A Story of Discovery: KRAS Mouse Model Advances Pancreatic Cancer Research

발견의 이야기 : KRAS 실험용 생쥐 모델은 췌장암 연구를 진전시킨다.

Posted: October 31, 2014

게재 : 2014년 10월 31일

Key Points

요점

•Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), the most common type of pancreatic cancer, is usually detected at an advanced stage and has a very poor prognosis. Overall, only about 7 percent of patients survive more than 5 years after diagnosis.

췌장암 중 가장 흔한 종류인 췌관 선암 (PDAC)은 보통 진행된 단계에서 발견되고 예후가 매우 나쁘다. 대체로 환자의 약 7%만이 진단 후 5년 이상 생존한다.

•Before NCI-funded scientists developed the KRAS mouse model to study pancreatic cancer, we knew very little about how to approach treatment of this deadly disease.

국립암연구소의 자금지원을 받은 과학자들이 KRAS 생쥐 모델을 만들어 췌장암을 연구하기 전에는, 이 치명적인 암의 치료를 위한 접근법을 거의 몰랐다.

•The best mouse models re-create disease in a way that mimics the disease in humans and help predict what is likely to happen in patients.

최상의 생쥐 모델은 인체 내에서 이 병을 흉내 내는 방식으로 재현하여 환자에게 무슨 일이 일어날지를 예측하는데 도움이 된다.

•Thanks to NCI’s development of the KRAS mouse model, researchers around the world have an invaluable tool to study pancreatic cancer, develop ways to detect it earlier, and test new treatments.

국립암연구소의 KRAS 생쥐 모델의 개발 덕분에, 세계의 연구자들은 췌장암을 연구하고, 암을 조기에 진단하는 방법과 새로운 치료법을 테스트하기 위한 더할 나위가 없는 수단을 갖게 되었다.

Pathway of Discovery

발견의 경로

Researchers are constantly seeking new tools to help reveal the complex genetic factors involved in the development of cancers. In this regard, experimental models offer a unique opportunity. A good experimental model allows researchers to investigate genes that are involved in cancer, to study how a specific cancer develops and spreads from one part of the body to another, and to test new treatments and diagnostic biomarkers. The scientific value of these experimental models is significant, as future research builds on the foundations of these models.

연구자들은 항상 암의 발병에 관련된 복잡한 유전적 요인들을 밝혀내는데 도움이 되는 새로운 연구수단을 찾고 있다. 이 점에 있어, 실험 모델은 특별한 기회를 제공한다. 양질의 실험 모델은 연구자들이 암에 연관된 유전자를 조사하고, 특정한 암이 어떻게 발병하며 인체의 한 곳에서 다른 곳으로 퍼지는지 연구하며, 새로운 치료법과 진단용 바이오마커를 연구할 수 있도록 해준다. 장래의 연구가 이런 모델의 기반 위에서 이루어지므로, 이런 실험 모델의 과학적 가치는 중요하다.

Four types of experimental models often used in cancer research include:

4종류의 실험 모델은 가끔 아래와 같은 암 연구에 사용된다.

Cell cultures—using cancerous or normal cells grown in the laboratory and mutating a genes to mimic abnormal growth.

세포 배양 - 실험실에서 키운 암세포나 정상 세포를 사용하고 비정상 성장을 흉내 내기 위해 유전자를 변이시키는 것.

Cell line xenografts—implanting established human cancer cell lines under the skin of experimental mice.

세포 주 이종이식 – 실험용 생쥐의 피하에 인정된 인간 암 세포 주를 심는 것.

Patient-derived xenografts (PDX)—implanting a patient’s cancer tissue under the skin of experimental mice.

환자의 세포 주 이종이식 – 환자의 조직을 실험용 생쥐의 피하에 심는 것.

Genetically engineered mouse models—genetically modifying mice to carry mutations in suspect cancer genes to develop particular cancer types. Many of these mouse models re-create disease in a way that closely mimics the disease in humans and helps predict what is likely to happen in patients.

