Modified Stem Cells Deliver Chemotherapy to Metastatic Tumors

수정이 된 줄기세포는 전이된 종양에 화학요법을 전달한다.

August 30, 2017, by NCI Staff

2017년 8월 30일 국립암연구소 제공

Researchers have used modified stem cells to deliver a cancer drug selectively to metastatic breast cancer tumors in mice. The stem cells specifically targeted metastatic tumors by homing in on the stiff environment that typically surrounds them.

연구자들은 수정을 한 줄기세포를 이용하여 생쥐의 전이 유방암 종양에 항암제를 선택적으로 전달한다. 줄기세포는 보통 종양을 둘러싸고 있는 딱딱한 주변 물질로 유도함으로써 전이 종양을 주 표적으로 삼는다.

Compared with nonmodified stem cells, the modified stem cell treatment shrank metastatic breast tumors in mice and improved their rate of survival. The study results were published July 26 in Science Translational Medicine.

수정하지 않은 줄기세포와 비교할 때, 수정한 줄기세포 치료는 실험용 생쥐의 전이 유방암의 크기를 줄이고 생존율을 향상시킨다. 연구 결과는 과학 응용 의학이란 전문지에 7월 26일자로 발표되었다.

Components in the area surrounding tumors, called the tumor microenvironment, can directly affect cancer progression and metastasis. Now, the research team believes, they may have found a way to take advantage of the tumor microenvironment.

종양 미세 환경이라 부르는 종양을 둘러싼 부위의 물질 (미세 환경)은 직접 암의 진행과 전이에 영향을 미칠 수 있다. 이제 연구 팀은 자신들이종양 미세 환경을 이용할 수 있는 길을 찾았을지 모른다고 믿고 있다.

In contrast to other therapies that target cancer cells directly, “we demonstrated that you can actually target the ‘home’ where cancer cells reside—the tumor microenvironment,” said the study’s lead investigator, Weian Zhao, Ph.D., of University of California, Irvine.

암세포를 직접 겨냥하는 다른 요법과는 달리, “우리는 암세포가 살고 있는 집 즉 종양 미세 환경을 겨냥할 수 있음을 입증하였다.”고 연구의 수석 연구원인 캘리포니아 대학 어바인 캠퍼스의 웨이안 자오 박사가 말했다.

“The concept of the study is novel and very promising therapeutically. It is a great proof of principle. Although there remains a lot of details to work out, it has the potential to change the way we treat patients at high risk for metastasis,” said Rosandra Kaplan, M.D., head of the Tumor Microenvironment Section of NCI’s Center for Cancer Research, who was not involved in the study.

“연구의 개념은 새롭고 치료학적으로 유망하다. 이것은 원칙의 위대한 증거이다. 아직 세부적으로 더 연구할 일이 많지만 전이의 위험이 큰 환자들을 치료하는 방식을 바꿀 잠재력을 갖고 있다.”고 이 연구에 관여한바가 없는 국립암연구소의 암 연구센터의 종양 미세 환경과의 로산드라 카플란 박사가 말했다.

An exciting characteristic of the approach, Dr. Kaplan continued, is that it is adjustable and dynamic, which means that it may potentially be fine-tuned to an individual patient’s needs.

이 시도의 놀라운 점은 이 연구가 조정 가능하며 역동적이라는 것으로, 이 말은 환자 개개인의 필요에 따라 미세한 조정이 가능하다는 뜻이다.

“When you give a patient a big whopping dose of chemotherapy, it’s like a bomb,” she said. “This is more like Navy Seal stealth action, like knowing what position to get in and exactly when to pull the trigger. There’s a lot of promise there.”

“당신들이 엄청난 양의 화학요법을 투여하면 마치 폭탄과 같다. 그러나 이것은 네이비 실 (미 해군의 특수전 부대 명)의 스텔스 작전처럼 정확히 어디에 침투하여 언제 타격할지를 아는 것 같다. 이것은 아주 유망한 점이 많다.”고 그녀가 말했다.

