CAR T Cells: Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers

CRT T 세포 : 환자의 암을 치료하기 위해 그들의 면역세포를 조작하기

Updated: August 31, 2017

갱신 : 2017년 8월 31일

For years, the foundations of cancer treatment were surgery, chemotherapy, and radiation therapy. Over the last two decades, targeted therapies like imatinib (Gleevec®) and trastuzumab (Herceptin®)—drugs that target cancer cells by homing in on specific molecular changes seen primarily in those cells—have also cemented themselves as standard treatments for many cancers.

수년 동안, 암 치료의 기본은 수술과 화학요법 및 방사선요법이었다. 지난 20여년에 걸쳐, 주로 암세포에서 나타나는 특정 분자의 변화에 접근함으로써 암세포를 겨냥하는 약물인 이마티닙 (상표명 글리벡)과 트라스투주맙 (상표명 허셉틴) 같은 표적요법 약제들은 수많은 암에 대한 표준 치료로서 입지를 공고화하였다.

But over the past several years, immunotherapy—therapies that enlist and strengthen the power of a patient’s immune system to attack tumors— has emerged as what many in the cancer community now call the “fifth pillar” of cancer treatment.

그러나 지난 수년에 걸쳐 종양을 공격하기 위해 환자 자신의 면역체계의 힘을 불러와서 그것을 강화하는 치료법인 면역요법은 암 연구계의 많은 사람들이 암 치료의 “5번째 기둥”이라 부르는 치료법으로 부상하였다.

A rapidly emerging immunotherapy approach is called adoptive cell transfer (ACT): collecting and using patients’ own immune cells to treat their cancer. There are several types of ACT (see “ACT: TILs, TCRs, and CARs”), but the one that is closest to producing a treatment approved by the Food and Drug Administration (FDA) is called CAR T-cell therapy.

빠르게 부상하고 있는 면역요법 시도는 입양세포이식 (ACT)라 불린다. 즉 환자의 암을 치료하기 위해 환자 자신의 면역세포를 수집 및 이용한다. 몇 가지 종류의 ACT (ACT : TILS, TCRs 및 CARs)가 있지만 미 식약청이 승인한 새로운 치료법에 가장 근접한 치료법은 CAR T세포 요법이라 불린다.

Until recently, the use of CAR T-cell therapy has been restricted to small clinical trials, largely in patients with advanced blood cancers. But these treatments have nevertheless captured the attention of researchers and the public alike because of the remarkable responses they have produced in some patients—both children and adults—for whom all other treatments had stopped working.

최근 까지 CAR T 세포 요법은 대체로 진행성 혈액 암 환자에 한해 소형 임상시험에서만 다루어 왔다. 그러나 이런 치료법들이 연구자들과 대중들의 관심을 끌었다 그 이유는 소아나 성인을 불문하고 다른 치료는 더 이상 할 수 없는 환자들에 대해 이 치료법들이 만들어 낸 괄목할만한 반응 때문이다.

One CAR T-cell therapy was approved in August 2017 for the treatment of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). And a second, for adults with advanced lymphomas, may be close behind. Nevertheless, researchers caution that, in many respects, it’s still early days for CAR T cells and other forms of ACT, including questions about whether they will ever be effective against solid tumors like breast and colorectal cancer.

한 가지 CAR T 세포 요법은 급성 림프아구성 백혈병 (ALL)의 소아 치료를 위해 2017년 8월에 승인을 하였다. 그리고 진행성 림프종의 성인들을 위한 두 번째 승인이 임박한 것 같다. 그럼에도 불구하고, 연구자들이 경고하는 것은 여러 점에서 CRT T 세포와 다른 형태의 ACT가 유방암과 대장암 같은 고형암에 대해서도 유효한지 여부를 포함하여 그런 치료법들이 아직 초기 단계라는 점이다.

The different forms of ACT “are still being developed,” said Steven Rosenberg, M.D., Ph.D., chief of the Surgery Branch in NCI’s Center for Cancer Research (CCR), an immunotherapy pioneer whose lab was the first to report successful cancer treatment with CAR T cells.

다른 형태의 ACT는 아직 개발 중이라고 국립암연구소의 암 연구센터 (CCR)의 수석인 스티븐 로젠버그 박사가 말했다. 그는 면역요법의 선구자로 자신의 연구실이 처음으로 CAR T 세포의 암 치료를 성공적으로 마쳤다고 보고하였다.