유전자 조작 생쥐 모델 – 특정 종류의 암을 일으킨다고 의심이 되는 수상한 암 유전자에 변이가 생기도록 생쥐의 유전자를 조작하는 것. 대부분의 이런 생쥐 모델은 인간의 암과 아주 유사한 방식으로 암을 재현하여 환자에게 실지로 무슨 일이 생길지 예측하는데 도움을 준다.

Cancer research in one area can lead to important discovery in another area.

한 분야에서의 암 연구는 다른 분야에서 중요한 발견으로 이어질 수 있다.

The KRAS gene may cause cancer when it is mutated. Mutations of this gene have been found at high rates in pancreatic, lung, and colon cancer. The original mouse models in which cancer is driven by KRAS were developed by Erica Jackson, Ph.D, David Tuveson, M.D., Ph.D., and Tyler Jacks, Ph.D., of MIT. They focused on studying how KRAS gene mutations lead to lung cancer. The inititial research was supported by the NCI Mouse Models of Human Cancers Consortium (MMHCC). Over time, researchers also saw the potential in developing a KRAS mouse model to study pancreatic cancer. The MMHCC provided funding for development of the models and for using them for preclinical studies. The MMHCC has also been instrumental in making the models available to the pancreatic cancer research community.

KRAS 유전자는 변이가 생기면 암을 유발할 수 있다. 이 유전자의 변이 (돌연변이)는 췌장암과 폐암 및 결장암에서 많이 발견된다. KRAS로 인해 암이 생긴 최초의 생쥐 모델은 MIT의 에리카 잭슨 박사와 데이빗 터브슨 박사 및 타일러 잭 박사가 개발하였다. 그들은 KRAS 유전자 변이가 어떻게 폐암으로 이어지는지 연구하는데 초점을 두었다. 초기 연구는 국립암연구소의 생쥐 모델 인간 암 컨소시엄 (MMHCC)의 지원을 받았다. 시간이 지나면서, 연구자들은 췌장암 연구를 위한 KRAS 생쥐 모델의 개발에서 가능성을 보았다. MMHCC은 모델의 개발을 위한 자금과 이것들을 임상 전 시험에 사용하도록 자금을 지원하였다. MMHCC는 또한 췌장암 연구계에서 사용할 수 있는 모델을 만드는데 도움이 되었다.

Before NCI-funded scientists developed KRAS mouse models to study pancreatic cancer, very little was known about how to approach treatment of this deadly disease. This led researchers to explore the possibility that pancreatic cancer may be driven by genetic mutations and tissue-specific contexts.

국립암연구소의 자금 지원을 받은 과학자들이 췌장암 연구를 위해 KRAS 생쥐 모델을 개발하기 전에는, 이 치명적인 병의 치료에 어떻게 접근할지에 대하여 알려진 것이 거의 없었다. 이런 상황이 연구자들로 하여금 췌장암은 유전자의 변이와 조직만이 갖고 있는 특수한 사정에 따라 암이 생길 가능성을 탐구하도록 만들었다.

Researchers hunt for human-relevant PDAC models.

연구자들은 인간 연관의 췌관선암 모델을 찾는다.

PDAC is the most common type of pancreatic cancer. Because of the insidious nature of this disease, it is rarely diagnosed during the early stages when it is most treatable. Diagnosis at the late stage of the disease has a very poor prognosis. Overall, only about 7 percent of patients survive more than 5 years after diagnosis—leaving patients, their families, and doctors with little hope and still searching for answers. However, based on exciting new findings, researchers now believe that mutations in at least two key genes, KRAS and p53, are the major drivers behind pancreatic cancer, with mutant KRAS being essential. In fact, studies have shown that more than 9 in 10 PDAC patients have a mutation in the KRAS gene.

췌관선암은 가장 흔한 종류의 췌장암이다. 은밀히 퍼지는 이 암의 성질 때문에 가장 치료하기 쉬운 초기에 진단을 받는 경우가 아주 드물다. 이 병의 말기에 진단을 받으면 예후가 매우 나쁘다. 대체로 환자의 약 7%만이 진단 후 5년 이상 생존하여, 환자와 그 가족과 의사들을 절망에 빠뜨리고 답을 찾아 헤매게 만든다. 그러나 고무적인 새로운 발견 덕분에, 연구자들은 이제 최소한 두 개의 핵심 유전자인 KRAS와 p53의 변이가 췌장암의 숨어 있는 주요동인動因이라고 믿고 있다. 그 중 변이 KRAS가 핵심이다. 사실 췌관선암 환자 10명 중 9명은 KRAS 유전자에 변이가 있음을 연구에서 증명을 하였다.

