Study Uncovers Previously Unrecognized Effect of Chemotherapy

연구에 의해 이전에는 인정받지 못했던 화학요법의 부작용을 밝힌다.

August 15, 2017, by NCI Staff

2017년 8월 15일 국립암연구소 제공

그림생략

그림 설명 : 생쥐의 연구에서 수술 전 화학요법은 전이를 촉진하는 TMEM (종양 전이의 미세환경)이라는 유방암의 구조물 형성을 촉진한다는 것을 암시한다.

A new study conducted primarily in mice suggests that chemotherapy given before surgery for breast cancer can cause changes in cells in and around the tumor that are tied to an increased risk of the cancer spreading to other areas of the body. However, the study also identifies an experimental therapy that could potentially reduce this risk.

주로 생쥐를 대상으로 수행한 한 새로운 연구에서, 유방암에 대해 수술 전에 투여한 화학요법은 종양의 내부와 주위에 있는 세포의 변화를 유발할 수 있고 이것은 암이 인체의 여러 부위로 퍼지는 위험성과 연관이 있다. 그러나 같은 연구에서 이런 위험을 줄일 수 있는 실험적 치료법도 찾아냈다.

Working with mouse models of breast cancer, researchers showed that several chemotherapy drugs commonly used to treat localized and advanced breast cancer increased the number of microscopic structures in breast tumors called tumor microenvironment of metastasis (TMEM), as well as the number of tumor cells circulating in the blood.

유방암 세포를 투여한 생쥐 모델의 연구에서, 연구자들은 국소 유방암과 진행성 유방암 치료에 흔히 사용되는 몇몇 화학요법 약제들은 혈중 종양세포의 수뿐 아니라 종양의 전이 미세 환경이라는 유방암 내의 미세 구조의 수를 증가시킨다는 사실을 보여주었다.

TMEM act as portals that help invasive cancer cells escape from a tumor and move into the circulation—a key step in cancer metastasis.

TMEM (종양 전이의 미세 환경)은 침윤성 암세포가 종양에서 빠져나와 암의 전이의 핵심적 단계인 혈류 속으로 이동하는 것을 도와주는 대문의 역할을 한다.

The new findings were published July 5 in Science Translational Medicine.

새로운 발견 내용은 7월 5일자 Science Translational Medicine 지에 게재되었다.

The findings are intriguing and could ultimately be important to patients, said Kent Hunter, Ph.D., and Stanley Lipkowitz, M.D., Ph.D., of NCI’s Center for Cancer Research (CCR), who were not involved in the study. But they cautioned that further studies will be needed to demonstrate a tighter connection between chemotherapy-related changes in TMEM and patient outcomes.

발견사항은 흥미롭고 궁극적으로 환자들에게 중용할 수 있다고 연구에 관여하지 않았던 국립암연구소의 암 연구센터 (CCR) 소속의 켄트 헌츠 박사와 스탠리 립코위츠 박사가 말했다. 그러나 화학요법과 관련된 TMEM의 변화와 환자의 치료 결과간의 밀접한 인과관계를 밝히는데 필요할 더 많은 연구가 필요하다고 연구자들은 경고하였다.

Some news reports of the findings have raised concern among patients and patient advocates. But Dr. Lipkowitz, who heads the Women’s Malignancies Branch in CCR, emphasized that “many clinical studies have compared chemotherapy given before or after surgery and have found no evidence that patients who get neoadjuvant therapy have worse outcomes.”

발견에 관한 일부 뉴스 보도들은 환자들과 환자 옹호자들 간에 생긴 우려를 제기하였다. 그러나 암 연구센터의 여성 질환 계장인 립코위츠 박사는 다음을 강조하였다. “많은 임상시험에서 수술 전후에 투여한 화학요법들을 비교하였지만 신 보조요법을 받은 환자들이 더 악화된 결과가 나왔다는 어떤 증거도 찾지 못했다.”

Maja Oktay, M.D., Ph.D., of Albert Einstein College of Medicine and Montefiore Health System in New York, one of the senior authors on the study, agreed that more research is needed to learn how to apply the findings to patient care and emphasized the important role that chemotherapy plays in the treatment of breast cancer.

이 연구에 관한 선임 저자 중 한 사람이며 뉴욕의 앨버트 아인슈타인 의과대학과 몬피오르 헬스 시스템의 마야 옥타이 박사는 연구 결과를 환자 치료에 어떻게 적용할지를 알려면 더 많은 연구가 필요함에 동의하였고, 화학요법이 유방암 치료에서 하는 중요한 역할을 강조하였다.

“Overwhelming evidence shows that chemotherapy is potentially curative for patients with localized breast cancer and prolongs life in patients with metastatic disease,” Dr. Oktay said.