But after several decades of painstaking research, the field has reached a tipping point, Dr. Rosenberg continued. In just the last few years, progress with CAR T cells and other ACT approaches has greatly accelerated, with researchers developing a better understanding of how these therapies work in patients and translating that knowledge into improvements in how they are developed and tested.

그러나 수십 년의 피나는 연구 끝에 이 분야는 더디어 도약대에 섰다고 로젠버그 박사가 말했다. 최근 몇 년 사이에, CAR T 세포와 ACT 접근법 (시도)의 발전은 크게 가속화되어, 연구자들은 이런 치료법이 환자들에게 어떻게 작용하는지에 대한 이해를 증진시켰고 또 그 지식들을 이런 시도의 개발과 시험의 향상을 위해 응용/전용하였다.

“In the next few years,” he said, “I think we’re going to see dramatic progress and push the boundaries of what many people thought was possible with these adoptive cell transfer–based treatments.”

“몇 년 안에 우리는 극적인 전진을 할 것이며 이런 입양세포이식 기반의 치료로 대중들이 가능하다고 생각하는 한계를 더 밀어 낼 것으로 생각한다.”고 그가 말했다.

On This Page

이 페이지에서 다룰 것

•A “Living Drug”

살아있는 약물

•A Possible Option Where None Had Existed

어디에도 없었던 가능한 선택지

•Understanding, Managing Side Effects

부작용의 이해 및 관리

•New Target Antigens for CAR T Cells

CAR T 세포에 대한 새로운 표적 항원

•Expanding CAR T Cells to Solid Tumors?

CAR T 세포를 고형 암에 대해 확대할 것인가?

•Evolution of CAR T-Cell Therapies

CAR T 세포 요법의 진화

A “Living Drug”

‘살아있는 약물“

CAR T cells are the equivalent of “giving patients a living drug,” explained Renier J. Brentjens, M.D., Ph.D., of Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, another early leader in the CAR T-cell field.

CAR T 세포는 “살아있는 약물을 환자에게 투여하는” 것에 해당된다고 CAR T 세포 분야의 또 다른 선두주자인 뉴욕 소재 슬로안 케터링 기념 암센터의 레이니어 J. 브렌티젠 박사가 설명하였다.

As its name implies, the backbone of CAR T-cell therapy is T cells, which are often called the workhorses of the immune system because of their critical role in orchestrating the immune response and killing cells infected by pathogens. The therapy requires drawing blood from patients and separating out the T cells. Next, using a disarmed virus, the T cells are genetically engineered to produce receptors on their surface called chimeric antigen receptors, or CARs.

그 이름에서 알 수 있듯이, CAR T 세포 요법의 근간은 면역체계의 일꾼인 T 세포로서, 이렇게 불리는 이유는 병원균에 감염된 세포를 죽이는 것과 면역반응을 지휘하는데 있어 중요한 역할 때문이다. 치료를 위해서는 환자로부터 채혈을 하여 T 세포를 분리할 필요가 있다. 그 다음 약화시킨 바이러스를 이용하여, T 세포를 조작하여 키메릭 항원 수용체 혹은 CARs라 부르는 항원의 표면에 수용체를 만든다.

These receptors are “synthetic molecules, they don’t exist naturally,” explained Carl June, M.D., of the University of Pennsylvania Abramson Cancer Center, during a recent presentation on CAR T cells at the National Institutes of Health campus. Dr. June has led a series of CAR T cell clinical trials, largely in patients with leukemia.

이런 수용체들은 “합성 분자로 자연적으로는 존재하지 않는다.”고 펜실베이니아 대학의 애이브람슨 암센터의 칼 준 박사가 국립보건원 캠퍼스에서 CAR T 세포에 관한 최근의 발표회에서 설명하였다. 준 박사는 주로 백혈병 환자를 대상으로 일련의 CAR T 세포 임상시험을 주도하였다.

These special receptors allow the T cells to recognize and attach to a specific protein, or antigen, on tumor cells. The CAR T cell therapies furthest along in development target an antigen found on B cells called CD19 (see “The Making of a CAR T Cell”).

이런 특수한 수용체는 T 세포가 종양세포 표면에 있는 특수 단백질이나 항원을 인식하고 거기에 달라붙도록 한다. 개발 중인 요법 중 가장 진척이 된 CAR T 세포 요법은 CD19이라는 B 세포에서 발견된 항체를 표적으로 삼는다.