This story of discovery starts with earlier laboratory studies, where researchers used cell cultures and cell line xenograft models to study human pancreatic tumors in mice. Curiously, they found that drugs that were effective treatments in the laboratory did not translate to successful treatment in PDAC patients.

이 발견의 이야기는 일찍이 연구자들이 실험용 쥐에서 인간의 췌장암 연구를 위해 세포배양과 세포 주 이종이식을 하던 실험실 연구와 더불어 시작된다. 흥미롭게도, 연구자들은 실험실에서 치료에 효과적이었던 약이 췌관선암 환자에게는 성공적인 치료약으로 변신하지 않음을 알게 되었다.

Consequently, researchers continued to work to develop mouse models that more closely reflected the disease process as it occurs in humans. They developed models that could accurately represent how PDAC tumors develop and metastasize, leading to cancers that reflect genetic aberrations and biological properties found in patient cancers. This led researchers down a path to create the KRAS mouse model, a development that marks a turning point in pancreatic cancer research, as researchers could now better study pancreatic cancer, develop ways to detect it earlier, and test new treatments for this deadly disease.

결과적으로 연구자들은 암이 인간에게 발병할 때 암의 과정을 보다 밀접하게 반영하는 생쥐 모델 개발 연구를 계속하였다. 연구자들은 어떻게 췌관선암의 종양이 발병하고 전이되어 환자의 암에서 발견되는 유전자 일탈과 생물학적 속성을 반영하는 암으로 이어지는지를 정확하게 반영할 수 있는 모델을 개발하였다. 위의 사실은, 연구자들이 이제 췌장암을 더 잘 연구할 수 있고, 그것을 더 일찍 발견할 방법을 개발하고 이 치명적인 암에 대한 새로운 치료법을 시험할 수 있게 됨에 따라, 연구자들이 췌장암 연구에서 전환점을 마련한 개발인 KRAS 생쥐 모델을 창출하는 길로 유도하였다.

Engineering a mouse model that mirrors human pancreatic cancer.

인간 췌장암을 반영하는 생쥐 모델의 유전자 조작하기

Research is a methodical stepwise process, and over time researchers worked diligently to refine the mouse model. In 2003, Dr. Tuveson and Sunil Hingorani, M.D., Ph.D. and colleagues at the Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania succcessfully developed a mouse model that mirrors human pancreatic cancer. The model reflects pancreatic cancer from its precancerous beginning to the advanced stages by expressing the mutated KRAS gene in pancreatic cells. These genetically engineered mice first develop precancerous growths that then develop into tumors that are very similar to tumors found in patients with PDAC. Although this model was a big step in the right direction, the progression to PDAC occurred with low frequency, hampering its usefulness in studying the advanced cancers found in humans. This drove researchers to develop a more robust mouse model by engineering additional gene mutations found in advanced human PDAC.

연구는 체계적이고 단계적인 과정으로, 오랜 기간에 걸쳐 연구자들은 생쥐 모델을 개선하기 위해 부지런히 연구한다. 2003년에, 펜실베이니아 대학 에이브럼슨 암센터의 터브슨 박사와 수닐 힝고라니 박사 및 그 동료들은 성공적으로 인간 췌장암을 반영하는 한 생쥐 모델을 개발하였다. 이 모델은 췌장암을 그 암 전 시작부터 췌장 세포의 변이된 KRAS 유전자를 발현함으로써 말기까지 그대로 반영한다. 이 유전자가 조작된 생쥐는 처음에는 암 전 상태의 성장을 한 후 췌관 선암 환자들에게서 발견되는 매우 유사한 종양으로 발전된다. 비록 이 모델이 바른 방향으로 내디딘 큰 발견이지만, 췌관선암으로 진행은 인간에게서 발견되는 진행암 연구에서의 유용성을 방해하며 낮은 빈도로만 발병하였다. 이런 낮은 빈도 때문에 연구자들은 진행성 인간 췌관선암에서 발견되는 유전자 변이를 추가로 조작함으로써 보다 활발한 생쥐 모델을 개발하지 않을 수 없었다.

