FDA Approves Pembrolizumab for Tumors with Specific Genetic Features

식약청은 특수한 유전자 특징을 가진 종양에 대해 펨브롤리주맙을 승인하였다.

June 20, 2017, by NCI Staff

2017년 6월 20일 국립암연구소 제공

On May 23, the Food and Drug Administration (FDA) granted accelerated approval to the immunotherapy pembrolizumab (Keytruda®) for patients with solid tumors that have one of two specific genetic features known as mismatch repair deficiency and high microsatellite instability. The approval covers adult and pediatric patients whose cancer has progressed despite prior treatment and who have no alternative treatment options.

5월 23일 식약청은 부정합 치유결핍과 고 미소 부수체 불안정성으로 알려진 한두 가지의 특수한 유전자 특징을 가진 고형 암 환자 치료용으로 면역 요법제 펨브롤리주맙 (상표명 : 키트루다)에 가속화 승인을 부여하였다. 승인의 범위는 이전의 치료에도 불구하고 암이 진행되었고 다른 치료 선택지가 없는 성인 및 소아 환자들이다.

This is the first time that FDA has approved a cancer treatment based solely on the presence of a genetic feature in a tumor, rather than the patient’s cancer type.

이 사례는 식약청이 환자의 암 종류보다 순전히 종양 내의 유전자 특징의 존재에 근거한 암 치료를 승인한 첫 번 사례이다.

“I think this is a step forward for precision medicine,” said James Gulley, M.D., Ph.D., head of the immunotherapy section of NCI’s Center for Cancer Research.

“이것은 정밀의학을 위한 한 걸음의 진보라 생각한다,”고 국립암연구소 암 연구센터의 면역요법과 주임인 제임스 걸리 박사가 말했다.

The approval provides another option for some patients who would not otherwise be candidates for treatment with pembrolizumab, such as those with pancreatic cancer, Dr. Gulley continued. But for some cancer types, he cautioned, only a small number of patients typically have these genetic features.

이 승인으로 그렇지 않았으면 췌장암 환자들과 같은 펨브롤리주맙으로의 치료의 후부가 될 수 없었을지도 모르는 일부 환자들에 대한 또 다른 선택지를 제공한다고 걸리 박사가 말했다. 그러나 일부 암 종류에 대해서는, 단지 소소의 환자들만이 이런 유전자 특징을 갖고 있다.

Mismatched DNA

부정합 DNA

The process of mismatch repair enables cells to correct mistakes in their DNA code that sometimes occur during DNA replication. It’s “like a spell-checker” for DNA, explained Dr. Gulley. Mismatch repair deficient (dMMR) cells, which lack this failsafe process, acquire multiple DNA mutations. Some dMMR cells acquire alterations in short, repetitive DNA sequences called microsatellites and are referred to as microsatellite instability-high (MSI-H).

부정합 치유의 과정은 때로는 세포들로 하여금 DNA 복제 중에 나타나는 자신들의 DNA 코드의 실수를 교정하도록 한다. 이것은 DNA에 대한 스펠링 체크를 하는 사람과 같다고 걸리 박사가 설명하였다. 이런 자동안전장치 과정이 부족한 부정합 치유결함 (dMMR) 세포는 다중 DNA 변이를 얻는다. 일부 dMMR 세포는 미소 부수체라는 반복적인 DNA 시퀀스이며, 높은 미소 부수체 불안정성 (MSI-H)을 얻게 되는데, 한 마디로 요약하면 변화를 얻게 된다.

Tumors that are dMMR and MSI-H are found in patients with Lynch syndrome, a genetic disorder caused by mutations in genes that control DNA mismatch repair. In addition, these genetic features can spontaneously occur in tumors and have been found in patients with several cancer types—most commonly colorectal, endometrial, and gastrointestinal cancers.

dMMR과 MSI-HDLS 종양은 DNA 부정합 치유를 조절하는 유전자의 변이에 의해 생기는 유전자 부전인 린치 증후군 환자들 중에 발견된다. 덧붙여, 이런 유전자의 특징은 여러 종양에서 동시에 생길 수도 있고 또한 흔히 대장과 자궁내막 및 소화관 암들인 몇몇 종류의 암 환자에게서 발견된다.