“화학요법은 국소 유방암 환자들에 대한 잠재적인 치료 효과가 있고, 전이 암 환자들의 생명을 연장시킨다는 것을 증명할 엄청난 증거를 보여준다.

Prime Suspects in Promoting Metastasis

전이를 촉진한다는 유력한 용의자들

Death from breast cancer is mainly due to distant metastasis, when cancer cells from the primary tumor form tumors elsewhere in the body.

유방암으로 인한 사망은 주로 원발 암의 암세포들이 인체의 다른 곳에서 종양을 형성하는 원격 전이 때문이다.

Previous research by the Einstein team, led by the other senior author of the new study, John Condeelis, Ph.D., has provided insights into how breast cancer spreads, including the role of TMEMs.

새로운 연구의 또 다른 선임 저자인 존 콘딜리스 박사가 주도한 아인슈타인 팀의 이전 연구 결과는 TMEM의 역할을 포함하여 유방암이 어떻게 퍼지는지 이해를 시켰다.

Each TMEM is made up of three different types of cells that are in close contact with each other on a blood vessel wall: an endothelial cell (a type of cell that lines blood vessels); an immune cell called a macrophage; and a tumor cell that produces high levels of a specific form of Mena, a protein that enhances the tumor cell’s ability to invade blood vessels and spread.

각각의 TMEM(종양 전이의 미세 환경)은 혈관 벽에서 서로 밀접하게 접촉하는 서로 다른 3종류의 세포들로 구성되어 있다. 즉 내피세포 (혈관의 내벽을 만드는 세포의 일종)와 대식세포라 부르는 면역세포 및 종양세포가 혈관으로 침투하여 퍼지는 능력을 향상시키는 단백질인 Mena의 특수 형태를 과하게 생산하는 종양세포이다.

A 2015 study led by Dr. Condeelis monitored TMEM in living mice in real time. It showed that the macrophages in a TMEM loosen the normally tight connection that exists between endothelial cells, creating a temporary opening in the wall of a blood vessel for the tumor cell to squeeze through and enter the bloodstream, facilitating its spread to other parts of the body.

콘돌리스 박사가 주도한 A 2015 연구에서 그는 실시간으로 살아있는 생쥐의 TMEM을 모니터하였다. 그 결과 TMEM 속의 대식세포가 내피세포 사이에 존재하는 정상적으로는 촘촘한 연결부를 느슨하게 한다는 것을 보여주었다. 그리하여 혈관 벽에 임시로 만들어진 틈 (구멍) 사이로 종양세포가 이를 비집고 혈관으로 들어가 인체의 다른 부위로 퍼지는 것을 촉진한다.

In several other studies, the Einstein researchers and their colleagues showed a correlation between the number of TMEM sites in patient tumor samples and an increased risk of metastasis in estrogen receptor (ER)–positive, HER2-negative breast cancer, which is the most common type of breast cancer.

몇몇 다른 연구에서, 아인슈타인 연구자들과 그들의 동료들은 환자의 종양 샘플의 TMEM 부위의 수와 가장 흔한 유방암의 종류인 에스트로겐 수용체-양성과 HER2-음성 유방암에서의 전이 위험의 증가간의 상관관계를 보여주었다.

Some studies in animal models, the researchers wrote, have shown that the chemotherapy drug paclitaxel (Taxol) causes tissue damage that, in turn, induces an inflammatory response resulting in an increase in the density of two TMEM components: certain specialized macrophages and endothelial cell precursors.

연구자들이 기록하기를, 동물 모델의 일부 연구에서는 화학요법 약제인 파클리탁셀 (상표명 탁셀)은 조직의 손상을 유발하고, 이번에는 염증반응을 일으키고 마침내 특정의 특화된 대식세포와 내피세포 전구체라는 두 가지의 TMEM의 요소의 밀도를 증가시킨다.

Given the findings from these studies, the researchers decided to investigate whether chemotherapy increases TMEM formation in breast tumors.

이런 연구의 발견 사항들을 고려하여, 연구자들은 화학요법이 유방암 내의 TMEM의 형성을 증가시키는지 여부를 조사하기로 하였다.

Chemotherapy-Induced Changes in TMEM

화학요법이 유발한 종양 전이의 미세 환경의 변화

For the new study, the researchers worked with four different mouse models of breast cancer in experiments led by the first author, George Karagiannis, D.V.M., Ph.D. The models were developed to mimic the clinical scenario in which chemotherapy is given before surgery to patients with locally advanced disease to shrink the primary tumor and kill cancer cells that have spread to nearby lymph nodes and beyond.