In 2005, these same researchers developed a highly improved double-mutation mouse model that has mutations in both the KRAS and p53 genes. These genes are mutated in 90 percent and 75 percent, respectively, of human pancreatic cancer cases. All mice with these genetically engineered KRAS and p53 mutations developed advanced pancreatic cancer, and many harbored cancers that spread to the liver, lung, adrenal glands, diaphragm, peritoneum, and nervous system. These are the same organs to which pancreatic cancer typically spreads in humans. Also, the degree and rate of disease progression more closely followed the course of disease that researchers expected to see in patients. While there are many known mutations that can cause cancer, this exceptional research showed that double mutation of KRAS and p53 can reproduce the entire progression of PDAC in mice. This model is known as the KPC model of pancreatic cancer. In parallel, researchers at the Dana Farber Cancer Institute developed another mouse model that also mutated KRAS, disrupted p53 function, and modified a third cancer gene. While both models have been used extensively to study PDAC, the KPC model has been most frequently employed for testing therapeutics with the potential for treating patients.

2005년에, 동일한 연구자들이 KRAS와 p53 유전자 양쪽에 변이를 갖고 있는 매우 향상된 이중 변이 생쥐 모델을 개발하였다. 이 두 유전자는 인간 췌장암 사례의 경우 각각 90%와 75%에서 변이가 있었다. 이 유전자 조작된 KRAS와 p53 변이가 있는 모든 생쥐들은 진행성 췌장암이 발병하였고 많은 수는 간과 폐, 부신, 횡격막, 복막 및 신경계로 퍼진 암을 품고 있었다. 이런 것들은 췌장암이 인체에서 전형적으로 퍼지는 동일한 장기들이다. 또한 병의 진행의 정도와 비율은 연구자들이 환자들에게서 기대한 이 병의 경로를 그대로 따랐다. 암을 유발할 수 있는 변이로 알려진 것이 많지만, 이 예외적인 연구에서 보여준 것은 KRAS와 p53 유전자의 이중 변이는 생쥐에서도 췌관선암의 전 과정을 재생할 수 있다는 것이다. 이 모델은 췌장암의 KPC 모델로 알려져 있다. 병행하여, 다나 파버 암연구소에서 연구자들은 KRAS 유전자를 변이시키고, p53 기능을 방해하고, 세 번째 암 유전자를 수정하는 또 다른 생쥐 모델을 개발하였다. 두 모델 공히 췌관선암을 연구하는데 집중적으로 사용된 반면, 환자 치료를 위한 잠재력을 가진 치료법을 시험하기 위해 KPC 모델이 가장 자주 사용되었다.

Using the KPC model, researchers also made a key discovery that has expanded the search for effective treatments—that the mutations that directly alter the growth rate in pancreas cells that result in PDAC can also affect the unmutated cells surrounding it, such as connective tissue, blood vessels, and immune cells. The different types of normal cells that surround a tumor are often referred to as the tumor microenvironment. These normal cells, molecules, and blood vessels that surround and feed a tumor cell can have a profound effect on the progression and treatment of the disease, but this tumor microenvironment cannot be replicated in cell culture and PDX models.

KPC 모델을 사용하여, 연구자들은 또한 효과적인 치료를 위해 연구 범위를 확대해온 핵심적 발견을 하였는데, 즉 그 발견은 췌관선암이 되고 마는 췌장세포의 성장률을 직접 바꾸는 변이가 연결조직과 혈관 및 면역세포 같은 세포를 싸고 있는 변이 되지 않은 세포에도 영향을 미칠 수 있는 것이다. 종양을 둘러싼 다른 종류의 정상세포는 가끔 종양 미세 환경이라 불린다. 이런 정상세포와 분자, 종양세포를 둘러싸고 또 먹여 키우는 혈관은 이 암의 진행과 치료에 엄청난 영향을 미치지만, 이 종양 미세 환경은 세포 배양과 PDX 모델에서는 복제가 되지 않는다.