A Stiff Microenvironment

뻣뻣한 미세 환경

Although metastatic cancer accounts for the majority of cancer deaths, no currently available cancer treatment specifically targets metastatic tumors. Dr. Zhao and his colleagues wondered whether specific components of the tumor microenvironment might allow them to zero in on metastatic tumors.

대부분의 암으로 인한 사망이 전이 암 탓이라 하지만, 현재 사용 가능한 치료법 중에서 전이 암만을 겨냥하는 치료법은 없다. 자오 박사와 그의 동료들은 종양의 미세 환경 중 어느 특정 요소가 전이 종양을 정 조준하게 할지 모른다고 생각하였다.

Within the tumor microenvironment, a latticework of fibrous molecules called the extracellular matrix provides a “foundation for cells to communicate information with each other and a set of train tracks, if you will, for them to move on,” explained Dr. Kaplan. In addition, the physical stiffness of the matrix can influence the behavior of nearby cells.

종양의 미세 환경 내에는, 세포외 기질이라는 격자형의 섬유질 분자가 세포들이 각자가 가진 정보를 소통하는 기반과 원한다면 세포들이 이동을 하는 일련의 철로를 제공한다고 카플란 박사가 설명하였다. 덧붙여 기질의 물리적 성질이 뻣뻣하기 때문에 인근 세포들의 움직임에 영향을 줄 수 있다.

For example, when breast cancer cells metastasize, they tend to settle in stiff extracellular matrices in the lungs. Signals and cues from the extracellular matrix help the cancer cells survive and grow in their new environment, she continued.

예를 들면, 유방암 세포가 전이가 되면, 전이된 세포는 폐 속에 있는 뻣뻣한 세포외 기질 속에 정착하는 경향이 있다. 세포외 기질에서 나오는 신호나 암시가 암세포들이 새로운 환경에서 살아남아 성장하도록 도와준다고 그녀는 말을 이어갔다.

A stiff matrix in the microenvironment can also affect gene expression and development of a kind of adult stem cell, called mesenchymal stem cells (MSCs), which helps repair injured tissues. Specifically, if these stem cells—which can develop into several different cell types—encounter a more rigid matrix, they become bone cells. But if they are in in a more flexible matrix, they turn into fat cells.

미세 환경 내의 딱딱한 조직은 유전자의 발현과 손상된 조직을 복구하는데 도움이 되는 간충 줄기세포 (MSCs)라는 일종의 성인 줄기세포의 발생에도 영향을 미친다. 특히 몇 종류의 세포 형태로 발전할 수 있는 이런 줄기세포가보다 딱딱한 메트릭스 (격자형 구조)를 만나면 이들은 뼈가 된다. 그러나 줄기세포들이 보다 유연한 메트릭스를 만나면 이들은 지방세포로 변한다.

In addition, MSCs preferentially settle near tumors, and some researchers think that the stiff microenvironment may help recruit them.

덧붙여, 간충間充 줄기세포는 우선적으로 종양 가까이에 정착한다. 그리고 일부 연구자들은 딱딱한 미세 환경은 이것들을 모집하는데 도움이 된다고 생각한다.

Because of the properties of MSCs, Dr. Zhao and his team reasoned that these cells might be used to specifically target tumors. While the researchers focused on metastatic tumors in their current study, their approach could theoretically “target primary tumors as well,” Dr. Zhao said.

간충 줄기세포의 이런 속성 때문에, 자오 박사와 그의 팀은 이런 세포는 특히 종양을 표적으로 삼는데 이용할 수 있지 않을까 하는 추론을 하였다. 연구자들이 현재 대부분의 연구에서 전이 종양에 초점을 맞추는 반면 자오 박사 팀의 시도는 이론적으로 원발 암도 표적을 삼을 수 있다고 자오 박사가 말했다.

To manipulate MSCs into delivering cancer therapy to tumors, the researchers modified the cells so that they would express the gene for a key enzyme only when they encounter a stiff microenvironment. The enzyme, called cytosine deaminase (CD), converts the chemical flucytosine into the chemotherapy drug fluorouracil.

