Bringing the Investigational Breast Cancer Drug Endoxifen from Bench to Bedside with NCI Support

국립암연구소의 지원으로 시험용 유방암 치료제 엔독시펜을 연구실에서 병상으로 올리기

August 31, 2017, by Matthew Goetz, M.D.

2017년 8월 31일 메튜 괴츠 박사 제공

Many stories of successful cancer research follow a familiar arc: one of curiosity, iteration, collaboration, and persistence. The development of endoxifen, an investigational drug for breast cancer, is no different.

성공적인 암 연구를 다룬 여러 이야기는 서로 유사한 구도를 갖고 있다. 즉 호기심과 반복, 협업 및 끈질김이다. 유방암의 시험용 신약인 엔독시펜의 개발도 다르지 않다.

Like many research advances, the endoxifen story started with intriguing basic research findings that the research community continuously expanded on, eventually leading to clinical trials.

다른 많은 연구의 진전과 같이, 엔독시펜의 이야기도 연구계에서 끊임없이 확대해온 흥미로운 기초 연구 결과를 실제로 임상시험으로 접목한 것에서 시작되었다.

But this progress, and that of many other cancer research projects, was dependent on a critical component: endoxifen’s development would not have been possible without the support of NCI, as well as other government, nonprofit, and philanthropic organizations.

이 발전과 다른 수많은 암 연구 프로젝트의 발전 역시 매우 중요한 한 가지 요소에 기인하고 있다. 즉 엔독시펜의 개발은 다른 정부 기관과 비영리 및 자선단체 뿐 아니라 국립암연구소의 지원 없이는 불가했을 것이다.

The endoxifen story began in the early-2000s with genetic studies of women with breast cancer who were treated with the drug tamoxifen (Nolvadex®). The plot has progressed through 2017, with promising results from an early-phase clinical trial of endoxifen published just yesterday and a phase II trial that is nearing completion.

엔독시펜의 이야기는 2000년대 초기 타목시펜 (상표명 : 놀바덱스)이란 약제로 치료를 받은 유방암 환자들의 유전자 연구로 시작되었다. 연구의 구도는 2017년까지 발전을 거듭하여, 초기 임상시험의 유망한 결과와 완료가 임박한 2상 시험은 어제 8월 30일에 발표되었다.

Learning from Tamoxifen

타목시펜으로부터 배우기

Tamoxifen blocks breast cancer cell growth by preventing estrogen from binding to estrogen receptors (ERs). Many women with ER-positive breast cancer are treated with tamoxifen, and it’s estimated that the treatment has saved the lives of half a million women around the world.

타목시펜은 에스트로겐 (여성 호르몬)이 에스트로겐 수용체 (ERs)와 결합하는 것을 방해함으로써 유방암 세포의 성장을 차단한다. 에스트로겐 수용체 양성 유방암에 걸린 많은 여성들은 타목시펜으로 치료를 받으며, 타목시펜은 전 세계적으로 50만 명의 여성들의 생명을 구한 것으로 추산된다.

But the efficacy of tamoxifen treatment varies and the drug does not work at all for about one-third of women with ER-positive breast cancer.

그러나 타목시펜 치료의 약효는 아주 달라서, 에스트로겐 양성 유방암 여성들의 약 1/3에게는 전혀 듣지 않는다.

There likely are several reasons for this variability, and more than a decade ago, our research team at the Mayo Clinic hypothesized that one contributing factor may be how tamoxifen is processed in the body.

약효의 이 상이함에는 몇 가지 이유가 있는 것 같았고, 10년 도 더 전에 메이요 클리닉 소속의 우리 연구 팀이 가정한 바로는 한 가지 중요한 요인은 타목시펜이 인체 내에서 처리되는 과정일 수도 있다는 것이었다.

Tamoxifen binds only weakly to ERs, but can undergo a processing step inside the body to gain more potent anticancer activity. This step happens in the liver, where a series of enzymes, including one called CYP2D6, modifies tamoxifen to create other compounds. Two of these compounds—endoxifen and 4-hydroxy tamoxifen—inhibit estrogen up to 100 times more strongly than tamoxifen.

타목시펜은 에스트로겐 수용체에 단지 약하게 결합되지만, 보다 강한 항암 작용을 얻기 위해서 인체 내로 들어가는 과정을 거칠 수 있다. 이 단계는 CYP2D6라 불리는 것을 포함하여 일련의 효소가 타목시펜을 수정하여 다른 화합물로 만드는 간에서 발생할 수 있다.

엔독시펜과 4-수산화기 타목시펜이라는 이 두 종류의 화합물은 타목시펜보다 100배 더 강하게 에스트로겐을 억제한다.