Eureka! KPC model opens doors to new, more effective treatments.

바로 이거야! KPC 모델은 새롭고 더 효과적인 치료의 문을 열었다.

In 2009, a collaborative study led by Kenneth P. Olive, Ph.D., a postdoctoral fellow in Dr. Tuveson’s lab, used the KRAS-p53 mutant KRAS mouse to show that fewer than normal blood vessels were functional in pancreatic tumors. This is similar to what is seen in human PDAC and may provide one explanation as to why patients respond poorly to chemotherapy.

2009년에, 터브슨 박사의 연구실의 박사과정 후 연구 동료인 케니스 .P 올리버 박사가 주도한 협력적 연구에서 KRAS-p53 변이 KRAS 생쥐를 사용하여 췌장암에서는 보다 적은 수의 정상 적인 혈관이 작용한다는 것을 보여주었다. 이것은 인간 췌관선암에서 나타난 것과 유사하고, 왜 환자들이 화학요법에 제대로 반응하지 않는지에 대한 한 가지 설명이 될 수 있다.

When pancreatic tumors were treated with the standard chemotherapy of gemcitabine, there was very little response. Further examination of these tumors in the KRAS mouse showed that the blood vessels in these tumors were surrounded by connective tissue that created a thick barrier around the tumors. Initially, researchers thought this was a good thing because it would prevent the cancer from spreading. They actually found that pressure from the thick barrier caused the blood vessels to close, making it impossible for the treatment (gemcitabine) to reach the tumors and preventing it from being effective. In this case, the seemingly normal cells in the tumor microenvironment were keeping the treatment from reaching the tumors. Although further research has shown that the impact of the microenvironment on PDAC treatment is much more complex than originally thought, work in the KPC model helps us to appreciate the complexity of PDAC and has opened doors to improving patient care.

췌장암을 표준 화학요법의 젬시타빈으로 치료했을 때 반응은 거의 없었다. KRAS 생쥐로 이 종양을 더 조사해보니 이 종양 내의 혈관들은 연결조직으로 둘러싸여 있고 이것이 종양 둘레에 장벽을 만들었음을 알게 되었다. 처음에는 연구자들은 이 현상이 좋은 것이라 생각하였다 왜냐 하면 이것은 암이 퍼지는 것을 방지하기 때문이라고 생각했기 때문이었다. 그러나 자신들이 발견한 것은 두꺼운 장벽이 혈관을 닫아 치료제 (젬시타빈)가 종양에 닿지 못하게 하여 효과를 차단하는 것이었다. 이런 경우, 종양 미세 환경에서 겉보기에 정상처럼 보이는 것이 치료제가 종양에 도달하지 못하게 만든다. 추가 연구를 통하여 췌관 선암 치료에 관한 미세 환경의 영향이 당초 생각했던 것보다 훨씬 복잡하였지만 KPC 모델의 연구가 췌관 선암의 복잡성을 이해하는데 도움이 되었고 환자 치료의 향상을 위한 문을 열었다.

Enhancing Cancer Research

암 연구 향상

Researchers around the world now enthusiastically embrace the KPC double-gene mutation mouse models to study the processes underlying pancreatic cancer, develop early detection strategies, and test drug treatments. Because they re-create the progression of PDAC from precancerous cells through metastasis, these models allow researchers to explore early events and methods for early detection. Studies are also underway to identify early biomarkers of pancreatic cancer, which could help identify PDAC in people who have no signs or symptoms of the disease. Early detection is key in a better prognosis for patients with this difficult to treat cancer.

전 세계의 연구자들은 췌장암의 기저에 깔려있는 과정의 연구와 조기 발견 전략을 개발하고 약물치료를 시험하기 위해 KPC의 이중 유전자 변이 생쥐 모델을 열심히 포용하고 있다. 상기 모델이 암 전 세포로부터 전이까지 췌관선암의 진행을 재현하기 때문에, 이 모델이 연구자들로 하여금 초기 현상과 조기 발견을 위한 방법을 탐구하도록 하였다. 췌관선암의 징후나 증상이 없는 사람들의 췌관선암을 확인하는데 도움이 될 수 있는 췌장암의 바이오마커를 조기에 확인하기 위해 연구가 진행 중이다. 조기 발견은 이처럼 치료하기 어려운 환자들의 양호한 예후에 핵심이다.

