A Story of Discovery: HER2’s Genetic Link to Breast Cancer Spurs Development of New Treatments

발견의 이야기 : HER2의 유방암에의 유전적 연계가 새로운 치료법의 개발을 자극한다.

Key Points

요지

•Breast cancers with high levels of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) are more likely to spread and less likely to respond to treatment.

인간 상피(표피)성장인자 수용체 2 (HER 2) 수치가 높은 유방암은 퍼지기 쉽고 치료에 반응하기 더 어렵다.

•NCI-supported research helped lead to the key discovery that blocking the action of HER2 could slow the growth of certain types of cancers.

국립암연구소가 지원한 연구에서 연구자들은 HER2의 작용을 차단하면 특정 암의 성장을 지연시킬 수 있다는 핵심적 발견을 하는데 도움을 주었다.

•This discovery paved the way for the development of trastuzumab (Herceptin®), a drug that has improved outcomes and survival rates for women with HER2-positive breast cancer.

이 발견은 트라스투주맙 (상표명 : 허셉틴)의 개발을 위한 길을 닦았는데, 이것은 HER2 양성 유방암에 걸린 여성들의 치료결과와 생존율을 향상시킨 약이다.

•HER2 targeted treatment has helped to change the prognosis for stage 1 to 3 breast cancers from a poor one to a good one.

HER2를 표적으로 삼는 치료는 1기 내지 3기 유방암의 예후를 나쁜 것에서 좋은 것으로 바꾸는데 도움을 주었다.

•NCI continues to support research on how to most effectively use HER2-targeted treatments to destroy cancer cells and how these discoveries can be applied to treatments for a wider range of cancers while reducing harmful side effects and improving survival and quality of life.

국립암연구소는, 암세포를 박멸하는데 HER2 표적 치료를 어떻게 효율적으로 이용할지, 그리고 이런 발견을 부작용을 줄이고 생존과 삶의 질을 향상시키면서 다양한 암의 치료에 적용할지를 연구하는데 지금도 지원을 계속하고 있다.

Pathway to Discovery

발견의 경로

Why do some cancers grow quickly and spread rapidly while others do not? For years, scientists tried to solve this biological puzzle. An important clue was revealed with the discovery that breast cancer cells containing abnormally high levels of a protein called HER2 are more likely to spread to other organs in the body. This critical discovery sparked researchers to look for ways to alter this process.

왜 어떤 암은 빠르게 자라고 급히 퍼지는데 다른 암은 그렇지 않나? 몇 년 동안 과학자들은 이 생물학적 수수께끼를 풀고자 노력하였다. 중요한 단서가 나타난 것은 HER2라는 단백질 수치가 비정상적으로 높은 유방암 세포는 인체 내에서 다른 기관으로 더 잘 퍼지는 것 같다는 발견과 더불어 나타났다. 이 중요한 발견은 연구자들을 격동시켜 이 과정을 변경시키는 방법들을 찾게 만들었다.

This led to the development of trastuzumab (Herceptin®), a drug that has improved survival rates for women with stage 1 to 3 HER2-positive breast cancer by more than 30%. This drug, approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA), is the successful end result of decades of cancer research. Today, it is widely used to treat metastatic breast cancer and is being tested in the treatment of other types of cancers.

이 발견이 트라스투주맙 (상표명 : 허셉틴)의 개발로 이끌었으며, 이 약은 1-3기 HER2 양성 유방암의 여성의 생존율을 30% 이상 향상시켰다. 미국 식약청의 승인을 득한 이 약은 수십 년의 암 연구의 성공적인 결과이다. 오늘날, 이 약은 전이 유방암을 치료하는데 널리 사용되고 있으며 다른 종류의 암 치료에도 시험을 하고 있다.