Once the collected T cells have been engineered to express the antigen-specific CAR, they are “expanded” in the laboratory into the hundreds of millions.

일단 채취한 T 세포는 항원 특수 CAR을 발현하도록 조작되고, 이것들은 연구실에서 수억 개로 “증식”된다.

The final step is the infusion of the CAR T cells into the patient (which is preceded by a “lymphodepleting” chemotherapy regimen). If all goes as planned, the engineered cells further multiply in the patient’s body and, with guidance from their engineered receptor, recognize and kill cancer cells that harbor the antigen on their surfaces.

최종 단계는 CAR T 세포 (미리 “림프구를 파괴한” 화학요법 투여량을 정한 후)를 환자에게 주입하는 것이다. 만사가 계획대로 진행되면, 조작된 세포는 환자의 인체 내에서 증식이 되고, 조작된 수용체의 안내에 따라 종양세포의 표면의 항원에 붙어 있는 암세포를 인식하여 죽인다.

A Possible Option Where None Had Existed

어떤 것도 없었던 선택지

The initial development of CAR T-cell therapies has focused largely on ALL, the most common cancer in children.

CAR T 세포 요법의 첫 번째 개발은 주로 가장 흔한 소아 백혈병인 급성 골수성 백혈병에 집중되었다.

More than 80% of children diagnosed with ALL that arises in B cells—the predominant type of pediatric ALL—will be cured by intensive chemotherapy. But for patients whose cancers return after chemotherapy or a stem cell transplant, the treatment options are “close to none,” said Stephan Grupp, M.D., Ph.D., of the Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP).

소아 급성 골수성 백혈병 중 가장 압도적으로 많은 B 세포에서 발병하는 급성 골수성 백혈병 진단을 받은 어린이의 80% 이상이 강력한 화학요법으로 치유될 것이다. 그러나 화학요법이나 줄기세포 이식 후 암이 재발한 암 환자에게 치료 선택지는 제로에 가깝다고 필라델피아 소아 병원 (CHOP)의 스테판 그룹 박사가 말했다.

Relapsed ALL, in fact, is a leading cause of death from childhood cancer.

사실 재발된 급성 골수성 백혈병은 소아 암 중 첫째가는 사망 원인이다.

Dr. Grupp has led several trials of CAR T cells in children and young adults with ALL that had recurred or was not responding to existing therapies. In one of these earlier trials, which used CD19-targeted CAR T cells, all signs of cancer disappeared (a complete response) in 27 of the 30 patients treated in the study, with many of these patients continuing to show no signs of recurrence long after the treatment.

그룹 박사는 재발하였거나 혹은 현행 치료에 반응하지 않는 급성 골수성 백혈병이 있는 소아들과 젊은 성인들의 CAR T 세포 시험을 몇 건 주도하였다. CD-19을 표적 삼은 CAR T 세포를 사용한 이런 초기 임상시험들 중 하나에서,치료를 받은 30명 중 27명에게서 모든 암의 징후가 사라졌고(완전관해), 이 환자들 중 대부분은 치료 후에도 지속적으로 재발의 징후를 보이지 않았다.

These early successes laid the foundation for a larger trial of a CD19-targeted CAR T-cell therapy, called tisagenlecleucel (Kymriah™), for children and adolescents with ALL. Many of the patients who participated in the trial, funded by Novartis, had complete and long-lasting remissions. Based on the trial results, FDA approved tisagenlecleucel in August 2017.

이런 초기의 성공은 급성 골수성 백혈병의 소아 및 청소년들에 대한 보다 대형의 tisagenlecleucel (Kymriah™)이라 명명된 CD-19을 표적 삼는 CAR T 세포 요법 임상시험의 기초를 다졌다. 노바티스 사가 자금을 지원한 임상시험에 참가한 많은 환자들은 완전하고 장기간 지속된 관해에 도달하였다. 이 시험의 결과에 입각하여, 미 식약청은 2017년 8월에 tisagenlecleucel (티사젠렉루셀)을 승인하였다.

Similar results have been seen in trials of CD19-targeted CAR T cells led by researchers in CCR’s Pediatric Oncology Branch (POB).

유사한 결과들이 국립암연구소의 암 연구센터의 소아종양학과 (POB)의 연구자들이 주도한 CD19을 표적으로 삼는 CAR T 세포의 시험에서도 나타났다.