The development of this KRAS mouse model was a huge step forward in pancreatic cancer research by allowing the study of the progression of abnormal cell growth, the effects of the microenvironment in which the tumor cells reside, and the genetic processes underlying PDAC in patients. This model also helped bring to light a conundrum researchers faced. As Dr. Hingorani noted, “One of the things that’s always been confusing is that chemotherapy for this cancer in particular has been extremely ineffective, and we’ve never quite understood why,” noted Dr. Hingorani. Only 5 to 10 percent of patients with pancreatic cancer respond to gemcitabine, the standard treatment for this disease. As a result of NCI-funded research, we now understand why prior treatments failed and have the opportunity to develop alternative treatments.

이 KRAS 생쥐 모델의 개발은 췌장암 연구에 거대한 일보를 디디게 하였는데, 그것을 가능하게 한 것은 비정상 세포의 성장의 진행과 종양세포가 살고 있는 미세 환경의 효과 및 환자의 췌관 선암의 기저에 있는 유전자 과정을 연구할 수 있게 한 것이다. 이 모델은 또한 연구자들이 직면한 풀기 어려운 문제들을 조명하였다. 힝고라니 박사가 언급했다시피, “정망 헷갈리게 하는 일 중 하나는 특히 이 암에 대한 화학요법은 유난히 효과가 없었고, 그 이유를 정말 알 수 없었다.”고 힝고라니 박사가 언급하였다. 췌장암 홙의 단지 5내지 10%만이 이 암의 표준요법인 젬시타빈에 반응한다. 국립암연구소가 자금을 지원한 연구의 결과, 이제 우리는 이전의 치료가 실패한 이유를 이해하며 대체 치료를 개발하기 위한 기회를 포착하였다.

Turning Discovery Into Health

발견사항을 건강으로 전환하기

Researchers, now equipped with this new understanding, have sought to solve how to best unlock the microenvironment to ensure treatment delivery and limit the spread of cancer. In the first study Drs. Olive and Tuveson used the KPC mouse model to identify an important cell to cell signaling pathway involved in creating this barrier. They then sought out dual-pronged therapeutic approaches: targeting the microenvironment that creates this barrier together with the conventional treatment. In this study, KPC mice were treated with gemcitabine (commonly used to treat patients) and an inhibitor of the signaling pathway to reduce the microenvironment barrier to gemcitabine. This increased the number of functional tumor blood vessels, increased the survival of tumor-bearing mice, and reduced the spread of tumors to the liver.

이 새로운 사실을 이해한 연구자들은 치료의 시술을 확실히 하고 암의 확산을 제한하기 위해 미세 환경의 비밀을 푸는 최상의 해결책을 찾는 노력을 하였다. 첫 번 연구에서 올리버 박사와 터브슨 박사는 KPC 생쥐 모델을 사용하여 이 장애물 생성에 연관된 세포 신호경로에 중요한 역할을 하는 세포를 찾으려 하였다. 연구자들은 두 갈래의 치료 시도를 하였다 즉 종전의 치료와 함께 이 장애물을 만드는 미세 환경을 표적으로 삼는 것이다. 이 연구에서 KPC 생쥐들을 젬시타빈 (환자 치료에 흔히 사용됨)으로 치료를 하고 또 젬시타빈 + 미세 환경 장애물을 줄이기 위해 신호 경로의 억제제로 치료를 하였다. 이것이 작동 중인 종양 혈관의 수와 종양을 가진 생쥐들의 생존도 증가시키고, 간으로 종양의 확산을 감소시켰다.