More than 100 common genetic alterations, called polymorphisms, in the CYP2D6 gene have been identified, and some of these alterations reduce CYP2D6’s enzyme activity. At the time our team began this research project, however, the impact of these genetic alterations on tamoxifen’s efficacy was unknown.

CYP2D6 유전자에서 다형성 (혹은 동질이상)이라 불리는 100가지 이상의 흔한 유전적 변형이 확인되었고, 이런 변형 중 일부는 CYP2D6의 효소 작용을 감소시킨다. 그러나 우리 팀이 이 연구를 시작했을 시점에는, 타목시펜의 유효성에 관한 이 유전적 변형의 영향은 알려지지 않았다.

At that time, a research group led by David Flockhart, M.D., Ph.D., at Indiana University demonstrated that, among tamoxifen-treated women, those with low CYP2D6 activity—due to having a low-activity polymorphism or taking medications that block the enzyme—had lower levels of endoxifen in their blood compared with women with normal enzyme activity.

그 당시 인디아나 대학의 데이빗 플록하트 박사가 DLrSMS 연구 그룹은 타목시펜으로 치료를 받은 여성들 중, 저 활동 동질이상이나 혹은 효소를 차단하는 약의 복용으로 인하여 CYP2D6 작동이 낮은 사람들은 정상적인 효소 작용의 여성들과 비교하여 혈중 엔독시펜의 수치가 보다 낮았다.

In 2005, with funding from an NCI grant, we collaborated with Dr. Flockhart’s group to analyze CYP2D6 polymorphisms in 223 women who had previously participated in an NCI-funded trial of tamoxifen. We found that patients with polymorphisms that lower CYP2D6 activity were more likely to relapse after tamoxifen treatment than patients with normal CYP2D6 activity.

2005년에, 국립암연구소의 교부금으로 지원을 받아 이전에 국립암연구소가 자금을 지원한 타목시펜 임상시험에 참가하였던 223면의 환자들 중 CYP2D6 동질이상을 분석하기 위해 플록하트 박사 그룹과 공동연구를 하였다. 우리는 CYD2D6 작용이 낮은 동질이상 환자들이 정상으로 CYP2D6가 작용하는 환자들보다 타목시펜 치료 후 재발 개연성이 더 높다는 사실을 발견하였다.

With additional funding from NCI, we verified these findings in a second study of 1,325 women with breast cancer and a meta-analysis within the International Tamoxifen Pharmacogenomics Consortium.

국립암연구소로부터 추가 자금지원으로, 우리는 1,325명의 유방암 환자로 구성된 두 번째 연구와 국제 타목시펜 약리유전(체)학 컨소시엄의 메타 분석에서 이런 발견사항을 재확인하였다.

We later discovered that endoxifen is critical for tamoxifen’s anticancer effects. In our lab experiments, for example, higher endoxifen concentrations (like those achieved in patients with high CYP2D6 activity) resulted in greater inhibition of breast cancer cell growth than low endoxifen concentrations (such as those observed in patients with low CYP2D6 activity).

우리는 나중에 엔독시펜이 타목시펜의 항암 효과에 아주 중요하다는 것을 발견하였다. 예를 들면, (CYP2D6 작용이 활발한 환자들에게서 얻은 농도와 같이) 엔독시펜 농도가 높을수록 (CYP2DS 작용이 낮은 환자들에게서 목격되는 것 같이) 엔독시펜 농도가 낮은 것보다 유방암 세포의 성장을 더 많이 한다.

Similarly, a separate group of investigators found that endoxifen halted the growth in five of the six breast cancer cell lines in the NCI-60 Human Tumor Cell Lines Screen. They found that endoxifen also slowed the growth of human breast cancer tumors in mice.

마찬가지로 개개의 연구자 그룹들도 엔독시펜은 NCI-60 인간 종양 세포 주 검진에서 6개의 유방암 세포 주 중 다섯 개에서 성장이 멈추었다. 연구자들은 엔독시펜이 생쥐 속의 인간유방암 종양의 성장을 지연시키기도 한다.

With this evidence, it became clear that tamoxifen treatment may be less effective for some women with low CYP2D6 activity simply because they produce less endoxifen. So, we thought, what if we could bypass CYP2D6 altogether by treating patients with endoxifen instead of tamoxifen?

이 증거로, 타목시펜 치료는 단지 엔독시펜을 적게 생산하기 때문에 CYP2D6 활동이 적은 일부 환자들에게는 덜 효과적일 수 있다는 것이 명백해졌다. 그래서 만일 우리가 타목시펜 대신에 엔독시펜으로 환자를 치료함으로써 CYP2D6를 완전히 우회할 수 있는지를 생각해보았다.