Compared with other tumors, dMMR and MSI-H tumors have a higher frequency of DNA mutations and, as a result, higher levels of abnormal antigens. Because immune cells attack cells that have abnormal antigens, researchers have hypothesized that immune cells may be more likely to recognize and attack dMMR and MSI-H tumor cells. Studies have suggested that this vulnerability, in turn, may make these tumors more susceptible to therapies like pembrolizumab that ramp up the immune response.

다른 종양과 비교하여, dMMR과 MSI-H 종양은 빈도가 높은 DNA 변이가 있고 그 결과 비교적 높은 수치의 비정상 항원이 있다. 면역세포들은 비정상 항원을 가진 세포를 공격하기 때문에, 연구자들은 면역세포들은 dMMR과 MSI-H 종양 세포를 더 잘 인식하고 공격할 수 있다는 가정을 하였다. 연구 결과는 이런 취약성이 도리어 이런 종양으로 하여금 면역반응을 증가시키는 펨브롤리주맙 같은 요법을 받아들이도록 만든다는 사실을 보여주었다.

Regardless of Cancer Type

암의 종류를 막론하고..

Patients with certain cancer types, like lung cancer and melanoma, typically have good responses to immune checkpoint inhibitors such as pembrolizumab. But not every patient with one of these cancer types responds well to the treatment. More recently, researchers have found that it’s the patients with tumors that have more DNA mutations, like dMMR and MSI-H tumors, that are most likely to respond.

폐암과 흑색종 같은 특정한 종류의 암 환자들은 특히 펨브롤리주맙 같은 면역 체크포인트 억제제에 좋은 반응을 보였다. 그러나 이 종류의 암 환자라고 모든 환자가 다 치료에 잘 반응하지는 않는다. 최근에 들어 연구자들이 알아낸 것은, 치료에 좋은 반응을 할 것 같은 dMMR 및 MSI-H 종양과 같은 DNA 변이가 많은 종양의 환자들이었다.

So “why group tumors by cancer type,” when these genetic features are the more telling characteristic, remarked Dr. Gulley. What’s novel about the studies that led to the FDA approval, he explained, is that the investigators included any patient with a dMMR or MSI-H tumor, regardless of the cancer type.

그래서 이런 유전자 특징이 더 강력한 특성을 가질 때 왜 암 종류별로 종양을 분류하는지를 걸리 박사가 말했다. 식약청의 승인을 이끌어 낸 연구에 대한 최신 뉴스는 암의 종류와 관계없이 연구자들이 dMMR이나 혹은 MSI-H 종양 환자들은 누구든지 포함시켰다는 것이다.

The FDA approval is based on combined results from five single-arm clinical trials that evaluated the efficacy of pembrolizumab.

식약청 승인은 펨브롤리주맙의 유효성을 감정한 5건의 단일 약제 임상시험의 결과의 배합에 근거하였다.

The investigators used standard lab tests to identify a total of 149 patients with 15 different types of cancer whose tumors were MSI-H or dMMR. All patients received one of two doses of pembrolizumab. Altogether, 40% of patients with MSI-H or dMMR tumors had measurable tumor shrinkage after treatment, and for 78% of these responders, their tumors shrank or stayed the same size for 6 or more months.

암의 종양이 MSI-H나 혹은 dMMR인 15종 암의 총 149명의 환자들을 찾아내기 위해 표준 연구실 실험을 사용하였다. 모든 환자들은 두 번의 펨브롤리주맙의 투여 중 한 번을 받았다. 종합적으로, MSI-H나 혹은 dMMR 종양 환자의 40%는 치료 후 측정 가능한 종양의 축소가 있었으며 그리고 이 반응자들의 78%에 대해서는, 그 종양의 크기가 축소되었거나 혹은 6개월 이상 크기가 같은 상태로 유지되었다.

In an interim analysis of one of the five trials, the investigators reported that, among patients with colorectal cancer, 40% of those with dMMR tumors and 0% of those with mismatch repair-proficient tumors responded to the treatment. The FDA approval includes patients with colorectal cancer whose disease has progressed after treatment with certain chemotherapy drugs.