Since this study, numerous investigators have tested similar approaches to “open” the microenvionment barrier to the influx of drugs. Paolo Provenzano, Ph.D., in the Hingorani lab at the Fred Hutchinson Cancer Research Center, and colleagues tried a different, dual-pronged approach. Dr. Provenzano treated mice with gemcitabine and an enzyme to directly break down the barrier surrounding the tumors. At the end of the study, 100 percent of tumors treated with the combination of gemcitabine plus the enzyme had shrunk in size. Additionally, mice survived nearly 36 days longer after treatment with the gemcitabine/enzyme combination compared with gemcitabine alone; about a 39 percent improvement. This shows that, at least in pancreatic cancer, it is important not only to treat the cancerous cells themselves but also to target the surrounding microenvironment to improve the prognosis in mice, and potentially in human patients.

이 연구 이래. 많은 연구자들이 약물의 유입을 막는 미세 환경의 장벽을 “열기” 위해 유사한 시도들을 시험하였다. 프레드 허치슨 암 연구센터의 힝고라니 연구실 소속의 파올로 프로벤자노 박사와 그 동료들은 두 갈래의 접근법을 시도하였다. 연구의 말미에는 젬시타빈과 효소의 병행요법으로 치료한 종양의 100%가 크기가 줄었다. 덧붙여, 생쥐들은 젬시타빈 만의 치료에 비해 젬시타빈 + 효소로 치료 후 36일을 더 오래 생존하였고 이것은 생존율이 약 39%나 향상되었다는 뜻이다. 이것은, 최소한 췌장암의 경우, 암세포 자체를 치료하는 것 뿐 아니라 생쥐의 예후를 향상하고 잠재적으로 인간의 예후를 향상시키기 위해 주변을 둘러싼 미세 환경을 치료하는 것도 중요하다는 것을 시사한다.

Much of this research remains in the discovery phase prior to testing in cancer patients. However, Drs. Olive and Tuveson did conduct an initial trial in human patients. Although this study did not yield the expected positive results, as with the early days of organ transplant development, this outcome emphasizes the importance of comparative research to ensure that basic research translates to better clinical outcomes. Ongoing rigorous testing of treatments and treatment strategies and regimes in mouse cancer models is often required.

이 연구 내용의 대부분은 암 환자에게 시험하기 전에는 발견 단계에 머물러 있다 그러나 올리버와 터베슨 두 박사가 인간 환자에게 최초의 실험을 하였다. 비록 이 연구는 장기이식 국면의 초기에 그렇듯이 기대한 긍정적인 결과를 낳지는 못했지만 이 연구는 기초 연구가 보다 나은 임상적 결과를 낳을 수 있다는 것을 확인하기 위해 비교연구의 중요성을 강조한다. 생쥐 암 모델에 대한 치료법과 치료 전략 및 투약법의 지속적인 철저한 시험이 가끔은 필요하다.

This prompted NCI’s Center for Cancer Research to launch the Center for Advanced Preclinical Studies (CAPR), led by Terry Van Dyke, Ph.D. Established in 2008, this initiative is committed to accelerating the use of genetic cancer models to guide effective therapeutic and diagnostic studies in humans.

이 연구는 국립암연구소의 암 연구센터가 테리 반다이크 박사가 주도하여 2008년에 설립한 선진 임상 전 연구센터를 발족하도록 촉발하였고, 이 상세 계획은 인간의 효과적인 치료 및 진단 연구를 지도하기 위한 유전자의 암 모델의 이용을 가속화하게 되었다.

Research to Practice: NCI’s Role

연구에서 실용화로 : 국립암연구소의 역할

Research in understanding pancreatic cancer has made great strides, but still there is no cure. With the support of NCI, researchers now have an invaluable tool that has shifted the way they think about treating pancreatic cancer. Instead of focusing only on the drug and its cancer cell target, researchers are also including the tumor microenvironment along with drug delivery in their treatment strategies, as well as identifying other molecules affected by KRAS and p53 that could be the targets for new drug treatments. Efforts are also ongoing to find better biomarkers to detect PDAC in its early stages, develop imaging tools to detect the smallest tumors, and test gemcitabine and other drugs in combination with novel treatments. Detecting the disease earlier increases the chances of more successful treatment.