To explore this idea, several members of the Mayo team performed experiments in lab animals to determine endoxifen’s pharmacokinetics—that is, how the drug is absorbed, distributed, and excreted. Endoxifen had a good profile by these measures, boosting its potential as a drug candidate.

이 생각을 탐구하기 위해, 메이요 병원 팀의 몇몇 연구자들은 약물이 어떻게 흡수되고, 퍼지고, 배설되는지를 연구하는 엔독시펜의 약 동력학을 알아보기 위해 동물 시험에서 실험을 하였다. 엔독시펜은 이 측정에서 약물 후보로서의 잠재력을 끌어올림으로써 좋은 인상을 남겼다.

For many of these preclinical studies, our team was supported by a Specialized Programs of Research Excellence (SPORE) grant, an NCI program that is designed to rapidly translate basic science discoveries into clinical applications. Igor Kuzmin, Ph.D., a program director in NCI’s Translational Research Program who manages the Mayo Clinic’s breast cancer SPORE, helped guide our endoxifen project from a small idea into a potential drug candidate.

이런 많은 임상 전 연구 덕분에, 우리 팀은 우수 연구 특수 프로그램(SPORE) 상금으로 지원을 받았는데. 이 상금은 기초 과학연구의 결과를 임상에 빠르게 적용하려고 기획된 국립암연구소의 프로그램이다. 메이요 클리닉의 유방암 SPORE를 관장하는 국립암연구소의 응용연구 프로그램의 프로그램 데렉터인 이고르 쿠즈민 박사는 한 작은 아이디어에서 나온 엔독시펜 프로젝트를 잠재력 있는 약물 후보로 인도하는데 도움을 주었다.

Transitioning Endoxifen to Clinical Trials

엔독시펜을 임상시험으로 전환하기

Our next step was to develop endoxifen into a drug that could be administered to humans. But because its chemical structure was already public knowledge, there was limited interest in its drug development by pharmaceutical companies.

우리들의 다음 조치는 엔독시펜을 인간에게 투여할 수 있는 약물로 개발하는 것이었다. 그러나 그 약의 화학적 구조는 이미 모두가 다 아는 공공 지식이었기 때문에 약물 개발에서는 제약사들이 흥미를 덜 가졌다.

NCI, however, was in a position to step in again. As a part of its broad mission to bolster cancer research, NCI is uniquely qualified to develop promising new treatments or drugs that have limited potential for commercialization.

그러나 국립암연구소는 다시 한 번 더 개입을 해야 할 입장이었다. 암 연구를 진작시키기 위한 큰 사명감의 일환으로, 국립암연구소는 상업화의 가능성이 적은 잠재력 있는 새로운 치료나 약물을 개발할 수 있는 유일한 기관이었다.

The institute recognized the potential of endoxifen to fill an important niche in the treatment of breast cancer, and with the help of NCI’s Developmental Therapeutics Program, led by Jerry Collins, Ph.D., endoxifen was formulated and synthesized for human treatment. Together, Mayo and NCI researchers further evaluated the safety of endoxifen in larger, more robust laboratory studies.

국립암연구소는 유방암 치료에서 중요한 틈새를 메꾸는데 엔독시펜의 잠재력을 인식하였고, 그리고 제리 콜린스 박사가 이끄는 국립암연구소의 ‘개발 중 치료 프로그램’이란 부서의 도움으로 엔독시펜은 제형이 정해지고 인간의 치료를 위해 합선되었다. 메이요 클리닉과 국립암연구소 연구진은 함께 엔독시펜의 안전성과 보다 활성화된 실험실 연구를 더 평가하였다.

With promising results from these preclinical studies, NCI filed an Investigational New Drug application for endoxifen with the Food and Drug Administration (FDA) so that clinical trials could begin.

이 임상 전 연구에서 얻은 유망한 결과로, 임상시험이 시작될 수 있도록 식약청에 실험용 신약 신청서를 제출하였다.

Through NCI’s Cancer Therapy Evaluation Program and clinical trials program, Mayo Clinic and NCI launched the first phase I trials of endoxifen in 2011 in women with metastatic breast cancer whose tumors had progressed following treatment with aromatase inhibitors and tamoxifen.

국립암연구소의 암 치료법 평가 프로그램과 임상시험 프로그램을 통하여, 메이요 클리닉과 국립암연구소는 아로마타제 억제제와 타목시펜으로 치료 후 자신의 종양이 진행된 전이 유방암 여성들을 대상으로 2011년에 엔독시펜의 1상 임상시험을 개시하였다.