이 5건의 임상시험 중 하나의 중간 분석에서, 대장암 환자들 중 dMMR 종양을 가진 환자들의 40%는 치료에 반응하였지만 부정합 치유 능통 종양 환자들은 누구하나도 치료에 반응하지 않았다. 식약청의 승인에는 어떤 종류의 화학요법 후 암이 진행된 대장암 환자들이 포함되었다.

In a more recent analysis of the same study, the investigators evaluated 86 patients with dMMR tumors from 12 different cancer types. After several weeks of treatment with pembrolizumab, they found that 53% of the patients had measurable tumor shrinkage and 21% had no signs of cancer.

위에서 설명한 동일 연구에 대한 보다 최근의 분석에서는, 조사원들은 12종의 다른 종류의 암으로부터 dMMR 종양이 있는 86명의 환자들을 조사하였다. 펨브롤리주맙으로 수 주일의 치료 후, 환자의 53%는 측정 가능한 종양의 축소가 있었고 21%는 어떤 암의 징후도 없었음을 발견하였다.

To estimate the fraction of patients whose tumors have these genetic features, the investigators then evaluated the mismatch repair status of more than 12,000 tumors from 32 different cancer types and found that about 5% were dMMR. This translates to approximately 60,000 cases of cancer in the United States each year, they noted.

암의 종양이 이런 유전자 특징이 있는 일부 환자들을 추정하기 위해, 조사원들은 32종의 서로 다른 종류의 암으로부터 12,000개소 이상의 종양의 부정합 치유 현황을 조사하였고 그 중 약 5%는 dMMR이었다. 이것은 미국 내에서만 매년 약 60,000건의 암이 발생한다고 유추할 수 있다고 연구자들이 언급하였다.

Among the five clinical trials, common side effects included fatigue, itchy skin, diarrhea, and rash. Although not reported in the studies, pembrolizumab can also cause serious, sometimes life-threatening, inflammation in a number of organs.

5건의 임상시험 중, 공통적인 부작용은 피로와 가려움증, 설사 및 발진이 포함된다. 연구에서는 보고되지 않았지만, 펨브롤리주맙은 가끔 몇 군데의 장기에 생명을 위협하는 염증을 유발할 수도 있다.

With the FDA approval, dMMR and MSI-H are now definitively considered biomarkers for predicting a good response to treatment with pembrolizumab, Dr. Gulley said. Ongoing studies are examining whether they are also biomarkers for treatment with other immune checkpoint inhibitors, he added.

식약청의 승인과 더불어, dMMR (부정합 치유 결함)과 MSI-H (미소 부수체 불안정성)는 이제 명확하게 펨브롤리주맙으로 치료 시 좋은 반응을 예언하는 바이오마커로 확실하게 간주되고 있다고 걸리 박사가 말했다. 현재 진행 중인 연구에서는 위의 두 가지가 다른 면역체크포인트 억제제로 하는 치료의 바이오마커이기도 하다고 덧붙였다.

Having a biomarker to identify patients who are most likely to respond is “an area we have widely anticipated as being the next step in understanding how to better use immunotherapies,” said Dr. Gulley. “It’s a welcome first step, and there’s much more yet to be done.”

칠에 반응을 잘 할 것 같은 환자들을 확인하기 위한 바이오마커를 하나 가진다는 것은 “면역요법을 얼마나 잘 활용할지를 이해하는데 있어 그 다음 단계로 널리 예상할 수 있는 분야이다.”라고 걸리 박사가 말했다. “이것은 환영할만한 첫 걸음이지만, 우리가 해야 할 일은 아직 많이 남아있다.”

Under FDA’s accelerated approval, the drug manufacturer must verify and further describe the clinical benefit of the treatment. In one follow-up trial, called KEYNOTE-177, investigators will compare pembrolizumab with standard therapy for patients with dMMR or MSI-H colorectal tumors. The trial is currently recruiting participants.

식약청의 가속화 승인은 받았다 하더라도, 제약회사는 치료의 임상적 이점을 확인하고 또 나아가 그것이 무엇인지 구체적으로 설명해야 한다. KEYNOTE-177이라 명명한 한 추적 조사에서, 조사원들은 dMMR이나 혹은 MSI-H의 대장암 환자들에 대한 치료로서 펨브롤리주맙과 표준 요법을 비교할 것이다. 그 시험은 현재 참가자들을 충원 중이다.

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