췌장암에 대한 이해의 바탕 위에 하는 연구가 큰 진보를 이루었지만 아직 치유까지는 멀었다. 국립암연구소의 지원에 힘입어, 연구자들은 이제 췌장암 치료에 대한 생각하는 방식을 바꾼 더할 나위 없이 귀중한 수단을 갖게 되었다. 약물과 약물이 표적을 삼는 암세포에만 집중하는 대신, 연구자들은 새로운 약물 치료의 표적이 될 수 있는 KRAS와 p53에 의해 영향을 받는 다른 분자들을 찾는 것은 물론 약물의 치료전략에서 약물의 전달과 더불어 암의 미세 환경도 포함시킨다. 췌관 선암을 초기 단계에 탐지하기에 보다 나은 바이오마커를 발견하고, 가장 작은 종양도 탐지하는 영상 기구를 개발하며, 새로운 치료로 다른 약물과 젬시타빈의 병용을 시험하는 노력도 계속되고 있다. 보다 일찍 암을 찾아내는 것은 보다 성공적인 치료의 가능성을 높여준다.

More studies are needed, as future research holds even greater promise for the treatment of pancreatic cancer. The KRAS mouse model continues to be an invaluable tool, not only in pancreatic cancers but also in a number of other cancer types. The model is widely used by reseachers to ask key questions about shortcomings of today’s cancer treatment approaches, develop effective strategies to overcome them, and improve patient outcomes.

향후의 연구는 췌장암 치료에 대한 더 큰 가능성을 제시하려면 더 많은 연구가 필요하다. KRAS 생쥐 모델은 췌장암뿐 아니라 일련의 다른 종류의 암에도 지속적으로 귀중하다. 이 모델은 연구자들이 오늘날의 암 치료 접근법의 약점에 대하여 핵심적 질문을 하고, 이를 극복하기 위한 효과적인 전략을 세우고, 또 치료 결과를 향상시키기 위해 널리 사용하는 것이다.

NCI continues to build on this discovery by recently establishing The RAS Program based at NCI’s Frederick National Laboratory for Cancer Research (FNLCR). The FNLCR is a collaborative effort that works to further understanding for all RAS-driven cancers, including pancreatic cancer. More than 30 percent of all human cancers are caused by mutations of RAS genes, increasing to 95 percent for pancreatic cancer.

국립암연구소는 최근에 자체의 국립 프레더릭 암 연구소 (FNLCR)에 근거지를 둔 RAS 프로그램을 설립함으로써 이 발견을 축적하고 있다. FNLCR은 췌장암을 포함한 모든 RAS에 의해 유발된 암들을 더 많이 이해하는데 EDNADL 되는 협력적 노력이다. 모든 인간의 암의 30% 이상이 이 RAS 유전자의 변이 때문이며, 췌장암의 경우 95%까지 증가된다.

Patients around the world are counting on NCI’s leadership through The RAS Program to solve the enigma of RAS-driven cancers. With a focus on bridging basic research with clinical practice, the FNLCR is a unique resource that partners with others through a “hub and spokes” approach to develop the next generation of tests and treatments to benefit families affected by cancer.

온 세상의 환자들은 RAS유전자로 인한 암의 수수께끼를 푸는데 RAS 프로그램을 통한 국립암연구소의 리더십에 의지하고 있다. 기초연구를 임상시험으로 연결하는 것에 중점을 두고, FNLCR은 암으로 고생하는 가족들에게 혜택을 주기 위한 차세대의 시험과 치료를 개발하기 위해 “거점과 부챗살” 방식의 접근법을 통해 다른 기관들과 협력하는 독특한 프로그램이다.

Key Takeaway

요지

NCI’s extraordinary development of a KRAS mouse model gives researchers around the world an invaluable tool to study pancreatic cancer, develop methods for earlier detection, and to test new treatments for this deadly disease.

국립암연구소의 놀라운 KRAS 생쥐 모델의 개발 덕분에 전 세계의 연구자들에게 췌장암을 연구하고, 조기 발견의 방법과, 이 치명적 암에 대한 새로운 치료법의 개발을 위한 더할 나위 없는 수단을 제공받았다.

Selected Resources

참고 자료

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