새로운 연구를 위해, 연구자들은 제1 저자이자 박사 및 수의학 박사인 조지 카라지아니스가 주도한 실험에서 각기 다른 4종류의 유방암의 생쥐 모델로 연구하였다. 모델들은 임상 시나리오를 모방하여 개발되었고, 원발 부위에서 인근 림프절과 그 너머로 퍼진 원발 암을 줄이고 암세포를 죽이기 위해 국소적으로 진행된 암 환자의 수술 전에 화학요법을 투여하였다.

The researchers found that the tumors of mice treated with paclitaxel had two to three times more TMEM than those of mice that did not receive the drug. Paclitaxel also increased TMEM activity in two mouse models as compared with untreated mice.

연구자들은 파클리탁셀로로 치료한 생쥐의 종양이 그 약으로 치료하지 않은 생쥐의 종양보다 2배 내지 3배의 TMEM이 생겼음을 발견하였다. 파클리탁셀은 또한 두 군데의 모델에서 치료하지 않은 생쥐들에 비해 TMEM 활동을 증가시켰다.

Increased TMEM activity in breast tumors was indicated by a greater density of macrophages found in the TMEM, an increase in the permeability of blood vessels in the tumors, and increased expression of several forms of Mena protein that are seen in invasive cancer cells.

유방암에서의 증가된 TMEM 활동은 TMEM에서 발견되는 대식세포의 밀도의 증가와 종양에서 혈관의 투과성의 증가 및 침윤성 암세포에 나타나는 몇 종류의 Mena 단백질의 발현의 증가로 나타났다.

In addition, paclitaxel treatment roughly doubled the number of tumor cells in the circulation—a marker of TMEM function and metastasis—and increased micrometastasis in the lungs of treated versus untreated mice.

덧붙여 파클리탁셀 치료는 대충 TMEM 기능과 전이의 마커인 혈중 종양세포의 수를 배가시켰고, 치료하지 않은 생쥐보다 치료한 생쥐의 폐에서 미세 전이를 증가시켰다.

Paclitaxel was not alone in promoting TMEM formation, Dr. Oktay and her colleagues reported. Mice treated with two other chemotherapy drugs commonly given to patients before breast cancer surgery, doxorubicin, and cyclophosphamide, also had more TMEM sites, increased TMEM activity, and more circulating tumor cells compared with untreated mice.

TMEM의 형성을 촉진하는 것은 파클리탁셀 만이 아니라고 오크타이 박사와 동료들이 보고하였다. 유방암 수술 전에 흔히 환자들에게 투여하는 독소루비신과 사이클로포스파미드로 치료한 생쥐들도 치료하지 않은 생쥐들에 비해 더 많은 TMEM 부위와 더 많은 순환중인 암세포들을 발견하였다.

The researchers then compared biopsy specimens previously collected from 20 women with ER-positive breast cancer before and after treatment with a neoadjuvant regimen of paclitaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide.

그래서 연구자들은 에스트로겐 수용체-양성 유방암 환자 20명으로부터 이전에 채취한 생체검사 표본을 가지고 파클리탁셀과 독소루비신 및 사이클로포스파미드의 신 보조요법 (수술 전에 투여하는 화학요법) 처방으로 한 치료 전과 후를 비교하였다.

They found that most patients showed some increase in the number of TMEM sites after neoadjuvant chemotherapy, five had more than a fivefold increase in TMEM, and none showed a decrease in TMEM numbers after chemotherapy.

대부분의 환자들은 신 보조요법의 화학요법 후 TMEM 부위의 수가 다소 증가하였고, 그중 5명은 TMEM이 5배 이상 증가하였으며 화학요법 후에 TMEM이 감소한 환자는 한 사람도 없음을 발견하였다.

“The clinical relevance of this finding still needs to be determined,” Dr. Oktay said.

“이 연구결과의 임상적 상관성은 아직 더 확인할 필요가 있다.”고 오크타이 박사가 말했다.

Counteracting the Effects of Chemotherapy

화학요법의 효과를 상쇄하기

Finally, the research team investigated whether an experimental drug called rebastinib could counteract the effects of paclitaxel on TMEM activity. Rebastinib targets a receptor called TIE2 on the surface of the specific type of macrophage found in TMEM. In two different mouse models, the team found that rebastinib blocked paclitaxel-induced increases in both the blood vessel permeability and cancer-cell spread associated with TMEM activity.

끝으로 연구 팀은 레바스티닙이라는 실험용 신약이 TMEM (종양 전이의 미세 환경) 작용에 관한 파클리탁셀의 효과를 상쇄할 수 있는지 여부를 조사하였다.

레바스티닙은 TMEM에서 발견되는 특정 종류의 대식세포의 표면에 있는 TIE2라는 수용체를 표적으로 삼는다. 두 건의 서로 다른 생쥐 모델 실험에서, 레바스티닙이 혈관의 침투성의 증가와 암세포의 확산이 TMEM 작용과 연관 등 파클리탁셀로 인한 증가를 차단한다는 사실을 연구 팀이 발견하였다.