Researchers find the culprit. The story of trastuzumab’s discovery goes back to the early to mid-1980s when the research community was abuzz with the discovery that a mutated gene could stimulate excessive cell growth and division. Subsequent research identified the growth factor receptor gene, HER2. NCI-funded researcher, Dennis Slamon, M.D., and colleagues recognized the potential importance of this discovery and set out to uncover the genetic link between HER2 and different types of cancers. By investigating HER2 in tumor samples, Dr. Slamon found that HER2 was present at very high levels in about 25 to 30 percent of breast cancer cells—dramatically increasing the rate at which a tumor grew. Building on HER2 as an initial suspect, Dr. Slamon also found that high levels of HER2 were linked to a greater likelihood of metastasis and relapse and an overall decrease in patient survival.

연구자들이 용의자를 찾았다. 트라스투주맙의 발견의 이야기는 멀리 1980년대 중반으로 거슬러 올라가서, 한 돌연변이 유전자가 과도한 세포의 성장과 분열을 활성화할 수 있다는 발견으로 연구계가 떠들썩해지면서 시작되었다. 뒤이은 연구에서 HER2라는 성장인자 수용체 유전자를 찾아내었다. 국립암연구소가 지원한 연구자 데니스 슬레이먼 박사와 동료들은 이 발견의 잠재적 중요성을 인식하고 HER2와 다른 종류의 암 간의 연관성을 캐기 위해 연구를 시작하였다. 종양 TOAVF 내의 HER2를 조사함으로써, 슬레이먼 박사는 약 25 내지 30%의 유방암 세포에서 HER2이 높은 비율로 존재한다는 사실을 발견하였으며, 이 현상이 암세포가 자라는 비율을 극적으로 증가시켰다. HER2를 첫 번째 범인으로 설정함으로써, 슬레이먼 박사는 높은 수치의 HER2는 전이와 재발의 더 큰 개연성과 환자생존의 전반적인 감소와도 연관이 있음도 알아냈다.

While this work was underway, NCI scientist Stuart Aaronson, M.D., and a team of NCI researchers were among the first to show that HER2 could cause normal cells to behave like aggressive cancer cells by growing uncontrollably. This led researchers to hypothesize that HER2-positive breast cancers could be slowed if the action of HER2 itself could be blocked, paving the way for the development of targeted drug treatments to stop the spread of cancer cells.

이 연구가 진행 되는 동안, 국립암연구소 과학자인 스튜아트 아론손 박사와 한 팀의 국립암연구소의 연구자들은 HER2가 정상세포들을 마치 공격적인 암세포처럼 행동하게 만들어 통제할 수 없이 성장한다는 사실을 처음으로 보여주었다. 이 사실은 연구자들이 만일 HER2 자체의 작용을 차단할 수 있다면 HER2 양성 유방암을 지연시킬 수 있을 것이라는 가정을 하게 하였고, 결국에는 암세포의 확산을 멈추기 위해 표적 치료제의 개발을 위한 길을 열었다.

Antibodies come to the rescue. One way to block the growth of cancer cells is to use monoclonal antibodies made in the laboratory to attach to a specific protein and halt its growth. With continued NCI support, Dr. Slamon, in collaboration with colleagues from the University of Texas Health Sciences Center, showed that an antibody specific to HER2 could slow the growth of metastatic breast cancer cells and other types of cancer in a laboratory setting.

항체가 구원이다. 암세포의 성장을 차단하는 한 가지 방법은 실험실에서 만든 모노클론 항체를 사용하여 특정의 단백질에 붙여서 그 성장을 멈추는 것이다.

국립암연구소의 계속적인 지원에 힘입어, 슬레이먼 박사는 텍사스 대학의 보건 과학 센터의 동료들과 공동연구로 HER2의 특수한 항체가 연구소 환경에서 전이 유방암세포와 다른 종류의 암을 늦출 수 있음을 보여주었다.

Building on this exciting breakthrough, researchers at Genentech developed a mouse model that was implanted with HER2-positive human tumors. A collaboration between Genentech and UCLA researchers subsequently showed that antibodies could suppress the growth of HER2-positive tumors in mice.

