Crizotinib Shows Promise for Childhood Cancers
크리조티닙이 소아암 (치료)에 대한 가능성을 보여준다.
September 5, 2017, by NCI Staff
2017년 9월 5일 국립암연구소 제공
Children with cancers that have alterations in the ALK gene may benefit from the targeted drug crizotinib (Xalkori®), according to updated results from a clinical trial.
Tumors shrank in most of the children in the trial, and some of these tumor responses have lasted for more than 2 years, researchers reported in the Journal of Clinical Oncology on August 8.
한 임상시험의 갱신된 결과에 의하면, ALK 유전자에 변이가 있는 암에 걸린 어린이들은 표적 치료제 크리조티닙 (상표명 : 잘코리)을 쓰면 혜택을 볼 수 있을지 모르겠다. 시험에서는 대부분의 어린이들의 종양이 줄어들었고 이런 종양반응의 일부는 2년 이상 지속되었다고 연구자들은 금년 8월 8일 임상 종양학 저널에 보고하였다.
The trial enrolled 26 children with relapsed and difficult-to-cure: anaplastic large cell lymphoma (ALCL), which is an aggressive type of non-Hodgkin lymphoma, and a rare soft tissue sarcoma known as an inflammatory myofibroblastic tumor (IMT).
시험에는, 재발 및 공격형 비 호지킨 림프종인 난치성 혹은 악성 대세포 림프종 (ALCL)과 염증성 근섬유아세포종 (IMT)로 알려진 희귀한 연부조직육종 환자 26명이 등록하였다.
“Crizotinib is a very effective drug” for pediatric patients with ALK alterations, said Yael P. Mossé, M.D., of the Children’s Hospital of Philadelphia, who led the clinical trial. “The drug is highly active, and the responses were durable and meaningful.”
“크리조티닙은 ALK 변이가 있는 소아 환자들에게 매우 효과적인 약물이다. 이 약은 활성이 높고 반응은 지속적이며 의미가 있다”고 임상시험을 이끌었던 필라델피아 소아 병원의 야엘 P 모세 박사가 말했다.
The NCI-supported Children’s Oncology Group (COG) Phase I Consortium conducted the trial, called ADVL0912, in collaboration with Pfizer, which manufactures and supplied crizotinib. Earlier results from the study were published in 2013.
국립암연구소가 후원한 소아 종양학 그룹 (COG) 1상 컨소시엄이 크리조티닙을 제조하고 공급한 화이자 ㈜와 공동으로 ADVL0912라 명명한 임상시험을 수행하였다. 이 연구의 초기 결과는 2013년에 발표되었다.
“This is an important pediatric precision medicine clinical trial,” said Malcolm Smith, M.D., Ph.D., of NCI’s Cancer Therapy Evaluation Program. “It shows that high response rates can be achieved when an effective targeted agent like crizotinib is matched to a patient population whose cancers have the relevant genomic alterations.”
이것은 중요한 소아 정밀의학 임상시험이라고 국립암연구소의 암 요법 평가 프로그램의 말콤 스미스 박사가 말했다. “크리조티닙 같은 효과적인 표적 약제가 자신의 암이 관련 게놈의 변이가 있는 환자 그룹에 투여되면 높은 반응률을 얻을 수 있음을 보여준다.
Gene Fusions Fuel Tumor Growth
유전자의 융합은 종양의 성장에 기름을 붓는다.
Crizotinib blocks growth-promoting messages through the ALK signaling pathway. The drug is approved for patients with non-small cell lung cancer whose tumors have certain alterations in the ALK gene or the ROS1 gene.
크리조티닙은 ALK 신호 경로를 통하여 보내는 성장 촉진 메시지를 차단한다. 이 약은 자신의 종양이 ALK 유전자나 혹은 ROSI 유전자에 어떤 변이가 있는 환자용으로 승인을 받았다.
One type of genomic alteration occurs when a segment of the ALK gene breaks off and fuses with part of another gene. Such gene fusions result in abnormal proteins that can drive uncontrolled cell growth, leading to tumors.