간충 줄기세포를 조작하여 암 치료법을 종양에 전달하기 위해, 수정된 세포가 딱딱한 미세 환경을 만났을 때에만 핵심 효소에 대해 유전자를 발현하도록 연구자들은 세포를 수정하였다. 사이토신 디아미아제 (CD)라 불리는 효소는 화학적 플루사이토신을 화학요법제 플루오로라실로 전환시킨다.

Fluorouracil is commonly used to treat breast cancer. But like other chemotherapy drugs, it can damage healthy tissues and lead to toxicity when given systemically.

플루오로라실은 흔히 유방암 치료용으로 사용된다. 그러나 다른 화학요법 약제처럼, 건강한 조직도 손상할 수 있고 온 몸으로 퍼지면 독성이 생긴다.

The team’s hope was that by modifying MSCs to express the CD enzyme only in the stiff tumor microenvironment, the chemotherapy drug would be activated specifically near tumors, preferentially killing cancer cells while sparing healthy cells.

팀의 희망은 딱딱한 미세 환경에서만 디아미나제 사이토신 (CD) 효소를 발현하도록 간충 줄기세포를 수정함으로써, 화학요법 약제는 건강한 세포를 살리면서 우선적으로 암세포를 죽이며 특히 인근의 종양에 작용을 할 것이다.

Targeting Metastatic Tumors

전이 종양을 겨냥하기

In lab experiments, the researchers mixed the modified MSCs, breast cancer cells, and flucytosine on different surfaces. They found that the modified MSCs expressed CD and reduced breast cancer cell growth when placed on a stiff glass surface but not when placed on a soft gel surface.

연구실 실험에서, 연구진은 각기 다른 표면 위에 수정한 간충 줄기세포와 유방암 세포 및 플루사이토신을 섞었다. 그리고 연구진은 수정한 간충 줄기세포가 딱딱한 표면에 놓였을 때는 CD를 발현하고 유방암 세포의 성장을 억제했지만 부드러운 젤 상태의 표면에 놓였을 때는 그렇지 않음을 발견하였다.

Next, they implanted mice with human breast cancer cells, which eventually formed metastatic tumors in the mice’s lungs. They then injected these mice with the modified or nonmodified MSCs, and, the following day, injected them with flucytosine.

그 다음에 연구진은 생쥐에게 인간의 유방암 세포를 주입하였고, 결국 생쥐의 폐에서 전이 종양을 형성하였다. 그후 연구진은 이 생쥐들에게 수정 간충 줄기세포 (MSG)와 비 수정 MSG를 주입하였다. 그리고 그 다음날 생쥐들에게 플루사이토신을 주사하였다.

The modified MSCs homed to metastatic lung tumors and expressed CD, the researchers found, and the activated flucytosine reduced tumor size and improved survival of the mice. There was no effect, however, on tumor size or survival in mice treated with nonmodified MSCs and flucytosine.

수정된 MSG는 전이 폐암으로 들어갔고 디아미나데 사이토신 (CD)을 발현하였고 플루사이토신을 작용시켜 종양의 크기를 줄였고 생쥐의 생존을 향상시킴을 연구진이 알아냈다. 그러나 비 수정 간충 줄기세포와 플루사이토신으로 치료한 생쥐들은 종양의 크기나 생존에 아무 영향이 없었다.

In addition, they found that the modified MSCs did not damage healthy cells in the bone marrow, livers, or brains of mice. But when they injected mice with MSCs that constantly expressed CD, followed by an injection of flucytosine, the treatment damaged healthy tissue.

덧붙여, 연구진은 수정한 MSG는 골수와 간 혹은 뇌 속의 건강한 세포는 손상시키지 않음을 발견하였다. 그러나 연구진이 꾸준히 CD를 발현하는 간충 줄기세포를 주입하고 뒤이어 플루사이토신을 주사했을 때, 치료제는 건강한 조직을 손상시켰다.

This is presumably because flucytosine was activated outside of the tumor, and it demonstrates that a targeted approach is critical to reducing its harmful side effects, Dr. Zhao said.

이 결과는 아마도 플루사이토신이 종양의 외부에서 작용하였기 때문일 것이고, 이것은 표적요법적 시도는 유해 부작용의 감소에 필수적으로 중요함을 시연하였다.

