefore, become immune to further therapies targeting HER2," said Dr. Krop. "The data from TH3RESA showed that, at least in a substantial fraction of patients, that's not true.

이 두 가지 시험 전에는, “일부 연구소와 임상 연구에 입각한 한 가지 걱정이 있었다. 즉 암이 HER2 표적요법 후 진행이 되면, 암은 HER2 발현을 하지 않게 되고 따라서 HER2를 표적으로 삼는 요법들에 대해 면역이 생긴다.”고 크롭 박사가 말했다. “ TH3RESA 시험에서 나온 데이터에 의하면, 적어도 상당 부분의 환자들에게는 그것은 통하지 않는다는 것을 보여 주었다.”

"That's good news because we can be reasonably confident that, if we develop additional HER2-directed therapies, those are going to have benefit as well," he continued.

“우리가 추가적으로 HER2를 지향하는 치료법을 개발해도 역시 통할 것임을 합리적으로 확신할 수 있기 때문에 굿 뉴스이다.”라고 그는 말을 이어 갔다.

HER2 has joined ALK in some lung cancers and BCR-ABL in chronic myeloid leukemia in the category of cancer genes and proteins that remain good treatment targets even after disease progression, explained Dr. Krop.

HER2 (인간상피증식인자 수용체)는, 암이 진행된 후에도 치료제의 훌륭한 표적으로 남아 있는 암 유전자와 암 단백질 범주에서, 일부 폐암의 ALK 유전자와 만성 골수성 백혈병의 BCR-ABL과 같은 부류이다.

"I think the common theme among all of these targets is that they are really strong drivers of these cancers," he said. "It's hard for a cancer to lose one [of these targets]…because they're so addicted to the signaling that comes out of these molecules.“

“이런 표적의 모두에게 있는 공통점은 이것들이 정말 강력한 암의 동인動因이라고 믿는다.”라고 그가 말했다. “그것들 (HER2, ALK, BCR-ABL)은 이런 분자들로부터 나오는 신호에 너무 집착하기 때문에 암이 이런 표적들 중 하나라도 잃어버리기 어려운 법이다.”

This addiction makes it likely that T-DM1 will also be effective for breast cancer patients who receive pertuzumab earlier in treatment, he explained. Pertuzumab, which was not approved by FDA at the time of the TH3RESA trial, is now part of first-line therapy for many patients with newly diagnosed HER2-positive breast cancer.

이 집착이, T-DM1 또한 이전에 퍼투주맙 치료를 받은 유방암 환자들에게도 유효할 것이라는 가능성을 높여준다고 그가 설명하였다. TH3RESA 시험 당시에는 미국 식약청의 승인을 받지 못했던 퍼투주맙은 이제는 새로이 진단을 받은 HER2 양성 유방암 진단을 받은 많은 환자들의 1선 치료제의 일부이다.

However, ongoing clinical trials are currently examining this question, "and this is clearly an area where we need to get better data, because right now it’s very limited," he concluded.

그러나 계속되는 임상시험들을 통하여 지금도 이런 질문들을 점검 중이며, “이 분야는 지금으로서는 데이터들이 제한적이기 때문에 우리들이 더 좋은 데이터의 확보가 필요한 분야들이다.”라고 그는 결론을 지었다.