한 조각의 ALK 유전자가 부서져 다른 유전자의 일부와 융합할 때 일종의 유전자 변이가 생긴다. 그런 유전자의 융합은 통제 불가한 세포의 성장으로 몰고 가서 종양이 생기게 할 수 있는 비정상 단백질이 되어버린다.
Anaplastic large cell lymphomas account for up to 15% of childhood lymphomas, and most of these tumors carry the ALK gene fusion. Abnormalities in the ALK gene occur in about half of inflammatory myofibroblastic tumors.
악성 대 세포 림프종은 소아 림프종의 15%를 차지하며, 이런 종양의 대부분은 ALK 유전자 융합을 갖고 있다. ALK 유전자의 비정상은 염증성 근섬유아세포종筋纖維芽細布腫의 약 절반에서 생긴다.
In the trial, the rate, type, and duration of responses exceeded those typically seen in early-phase clinical trials involving children with relapsed or refractory cancers, the study authors noted. One possible reason, they suggested, is that ALK signaling is the primary driver of cell growth in these two pediatric cancers.
임상시험에서 반응률과 반응의 형태 및 기간은 재발 암이나 난치 암 소아들이 연관된 초기 임상시험에서 전형적으로 나타나는 것들 (반응률, 형태 및 기간) 능가하였다고 연구 저자들이 언급하였다. 그들이 넌지시 비치는 한 가지 가능한 이유는 ALK 신호가 이 두 소아암에서 세포 성장의 주요 구동체라는 것이다.
“ALK provides the fuel for the growth of these tumors,” said Dr. Mossé. “The tumors are entirely ‘addicted’ to ALK signaling.” By contrast, she continued, ALK signaling is just one of multiple factors that contribute to cell growth in lung cancer and other types of tumors.
“ALK는 이런 종양의 선장에 연로를 제공하고, 종양은 전적으로 ALK 신호에 중독되었다.‘고 모세 박사가 말했다. 이와 대조적으로 ALK 신호는 폐암과 다른 종류의 종양에서 세포성장에 기여하는 여러 요인들 중 하나에 지나지 않는다고 그녀는 말했다.
Strong Tumor Responses to Crizotinib
크리조티닙에 강한 종양 반응
The study evaluated two different doses of crizotinib in patients with lymphoma. The overall response rate was 83% for patients who received the lower dose and 90% for those who received the higher dose.
연구에서는 림프종 환자들에 대해 두 가지의 서로 다른 크리조티닙 투여량을 비교하였다. 둘 중 적은 투여량을 받은 환자들은 전체 반응률이 83%였고 보다 많은 투여량을 받은 환자들은 90%였다.
For patients with inflammatory myofibroblastic tumors a range of doses was tested, and the overall response rate was 86%.
염증성 근섬유아세포종 환자들에 대해 일련의 투여량을 검사였고 전체 반응률은 86%였다.
In addition, the researchers observed a complete response in 83% of the lymphoma patients who received the lower dose, 80% of the lymphoma patients who received the higher dose, and 36% of the patients with inflammatory myofibroblastic tumors.
덧붙여, 연구자들이 관찰한 바로는 적은 양의 투여를 받은 림프종 환자들은 83%가 완전 반응을 보였고 보다 많은 양을 투여 받은 환자들은 80%를, 염증성 근섬유아세포종 환자들은 36%를 보였다.
The partial response rates were 0% and 10% for the lymphoma patients at the lower and higher doses, respectively, and 50% for patients with inflammatory myofibroblastic tumors.
적은 투여량과 더 많은 투여량의 림프종 환자들의 부분 반응률은 각각 0%와 10%였고 염증성 근섬유아세포종 환자의 경우 50%였다.
“The onset and durability of responses were not dose-dependent,” Dr. Mossé said, noting that objective and sustained responses were seen at the lower and higher doses in the lymphoma patients.