The progress made with CAR T-cell therapy in children with ALL “has been fantastic,” said Terry Fry, M.D., a lead investigator on several POB trials of CAR T cells. CD19-targeted CAR T cells were initially tested in adults. But the fact that the first approval is for a therapy for children and adolescents with ALL is a watershed moment, Dr. Fry continued.

급성 골수성 백혈병의 소아들에 대한 CAR T 세포요법ㅇ로 이룩한 진보는 “놀라운 것”이었다고 CAR T 세포에 관항 몇몇 POB 시험을 주도한 연구자인 테리 프라이 박사가 말했다. CD19 표적의 CAR T 세포는 처음에는 성인들 대상으로 시험을 하였다. 그러나 첫 번째 승인이 급성 골수성 백혈병 소아 및 청소년들 대상이었다는 사실이 분수령이었다고 프라이 박사가 말했다.

The agency approving a new therapy in children before adults “is almost unheard of in cancer,” he said.

성인들 이전에 소아용 신 요법에 대한 식약청의 승인은 거의 암 분야에서는 들어본 일이 없다고 그가 말했다.

However, there is no shortage of promising data on CAR T cells used to treat adult patients with blood cancers. CD19-targeted CAR T cells have produced strong results not only in patients with ALL but also in patients with lymphomas. For example, in a small NCI-led trial of CAR T cells primarily in patients with advanced diffuse large B-cell lymphoma, more than half had complete responses to the treatment.

그러나 혈액 암에 걸린 성인들을 치료하는데 사용된 CAR T 세포에 관하여 유망한 데이터들이 모자라는 것은 아니다. CD19 표적의 CAR T 세포는 급성골수성 백혈병 환자뿐 아니라 림프종 환자들에게도 좋은 결과를 내었다. 예를 들면, 진행성 만성 대B세포 림프종 환자들에 대하여 국립암연구소가 주도한 소형의 CAR T 세포 시험에서, 절반 이상이 치료에 완전반응을 보였다.

“Our data provide the first true glimpse of the potential of this approach in patients with aggressive lymphomas, who, until this point, were virtually untreatable,” said the trial’s lead investigator, James Kochenderfer, M.D., of the NCI Experimental Transplantation and Immunology Branch.

우리의 데이터는 지금까지 실제로 치료가 불가했던 공격적인 림프종 환자들에 대한 이런 시도의 가능성의 참 모습을 처음으로 보여주었다고 시험의 수석 연구원이자 국립암연구소의 실험적 응용 및 면역학과의 제임스 코헨더퍼 박사가 말했다.

Since that time, findings from a larger trial funded by Kite Pharmaceuticals (which has a research agreement with NCI to develop ACT-based therapies) have confirmed these earlier results, which are expected to help support the FDA’s approval of Kite’s product for some patients with lymphoma.

그 때 이후로, 카이트 제약(입양세포이식 기조의 치료법의 개발을 위해 국립암연구소와 연구 협약을 맺은)이 자금을 지원한 한 대형 시험의 연구결과는 림프종의 일부 환자에 대한 카이트 제약의 제품을 식약청이 승인하는 것을 지원하는데 도움이 될 것으로 기대한 이런 초기의 연구결과들을 확인하였다.

The results in lymphoma to date “have been incredibly successful,” Dr. Kochenderfer said, “and CAR T cells are almost certain to become a frequently-used therapy for several types of lymphoma.”

림프종에서의 결과는 지금까지 믿을 수 없을 정도로 성공적이었다. 그리고 CAR T 세포는 몇 종류의 림프종에 대한 빈번하게 사용되는 치료법이 될 것으로 거의 확신한다고 코헨더프 박사가 말했다.

The rapid advances in and growth of CAR T-cell therapy has exceeded the expectations of even those who were early believers in its potential.

CAR T 세포요법의 빠른 진전과 성장은 이 요법의 가능성을 믿고 있던 초기 신봉자들의 기대를 훨씬 뛰어넘었다.

“Did I think it could work? Yes,” Dr. Brentjens said. But he initially thought it would be a “boutique therapy” limited to a very small, defined patient group. The experience over the past 5 years, including the entry of the biopharmaceutical industry into the field, has altered his outlook.

“뭐랫어 내가? 된다고 했잖아?”라고 브렌트젠 박사가 말했다. 그러나 그도 처음에는 아주 소수에 한정된 환자 그룹에만 제한된 “부티크 요법” 정도는 될 것이라고 생각하였다. 생물약제학 산업이 이 분야로 진입을 포함한 지난 5년간의 경험이 그의 전망을 바꾸어버렸다.