In one of the trials, we achieved the major goal of attaining the desired concentration of endoxifen independent of patients’ CYP2D6 activity. In addition, we observed encouraging antitumor activity, including in women whose tumors had progressed on tamoxifen, aromatase inhibitors, and the estrogen receptor inhibitor fulvestrant (Faslodex®).

여러 시험 중 하나에서 환자의 CYP2D6 활동과 독립된 원하던 농도의 엔독시펜의 획득이라는 주요 목표를 달성하였다. 덧붙여 우리는 아로마타제 억제제인 타목시펜과 에스트로겐 수용체 억제제인 풀베스트란 (상표명 : 파스로덱스)의 치료에서 종양이 진행된 여성들을 포함하여 고무적인 항암 작용을 관찰하였다.

In 2015, we initiated a randomized phase II trial comparing how well endoxifen and tamoxifen work in women with breast cancer, with results expected in early 2018. The trial is sponsored by NCI’s Cancer Therapy Evaluation Program and is conducted by the Alliance for Clinical Trials in Oncology, an NCI-funded clinical trials group.

2015년에, 2018년 초기에 경과를 낼 것으로 예측하며 유방암에 걸린 여성들에게 엔독시펜과 타목시펜이 얼마나 잘 작용하는지를 비교하는 무작위 2상 임상시험을 시작하였다. 임상시험은 국립암연구소의 암 치료법 평가 프로그램이 후원을 하였고, 국립암연구소가 자금 지원한 임상시험 그룹인 종양약 임상시험 연합이란 단체에 의해 시행되었다.

A Needed Treatment Option

필요한 치료 선택지

There is a major need for a better treatment option for the 5% to 20% of women diagnosed annually with ER-positive breast cancer for whom tamoxifen is ineffective, and direct endoxifen treatment may address that need.

매년 타목시펜이 효과가 없고 직접 엔독시펜 치료가 그런 필요에 대처할 수 있을지 모르는 에스트로겐 수용체 양성 유방암 진단을 받는 여성들의 5% 내지 20%에 대한 보다 나은 치료 선택지에 대한 필요가 있다.

If endoxifen shows promise in these trials, NCI could collaborate with an industry partner to manufacture it on a large scale and possibly move the investigational drug into the larger trials needed for FDA approval. If approved, a genetic test could potentially identify patients who are most (and least) likely to benefit from tamoxifen or endoxifen treatment.

만일 엔독시펜이 이런 시험에서 가능성을 보여준다면, 국립암연구소 그 약을 대량으로 생산하고 가능하면 실험용 신약을 식약청의 승인을 위해 필요한 대규모 임상시험으로 전환하기 위해 산업계 파트너와 협력을 할 수 있다. 만일 승인을 받으면, 유전자 검사를 통하여 누가 타목시펜이나 엔독시펜 치료로 가장 혜택을 볼 것 (혹은 가장 덜 볼 곳) 같은 환자인지를 찾아낼 수 있을 것이다.

It’s not yet clear how this endoxifen story will end. Drug development is costly and time consuming, and there’s no way to know if a drug will benefit patients until it is rigorously tested in multiple clinical trials.

이 엔독시펜 이야기가 어떻게 끝을 볼지는 분명치 않다. 약물의 개발은 비용과 시간이 많이 소요되며, 이 약이 환자들에게 혜택을 줄지 여부는 다중의 임상시험을 통하여 어렵게 시험을 할 때까지 알 길이 없다는 것이다.

What is clear, however, is that without the commitment and collaborative spirit of the Mayo team—including James Ingle, M.D., Matthew Ames, Ph.D., Joel Reid, Ph.D., Thomas Spelsberg, Ph.D., and John Hawse, Ph.D.—and NCI’s continuous support, this potentially promising therapy might never have been developed. I’m thankful to have come this far with our story, and am hopeful that our efforts will ultimately lead to beneficial results for patients.

그러나 분명한 것은 제임스 잉글 박사와 매튜 에임즈, 조엘 레이드 토마스 스펠버그 및 존 호스 박사를 포함한 메이요 클리닉 팀의 헌신과 협동정신과 국립암연구소의 끊임없는 지원이 없었다면, 이 잠재적으로 유망했던 치료법도 결코 개발될 수 없었을 것이다. 우리들의 이야기가 여기까지 온 것에 감사드리며, 또한 우리들의 노력이 궁극적으로 환자들을 위해 좋을 결실을 맺기를 희망한다.

저작권자 © 암스쿨 무단전재 및 재배포 금지