이 고무적인 획기적 발견에 근거하여, 지넨테크 (제약회사 이름)의 연구원들은 HER2 양성 인간 종양을 주사한 실험용 쥐의 모델을 개발을 개발하였다. Genentech와 UCLA 연구원들 간의 공동연구에서 연구원들은 나중에 항체가 실험용 생쥐 내의 HER2 양성 종양을 억제할 수 있음을 증명하였다.

Researchers at Genentech then developed the HER2-specific antibody trastuzumab, and launched three clinical trials in the mid-1990s for patients with HER2-positive metastatic breast cancer. By 1998, the results of phase III clinical trials showed that patients treated with trastuzumab and chemotherapy had slower progression of breast cancer tumors than patients treated with chemotherapy alone. For patients with the combination treatment, the median time to when the disease progressed was increased from 4.6 months to 7.6 months, a 65 percent increase, to relapse. Also, 28 percent of patients treated with trastuzumab plus chemotherapy had no evidence of tumor progression at 12 months, compared with 14 percent of patients treated with chemotherapy alone. Subsequent clinical trials have also shown positive outcomes among women with early stage HER2-positive breast cancer.

지넨테크의 연구원들은 HER2 특수 항체 트라스투부맙을 개발하였고, HER2 양성 전이 유방암 환자를 이한 3건의 임상시험을 시작하였다. 1998년까지, 3상 임상시험의 결과가 트라스투주맙과 화학요법으로 치료한 환자는 화학요법만으로 치료한 환자보다 유방암의 종양의 진행을 더 지연시킨다는 사실을 보여주었다. 병행 치료 환자들의 경우, 병이 진행된 중앙값 시간은 재발까지 4.6개월에서 7.6개월로 65%가 늘었다. 또한 투라스투주맙과 화학요법으로 치료한 환자의 28%는 12개월 후에도 종양 진행의 어떤 증거도 없었던 반면 화학요법으로만 치료한 환자의 경우는 14%였다. 뒤이은 임상시험에서는 초기 HER2 양성 유방암의 여성들 중에서 긍정적인 결과도 나왔다.

One Discovery, Many Benefits

하나의 발견, 많은 혜택

The story of HER2 doesn’t end with the development of trastuzumab (Herceptin®), a HER2-targeted treatment, or its benefits to patients with metastatic breast cancer. Part of the serendipity of biological research is that understanding can be applied across more than one type of cancer. The fruits of NCI’s discovery linking HER2 to cancer continue to spur new or modified treatments for breast, gastric, and other types of HER2-positive cancers.

HER2의 이야기는 HER2 표적 치료제인 트라스투주맙 (상표명 : 허셉틴)의 개발이나 혹은 전이 유방암 환자들의 혜택으로만 끝나지 않는다. 생물학 연구의 뜻밖의 발견의 일부는, 발견의 이해가 한 종류의 암을 넘어 다른 곳에도 응용할 수 있다는 것이다. HER2의 암과의 연관성에 관한 국립암연구소의 발견의 열매는 유방암과 소화관 암 및 다른 종류의 HER2 양성 암에 대한 새롭거나 혹은 변형된 치료에 지속적으로 박차를 가한다는 것이다.

New treatments come to light. Because many breast cancer patients do not always benefit from current HER2-targeted treatments or they become resistant after initiating treatment, researchers are continuing to test new or modified drug combinations to improve survival. One antibody being tested is pertuzumab, which blocks HER2 from sending signals to other HER-family proteins that instruct them to grow and replicate. In June 2012, the FDA approved pertuzumab (Perjeta®) as a new treatment for HER2-positive breast cancers. This drug is intended to be used in combination with trastuzumab and docetaxel, a chemotherapy drug. None of this would be possible, however, without NCI’s initial discovery of the HER2’s link to breast cancer.