Dr. Kaplan said, “it’s clear that they have a means to deliver chemotherapy with potentially less toxicity, but it still may cause local toxicity,” meaning it damaged healthy tissue in the area near the tumor. Another concern, she added, is that not all tumors may be sensitive to the effects of fluorouracil.

카플란 박사는 자신들이 잠재적으로 적은 독성으로 화학요법을 투여할 수단을 갖고 있지만 그래도 국소적인 독성 (부작용)을 유발할 수 있다고 말했다. 이것은 화학요법이 인근 종양의 부위에 있는 건강한 조직을 손상시켰다는 것을 뜻한다. 또 다른 걱정꺼리는 모든 종양이 다 플루오로라실의 영향에 민감하지 않을 수 있다고 카플란 박사가 덧붙였다.

In addition, how the immune system may interact with these modified MSCs remains an open question, Dr. Kaplan noted.

덧붙여서, 면역 체계가 어떻게 이런 수정 MSG와 상호작용할지는 의문이라고 카플란 박사가 언급하였다.

“We know that, in general, cell-based therapies can be fraught with immune-related issues, such as elimination of modified cells by immune cells.”

“우리는 일반적으로 세포 기조의 치료법은 면역세포에 의해 수정된 세포가 박멸되는 것 같은 면역 관련 문제에 얽힐 수 있음을 알고 있다.”고 카플란 박사가 말했다.

Taking Advantage of the Microenvironment

미세 환경을 이용하기

Unmodified MSCs are currently being tested in over 100 clinical trials as experimental therapies for different diseases, including cancer, and so far have proven to be safe in humans.

비 수정 간충 줄기세포는 현재 100개 이상의 임상시험에서 암을 포함한 다른 질환에 대해 실험 요법으로 시험 중이며, 지금까지는 인간에게 안전함이 증명되었다.

The stem cells are typically collected from the bone marrow, fat, or umbilical cord tissue of a patient or an unrelated donor. So unlike other cell-based therapies, MSC-based therapies don’t require a personalized treatment for each individual patient, said Dr. Zhao. Rather, an off-the-shelf treatment for hundreds of patients can be created from MSCs obtained from a single unrelated donor, he explained.

줄기세포는 주로 환자나 혹은 무관한 기증자의 골수와 지방 혹은 탯줄 조직에서 수집한다. 그래서 다른 세포 기조의 치료법과는 달리, 간충 줄기세포 기조의 치료법들은 환자 개개인을 위한 맞춤형 치료가 필요 없다고 자오 박사가 말했다. 오히려, 수백 명의 환자들을 위한 기성품 치료제가 한 사람의 무관한 기증자에게서 얻은 간충 줄기세포에서 탄생될 수 있다.

Looking forward, the research team has NCI funding to try incorporating their approach into a type of immunotherapy called CAR T-cell therapy. While CAR T-cell therapy is a promising experimental cancer treatment, it can cause severe—sometimes life-threatening—side effects by unintentionally damaging healthy tissues.

자신들의 시도가 CAR T세포 요법이라는 일종의 면역요법으로 통합되기를 기대하면서 연구 팀은 국립암연구소의 자금 지원을 받고 있다. 한편 CAR T세포 요법은 유망한 실험적 암 치료제이지만, 의도하지는 않지만 건강한 조직을 손상함으로써 심한, 때로는 생명을 위협하는 부작용을 야기할 수 있다.

“We are working to create CAR T-cells that not only recognize the tumor but that also have to recognize the tumor microenvironment before they activate their killing mechanism,” Dr. Zhao said. “This way, we make sure they are not just effective but safe as well.”

“우리는 종양을 인식할 뿐 아니라 세포가 종양을 죽이는 메커니즘을 작동하기 전에 종양의 미세 환경을 인식하는 CAR T 세포를 만드는 연구를 하고 있다. 이와 같이 이들 세포들은 효과적일 뿐 아니라 안전할 것이라고 우리는 확신한다.”고 자오 박사가 말했다.