“We have cohorts of patients who would have been considered terminal who are now in durable and meaningful remissions with good quality of life for up to 5 years,” he continued. “So the enthusiasm for this technology is now quite high.”

이전이라면 이제 말기로 간주했을 환자들이 이제 5년까지 지속적이고 의미있는 양질의 삶을 살고 있는 환자 집단이 있다. 그래서 이 분야의 기술에 대한 열의는 엄청 높다고 그가 말을 이어갔다.

Understanding, Managing Side Effects

부작용에 대한 이해와 관리

Like all cancer therapies, CAR T-cell therapy can cause several worrisome, and sometimes fatal, side effects. One of the most frequent is cytokine-release syndrome (CRS).

모든 다른 암 치료법처럼, CAR T 세포요법도 몇 가지 걱정스러운, 때로는 치명적인 부작용을 유발할 수 있다. 그 중 가장 빈번한 것이 시토킨 방출 증후군 (CRS)이다.

As part of their immune-related duties, T cells release cytokines, chemical messengers that help to stimulate and direct the immune response. In the case of CRS, there is a rapid and massive release of cytokines into the bloodstream, which can lead to dangerously high fevers and precipitous drops in blood pressure.

CAR T 세포의 면역 관련 의무의 한 부분으로서, T 세포는 시토카인이란 물질을 방출 (분비)하는데 이것은 면역반응을 촉진하고 지시하는데 도움이 되는 화학적 메신저이다, 시토킨 방출 증후군 (CRS)의 경우, 시토킨이 혈류로 대량으로 빠르게 방출되며, 이렇게 되면 위험한 고열과 급격한 혈압의 저하로 잉질 수 있다.

Ironically, CRS is considered an “on-target” effect of CAR T-cell therapy—that is, its presence demonstrates that active T cells are at work in the body. Generally, patients with the most extensive disease prior to receiving CAR T cells are more likely to experience severe CRS, Dr. Kochenderfer explained.

역설적이게도, 시토킨 방출 증후군은 CAR T 세포요법이 “표적 위” 효과로 간주되는데, 말하자면, 시토킨 증후군의 존재 자체가 활성화된 T 세포가 인체 내에서 작동 중임을 보여준다는 것이다. 보통, 가장 병을 심하게 앓는 환자들은 CAR T 세포요법을 받기 전에 심한 시토킨 방출 증후군을 겪기 쉽다.

In many patients, both children and adults, CRS can be managed with standard supportive therapies, including steroids. And as researchers have gained more experience with CAR T-cell therapy, they’ve learned how to better manage the more serious cases of CRS.

소아와 성인을 막론하고 많은 환자들에게 시토킨 방출 증후군은 스테로이드를 포함한 표준 지지요법으로 관리할 수 있다. 연구자들이 CAR T 세포요법으로 더 많은 경험을 쌓을수록 보다 심한 시토킨 방출 중후군의 사례를 관리하는 법을 배우게 되었다.

Several years ago, for instance, the research team at CHOP noticed that patients experiencing severe CRS all had particularly high levels of IL-6, a cytokine that is secreted by T cells and macrophages in response to inflammation. So they turned to therapies that are approved to treat inflammatory conditions like juvenile arthritis, including the drug tocilizumab (Actemra®), which blocks IL-6 activity.

예를 들면, 몇 년 전 필라델피아 소아병원의 연구 팀은 심한 시토킨 방출 증후군을 앓고 있는 환자들은 모두 염증 반응에서 T 세포와 대식세포에서 분비되는 시토킨인 IL-6의 수치가 특히 높은 것을 주목하였다. 그래서 연구자들은 IL-6 작용을 차단하는 토실리주맙 (상표명 아크템라)을 포함한 소아 관절염 같은 염증성 질환을 치료하는 요법으로 눈을 돌렸다.

The approach worked, rapidly resolving the problem in most patients. Since that time, tocilizumab has become a standard therapy for managing severe CRS.

이 시도는 적중하였고, 대부분의 환자들의 문제를 신속하게 해결하였다. 그때 이후로 토실리주맙은 심한 시토킨 방출 증후군의 치료를 위한 표준 요법이 되었다.

“We’ve learned how to grade [CRS], we’ve learned how to treat it,” Dr. Grupp said during an FDA advisory committee meeting on Novartis’ CD19-targeted therapy. “And IL-6 blockade was really the key.”

