NCI study identifies essential genes for cancer immunotherapy

국립암연구소의 연구에서 암 면역요법에 필수적인 유전자를 찾는다.

Posted: August 7, 2017

게재 : 2017년 8월 7일

A new study identifies genes that are necessary in cancer cells for immunotherapy to work, addressing the problem of why some tumors don’t respond to immunotherapy or respond initially but then stop as tumor cells develop resistance to immunotherapy.

한 새로운 연구에서 한 유전자를 발견하였는데, 이것은 왜 어떤 종양은 면역요법에 반응하지 않거나 처음에는 반응하다가 종양 세포가 면역요법에 내성이 생기면 반응을 중지하는지 하는 문제를 다루며, 암세포에서 면역요법이 작동하는데 필요한 유전자이다.

The study, from the National Cancer Institute (NCI), was led by Nicholas Restifo, M.D., a senior investigator with NCI’s Center for Cancer Research, with coauthors from NCI; Georgetown University, Washington D.C.; the Broad Institute of MIT and Harvard University, Cambridge, Massachusetts; New York University, New York City; and the University of Pennsylvania, Philadelphia. It was published online in Nature on August 7, 2017. NCI is part of the National Institutes of Health (NIH).

국립암연구소의 연구는 NCI의 암 연구센터의 선임 연구원인 니콜라스 레스티포 박사와 국립암연구소의 공동 저자이 주도하였고, 아울러 워싱턴 D.C의 조지타운 대학, 매사추세츠 주 캠브리지의 MIT 광역 연구소와 하버드 대학, 뉴욕시의 뉴욕 대학 및 필라델피아의 펜실베이니아 대학 등이 망라되었다. 이것은 2017년 8월 7일 네이처 지 온라인 판에 게재되었다. 국립암연구소는 국립보건원 소속이다.

“There is a great deal of interest in cancer immunotherapy, especially for patients who have metastatic cancer,” said Dr. Restifo. “The response to immunotherapy can be fantastic, but understanding why some patients don’t respond will help us improve treatments for more patients.”

“암 면역요법에 엄청난 관심이 있으며, 특히 전이 암이 있는 환자들에게는 말할 나위가 없다. 면역요법에의 반응은 환상적이지만 일부 환자들은 반응하지 않는 이유를 이해하는 일은 더 많은 환자들을 위해 치료법을 향상시키는데 도움이 될 수 있다.”고 레스티포 박사가 말했다.

Cancer immunotherapy relies on T cells, a type of cell in the immune system, to destroy tumors. Dr. Restifo and his colleagues have previously shown that the infusion of large numbers of T cells can trigger complete regression of cancer in patients. They and others have also shown that T cells can directly recognize and kill tumor cells.

암 면역요법은 종양을 파괴하는데 일종의 면역계 세포인 T-세포에 의존한다. 레스티포 박사와 그의 동료들은 대량의 T세포를 주입하면 환자의 암에 완전 관해를 유발할 수 있음을 이전에도 보여주었다. 레스티포 박사 팀과 다른 사람들도 T세포가 암세포를 인지하고 죽일 수 있음을 보여주었다.

However, some tumor cells are resistant to the destruction unleashed by T cells. To investigate the basis for this resistance, the researchers sought to identify the genes in cancer cells that are necessary for them to be killed by T cells.

그러나 일부 암세포들은 T세포의 의한 파괴에 저항한다. 이 내성의 이유를 조사하기 위해 연구자들은 이들을 T세포로 죽이는데 필요한 암세포 내의 유전자를 찾아내려고 노력하였다.

Working with a melanoma tumor cell line, the researchers used a gene editing technology called CRISPR that “knocks out,” or stops the expression, of individual genes in cancer cells. By knocking out every known protein-encoding gene in the human genome and then testing the ability of the gene-modified melanoma cells to respond to T cells, they found more than 100 genes that may play a role in facilitating tumor destruction by T cells.

흑색종 종양의 세포주株로 연구를 하면서, 연구자들은 암세포 내의 개개의 유전자의 발현을 “녹아웃”시키거나 중지시키는 CRISPR라 명명한 유전자 편집 기술을 사용하였다. 인간의 게놈에서 알려진 모든 단백질을 부호화하는 유전자를 때려잡고 그리고 T세포에 반응하는 유전자 수정 흑색종 세포의 능력을 시험함으로써, 연구자들은 T세포에 의한 종양의 파괴를 촉진하는데 역할을 할 수 있는 천개 이상의 유전자를 발견하였다.