객관적이며 지속적인 반응은 림프종 환자들에 대한 투여량의 대소 모두에 나타난 것을 언급하면서 “반응의 시작과 지속성은 투여량의 다과와는 무관하다.”고 모세 박사가 말했다.
The most common side effect associated with treatment was a decrease in a type of immune cells called a neutrophil. Twelve patients with lymphoma stopped the therapy to undergo bone marrow transplantation at the discretion of their treating physicians.
치료와 관련된 가장 흔한 부작용은 호중구라 불리는 종류의 면역구 (면역세포)의 감소였다. 12명의 림프종 환자는 담당의의 판단 하에 골수이식을 받기 위해 치료를 중단하였다.
Looking Ahead
미래를 바라보며
The challenge now for researchers studying anaplastic large cell lymphoma is to determine how to incorporate crizotinib into the overall management of children with the disease, Dr. Smith noted.
현재 악성 대세포 림프종을 연구 중인 연구자들이 풀어야 할 숙제는 어떻게 하면 크리조티닙을 이 병에 걸린 소아 환자들의 전반적 치료에 통합시킬 것인지 결정하는 것이라고 스미스 박사가 언급하였다.
The ongoing Children’s Oncology Group clinical trial ANHL12P1 is studying whether adding crizotinib or another targeted therapy, brentuximab (Adcetris®), to the standard chemotherapy regimen for ALCL can improve outcomes.
임상시험 ANHL12P1이라는 이름으로 현재 임상시험을 진행 중인 소아 종양학 그룹은 악성 대세포 림프종에 대한 표준 화학요법 투여량에 크리조티닙이나 또 다른 표적요법제 브렌툭시맙 (상표명 : 아드세트리스)을 추가하는 것이 치료 결과를 향상시킬 수 있는지 여부를 연구 중이다.
The ADVL0912 trial combined elements of phase I and phase II studies. First, the researchers identified a dose of crizotinib that could be safely used in children, and then they assessed the ability of crizotinib to shrink tumors in patients with alterations in the ALK gene who had the potential to benefit.
ADVL0912이라는 임상시험에서는 1상 시험과 2상 시험의 구성요소들을 결합하였다. 첫째 연구자들은 어린이들에게 안전하게 사용할 수 있는 크리조티닙의 투여량을 확인하였고 둘째, 연구자들은 혜택을 볼 가능성이 있는 ALK 유전자 변이가 있는 환자들에게 크리조티닙이 종양의 크기를 줄일 수 있는 능력의 유무를 조사하였다.
Developing trials that incorporate elements of both phase I and phase II studies “can be a more efficient and expeditious way to evaluate novel agents in children with cancer,” said Dr. Smith.
1상 시험과 2상 시험의 시험요소들을 통합한 임상시험을 개발하는 것은 암에 걸린 어린이들에게 새로운 약물을 시험하는 더 효율적이고 신속한 방법일 수 있다고 스미스 박사가 말했다.
The study also illustrates the importance of having the right biomarker, which allows researchers to select the patients who are most likely to benefit from a treatment, added Dr. Mossé.
연구에서는 적절한 바이오마커를 고르는 일의 중요성을 보여주는데, 이 바이오마카는 연구자들이 치료에서 혜택을 가장 볼 것 같은 환자를 선택할 수 있게 해준다고 모세 박사가 덧붙였다.
“We understand so much more about the targets and the drugs we’re testing in pediatric trials than [we did] in the past,” she continued. “It’s an exciting time. If you identify the key molecular vulnerability in a tumor, and if you have the right drug, you can really make a big difference for patients.”
“우리는 어린이들 대상의 시험에서 검사하려는 표적과 약물에 대해 예전에 이해하던 것보다 훨씬 더 많이 알고 있다. 기대가 많이 된다. 만일 종양에서 핵심적인 분자의 췌약성을 찾아내거나 또는 적절한 약물이 갖고 있다면 치료에 큰 성과를 낼 수도 있다.”고 모세 박사가 말했다.