새로운 치료가 빛을 보다. 많은 유방암 환자들이 항상 현행의 HER2 표적 치료로부터 혜택을 받지 못하거나 혹은 첫 번 치료 후에 암이 저항을 하므로, 연구자들은 생존율을 향상시키기 위해 새로운 혹은 변형된 병행 치료를 계속한다. 시험 중인 한 가지의 항체는 퍼투주맙으로, HER2가 다른 HER 계열의 단백질에게 성장하고 복제하도록 지시하는 신호를 보내는 것을 차단한다. 2012년 6월, 미국 식약청은 퍼투주맙 (상표명 : 퍼제타)을 HER2 양성 유방암의 새로운 치료제로 승인하였다. 이 약물은 트라스투주맙과 화학요법인 도세탁셀과 병용으로 사용될 예정이었다. 그러나 HER2와 유방암의 연관성을 국립암연구소가 발견하지 않았다면 이들 중 어떤 것도 가능하지 않았을 것이다.

Results are seen in gastric cancer treatment. Results of a major clinical trial showed that trastuzumab, when used in combination with chemotherapy drugs, resulted in longer survival (13.1 months) for advanced HER2-positive gastric and gastroesophageal junction cancers when compared with treatment using chemotherapy drugs alone (11.7 months). As a result, the FDA approved the use of trastuzumab in combination with cisplatin and a fluoropyrimindine to treat patients with HER2-positive gastric or gastroesophageal junction cancers.

결과는 소화관 암 치료에서 나타난다. 주요 임상시험의 결과에서 나타난 것은, 진행성 HER2 양성의 위암과 위식도 접합부 암에 대해 화학요법과 병용으로 사용될 때 트라스투주맙은 화학요법만으로 치료했을 때의 생존기간 (11.7개월)과 비교하여 생존기간 (13.1개월)이 더 길었다. 그 결과, 연방식약청은 HER2 양성 위암이나 혹은 위식도 접합부 암 치료에 시스플라틴과 플루오로피리미딘과 병용으로 트라스투주맙의 사용을 승인하였다.

Researchers take on resistance and side effects. NCI’s discovery of linking HER2 to aggressive breast cancer continues to be a core building block of today’s cancer research community. In 2013, the FDA approved another drug combination that holds promise for patients who become resistant to trastuzumab treatment using ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®), also known as T-DM1. Studies show the potential of T-DM1 as an effective initial treatment with fewer side effects compared with trastuzumab alone for patients with metastatic breast cancer.

연구자들은 내성과 부작용과 맞붙는다. HER2가 공격적 유방암과 연관성에 관한 국립암연구소의 발견이 오늘날의 암 연구계의 초석의 역할을 계속하고 있다. 2013년에, 연방식약청은 T-DM1으로 알려진 아도 트라스투주맙 엠탄신 (상표명 : 카드실라)을 사용한 트라스투주맙 치료에 내성이 생긴 환자들에게 유망한 또 다른 병행 투약을 승인하였다. 다수의 연구에서전이 유방암 환자에 대하여 트라스투주맙만의 치료와 비교하여 부작용 이 적은 효과적인 1차 치료제로 T-DM1의 가능성을 보여주었다.

What’s Next for HER2 Research?

HER2 연구의 다음 순서는 무엇인가?

Understanding the role of HER2 in promoting cancer cell growth is a strong foundation for more effective breast and gastric cancer treatment in the future. Research at the basic and clinical levels is making important contributions.

암세포의 성장을 촉진하는데 있어 HER2의 역할을 이해하는 것은 장래에 보다 더 유효한 유방암과 위암 치료를 위한 초석을 쌓는 것이다. 기초 및 임상 수준의 연구는 중요한 공헌을 하는 것이다.