Once the team identified these “candidate” genes, they sought additional evidence that these genes play a role in susceptibility to T cell-mediated killing. To this end, they examined data on “cytolytic activity,” or a genetic profile that shows cancer cells are responding to T cells, in more than 11,000 patient tumors from The Cancer Genome Atlas, a collaboration between NCI and the National Human Genome Research Institute, also part of NIH. They found that a number of the genes identified in the CRISPR screen as being necessary for tumor cells to respond to T cells were indeed associated with tumor cytolytic activity in patient samples.

팀이 일단 “후보” 유전자를 확인하면, 팀의 연구자들은 후보 유전자가 T세포를 매개로 한 살해의 민감성에 어떤 역할을 한다는 추가 증거를 찾으려했다. 이 목표를 위해, 연구자들은 “세포용해 작용”이나 국립암연구소와 또한 국립보건원 소속인 국립인간 지놈 연구소의 합작품인 암 지놈 지도에서 얻은 11,000명 이상의 환자 종양 중 암세포가 T세포에 반응한다는 유전자 프로필에 관한 데이터를 검사하였다. 연구자들이 T세포에 반응하는데 필요한 것으로 CRISPR 검진에서 찾아낸 일련의 유전자들은 정말로 환자의 샘플에서 종양 용해 작용과 연관이 있다는 것을 발견하였다.

One such gene is called APLNR. The product of this gene is a protein called the apelin receptor. Although it had been suspected to contribute to the development of some cancers, this was the first indication of a role in the response to T cells. Further investigation of tumors from patients resistant to immunotherapies showed that the apelin receptor protein was nonfunctional in some of them, indicating that the loss of this protein may limit the response to immunotherapy treatment.

그런 유전자 중 하나는 APLNR라 부른다. 이 유전자의 산물은 아펠린 수용체라는 단백질이다. 이것은 일부 암의 발병에 기여하는 것으로 의심을 받았지만, 이것은 T세포의 반응에 일조를 한다는 첫 번째 지적이다. 면역요법에 저항하는 환자의 종양을 더 조사하면서 아펠린 수용체 단백질은 일부 종양에서는 아무 작용도 하지 않음을 보여주었다. 이것이 뜻하는 바는 이 단백질을 없애면 면역요법 치료에 대한 반응을 제한할 수 있다는 것을 의미한다.

Shashank Patel, Ph.D., the first author of the study, said the results show that “many more genes than we originally expected play a vital role in dictating the success of cancer immunotherapies.”

이 연구의 수석 저자인 샤생크 페이털 박사는 “우리가 기대했던 것보다 훨씬 많은 유전자들이 암 면역요법의 성공에 필수 불가결한 역할을 한다.”는 것을 연구 결과가 보여준다고 말했다.

The researchers wrote that this gene list could serve as a blueprint to study the emergence of tumor resistance to T cell-based cancer therapies. Dr. Restifo noted that if this set of genes is validated in clinical trials, then this data could eventually lead to more effective treatments for patients.

이 유전자 목록이 T세포 기조의 암 치료법에 저항하는 종양의 출현을 연구하는데 설계도 역할을 할 수 있다고 연구자들이 기록하였다. 레스티포 박사는 만일 이 유전자 세트가 임상시험에서 인정을 받으면, 이 데이터는 실제로 더 유효한 치료법이 될 수 있다고 언급하였다.

“If we can truly understand mechanisms of resistance to immunotherapy, we might be able to develop new therapeutics,” he said. “In fact, in the future, this knowledge could speed the development of a new category of drugs that can circumvent these escape mechanisms of tumor cells and help patients experience complete responses.”

“만일 우리들이 정말 면역요법에 대한 저항의 메커니즘을 이해할 수 있다면, 새로운 치료법을 개발할 수 있을 것이다. 사실, 장래에 이 지식은 종양세포가 이 도피 메커니즘 피할 수 있고 또 환자들이 완전 반응을 경험하는데 도움이 되는 새로운 범주의 약의 개발을 가속화할 수 있다.”고 그가 말했다.

Selected References

참고 자료

1.Patel SJ, et al. Identification of essential genes for cancer immunotherapy. Nature. Online August 7, 2017. DOI:10.1038/nature23477