If confirmed in human studies, the rebastinib findings suggest that “there may be modifications of current neoadjuvant therapy that could improve outcomes [for some patients], and that this may be achieved by blocking the activity of these TMEM structures,” Dr. Hunter said.

인간 대상의 연구에서 확인된다면, 레바스티닙의 발견 사항은 “일부 환자에게 치료 결과를 향상할 수 있는 현행의 신 보조요법의 일부 수정이 있을 수 있으며, 이 효과는 이런 종양 전이의 미세 환경 구조의 작용을 차단함으로써 기대할 수 있ㄷ고 시사한다.”고 헌터 박사가 말했다.

As a first step, Joseph Sparano, M.D., a coauthor of the study and his colleagues at Einstein and Montefiore Medical Center are now enrolling patients with metastatic, HER2-negative breast cancer in an early-phase clinical trial that will test the safety of combining rebastinib with paclitaxel or eribulin (Halaven®), a drug with actions similar to paclitaxel.

그 1단계로서, 이 연구의 공동 저자인 조셉 스프라노 박사와 아인슈타인 연구팀과 몽피에르 의료센터의 동료들은 현재 레바스티닙과 파클리탁셀이나 이와 비슷한 효과를 가진 에리불린 (상표명 할라벤)과의 병행요법의 안전성을 시험할 초기 단계의 임상실험에서 전이 HER2-음성 유방암 환자들을 모집하고 있다.

After completion of that trial, the team plans to initiate randomized trials to test the effectiveness of rebastinib given with chemotherapy before surgery in patients with locally advanced and metastatic disease, and to study the effects of rebastinib treatment on TMEM function.

이 임상시험의 완료 후에, 연구 팀은 무작위 시험을 시작하여, 국소적으로 진행이 된 환자의 수술 전에 레바스티닙을 화학요법과 함께 투여할 때의 효과를 시험하고, TMEM의 기능에 관한 레바스티닙 치료의 효과를 연구하려고 계획을 세울 것이다.

More work will be needed to determine whether changes in TMEM identify a subset of patients with early-stage breast cancer who do worse on preoperative chemotherapy, and to test whether drugs that target TMEM sites can improve long-term outcomes in these patients, Dr. Lipkowitz said.

TMEM의 변화가 수술 전 화학요법이 상태를 악화시키는 일부 초기 유방암 환자를 찾아낼 수 있는지를 확인하려면, 또한 TMEM 부위를 표적 삼는 약물이 이런 환자들의 장기적인 치료 결과를 향상할 수 있는지를 시험하려면 더 많은 연구가 필요하다,

Demonstrating that the addition of a drug that inhibits TMEM formation or function to neoadjuvant chemotherapy improves patient outcomes will require a large randomized prospective trial with many years of follow-up. But analogous studies in mouse models, where researchers follow the animals for recurrence or death due to metastasis, could provide important information in the short term, Dr. Lipkowitz said.

신 보조 화학요법에 TMEM 형성이나 기능을 억제하는 약물을 추가하면 환자의 치료 결과를 향상시킨다는 것을 입증하려면 수년 동안 추적하는 대형 무작위 전향적인 임상시험을 필요로 할 것이다. 그러나 연구자들이 동물실험을 통하여 재발이나 전이로 인한 사망을 추적하는 생쥐 모델에서, 유사한 연구들은 단기간에 중요한 정보들을 제공할 수 있다고 립코위츠 박사가 말했다.

“Overall, our findings have uncovered a previously unrecognized effect of chemotherapy, and a potential strategy for reversing it,” Dr. Sparano said.

“종합하면, 우리들의 발견사항은 이전에는 인정받지 못했던 화학요법의 효과와, 또 이것을 뒤집을 유망한 전략을 밝혀내었다.”고 스프라노 박사가 말했다.

Ultimately, Dr. Oktay said, “Our findings in this study and our other work could lead to testing of new prognostic and predictive markers, including TMEM density, to identify patients at risk of cancer recurrence. This work may also lead to an entirely new treatment approach for preventing metastasis, the primary cause of death in breast cancer.”

궁극적으로, “이 연구와 우리의 다른 연구에서 밝혀낸 사실들이 암의 재발 위험성이 높은 환자들을 찾아내기 위해 TMEM의 밀도를 포함한 새로운 예후와 예측 마커들을 시험하는 것으로 이어질 수 있다. 이 연구는 또한 유방암의 주요 사망 원인인 전이의 예방을 위한 새로운 시료의 시도로 도 이어질 수 있다.”고 오크타이 박사가 말했다.