A number of clinical trials are trying to determine if using trastuzumab is an effective treatment for breast cancer tumors not classified as being HER2-positive. Serendipitously, researchers discovered that HER2 also works in some HER2 negative tumors. An NCI-funded trial led by Louis Fehrenbacher, M.D., is studying the effect of trastuzumab in women with “HER2-negative/low” tumors to determine whether the treatment can reduce the risk of recurrence and increase overall survival.

일련의 임상시험을 통하여 연구자들은 트라스투주맙의 사용이 HER2 양성으로 분류되지 않은 유방암의 치료에도 유효한지 알아내려고 노력하고 있다. 뜻밖에도 연구자들은 HER2가 HER2 음성 종양에도 작용한다는 사실을 발견하였다. 루이스 페렌바흐 박사가 주도하는 한 국립암연구소가 자금을 지원한 임상시험에서는 치료가 재발의 위험을 줄이고 전반적 생존을 늘릴 수 있는지 알아내기 위해 HER2 음성/HER2 저준위 종양의 여성에게 트라스투주맙의 효과를 연구하고 있다.

Other research is exploring the benefit of trastuzumab and similar HER2-targeted treatments for some ovarian and gastric cancers that have high levels of HER2. In 2014, animal studies showed that the drug combination of trastuzumab and T-DM1 reduced or got rid of HER2-positive ovarian cancer tumors in mice. This holds promise for future studies in humans and continues to build on the early NCI-supported initial discovery.

다른 연구에서는 HER2 수치가 높은 난소암과 위암에 대하여 트라스투주맙과 또 그와 유사한 HER2 표적 치료의 이점 (환자의 혜택)을 탐구 중이다. 2014년의 동물실험에서 트라스투주맙과 T-DM1 (아도-트라스투주맙 엠탄신) 병행요법이 실험용 생쥐의 HER2 양성 남소암 종양을 줄이거나 제거하였음을 보여주었다.

Researchers are continually seeking treatments, including combination treatments that can effectively destroy cancer cells without causing severe side effects. One potential treatment uses an antibody that recognizes both the HER2 protein on a cancer cell’s surface and a protein on the immune system’s T cells, which fight infection. This allows the patient’s own immune system to attack the cancer by bringing the T cells directly to the cancer cell.

연구자들은 끊임없이 여러 가지의 치료법을 모색 중이며, 그중에는 심한 부작용을 유발하지 않고 암세포를 효과적으로 파괴할 수 있는 병행치료도 포함된다. 그 중 한 가지의 유망한 치료법은 암세포의 표면에 있는 HER2 단백질과 감염과 싸우는 면역체계의 T세포 상의 단백질 두 가지 모두를 인식하는 항체를 사용한다. 이것은 환자 자신의 면역체계가 암세포에 T세포를 직접 운반함으로써 암을 공격하도록 한다.

Research to Practice: NCI’s Role

연구의 성과를 실천으로 : 국립암연구소의 역할

Since the 1980s, NCI has made sustained investments in the study of HER-family proteins and their mechanisms of action. These investments have yielded important scientific discoveries in understanding cancer. Today, the prognosis, survival rates, and outcomes are greatly improved for patients with metastatic breast cancer and other types of HER2-positive cancers. Newer NCI-supported research is looking at how these discoveries can be applied to treatments for a wider range of cancers while reducing harmful side effects and improving survival and quality of life.

1980년대 이래, 국립암연구소는 HER 계열의 단백질과 그 작용의 메커니즘 (기전)의 연구에 투자를 지속하였다. 이런 투자가 암을 이해하는데 중요한 과학적 발견을 낳게 하였다. 오늘날, 전이 유방암과 다른 종류의 HER2 양성 암 환자들에 대한 예후와 생존율 및 치료결과는 크게 향상되었다. 보다 최근의 국립암연구소가 지원하는 연구에서, 과학자들은 이런 발견들이 어떻게 해로운 부작용들은 줄이고 환자들의 생존과 삶의 질을 향상시키면서 보다 광범한 암의 치료에 응용될 수 있는지를 모색하고 있다.

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