“우리는 시토킨 방출 증후군의 등급을 매기는 법을 배웠고, 그것을 치료하는 법도 배웠다. 그리도 IL-6의 차단은 그 열쇠였다.‘고 그룹 박사는 노바티스 ㈜사의 CD-19 표적요법에 관한 식약청의 자문위원회 회의석상에서 말했다.

Another potential side effect of CAR T-cell therapy—an off-target effect—is a mass die off of B cells, known as B-cell aplasia. CD19 is also expressed on normal B cells, which are responsible for producing antibodies that kill pathogens. These normal B cells are also often killed by the infused CAR T cells. To compensate, many patients must receive immunoglobulin therapy, which provides them with the necessary antibodies to fight off infections.

“표적 불발 효과”라 부르는 CAR T 세포요법의 또 다른 잠재적 부작용은 B 세포의 대량 사망으로 B 세포 무형성 (결여증)이라 불린다. CD19 또한 병원균을 죽이는 항체를 만들어내는 역할을 하는 정상 B 세포에도 발현된다. 이런 정상 B 세포들은 주입된 CAR T PD 의해서도 죽는다. 이를 보상하기 위해, 환자들은 감염과 싸우기 위해 필요한 항체를 제공하는 면역글로불린 요법을 받아야 한다.

More recently, another serious and potentially fatal side effect—swelling in the brain, or cerebral edema—has been seen in some of the larger trials being conducted to support potential FDA approval of CAR T-cell therapies for patients with advanced leukemias. One company, in fact, decided to halt further development of their leading CAR T-cell therapy after several patients in clinical trials died as a result of treatment-induced cerebral edema.

아주 최근에는 또 다른 심할뿐더러 잠재적으로는 치명적인 부작용인 뇌수종이 일부 대형 임상시험에서 나타났다. 이 시험은 진행성 백혈병 환자용으로 CAR T 세포의 식약청 승인을 뒷받침하기 위해 시행되었던 것이다. 시험에 참가한 몇몇 환자들이 치료로 인해 유발된 뇌수종 때문에 사망하자 실제로 한 회사는 CAR T 세포요법의 개발을 중단하기로 결정하였다.

However, the problem appears to be limited, with the leaders of other trials of CAR T-cell therapies reporting no instances of cerebral edema.

그러나 CAR T 세포요법의 다른 시험의 선두주자들이 뇌수종의 사례가 없다는 보고와 함께 그 문제는 별 영향이 없는 것 같다.

Other so-called neurotoxicities—such as confusion or seizure-like activity—have been seen in most CAR T-cell therapy trials. But in nearly all patients the problem is short lived and reversible, Dr. Brentjens said.

착란이나 발작과 유사한 행동 같은 소위 신경독성 증상들이 대부분의 CAR T 세포 시험에서 나타났다. 그러나 거의 모든 환자들에게 그 문제는 단기적이며

원상태로 되돌릴 수 있다고 브렌트젠스 박사가 말했다.

There was speculation early on that these neurotoxicities might be related to CRS. But although researchers are still trying to get their hands around the mechanisms, he added, “I think most investigators [in the field] would agree that they’re distinct from CRS.”

일찍이 이런 신경독성들은 시토킨과 연관이 있을 수 있다는 추측이 있었다. 그러나 연구자들이 그 메커니즘에 관해 이해를 하려고 노력 중 이지만, “내가 생각하기에는 그 분야의 대부분의 연구자들은 그 증상들이 시토킨 방출 증후군과는 분명히 다르다고 생각한다.”고 브렌트젠스 박사가 말했다.

New Target Antigens for CAR T Cells

CAR T 세포에 대한 새로운 표적 항원

Research on CAR T cells is continuing at a swift pace, mostly in patients with blood cancers, but also in patients with solid tumors. As the biopharmaceutical industry has become more involved in the field, for instance, the number of clinical trials testing CAR T cells has expanded dramatically, from just a handful 5 years ago to more than 180 and counting.

CAR T 세포에 관한 연구는 빠른 속도로 진행 중인데 대개는 혈액 암 환자가 대상이지만 고형 암 환자들도 대상이다. 생물약제학 산업이 이 분야로 더 많이 진출하면서, 예를 들면, CAR T 세포를 테스트하는 임상시험의 수는 극적으로 증대되어 5년 전에는 손꼽을만한 수치에서 180건 이상을 헤아리게 되었다.

Most of the trials conducted to date have used CD19-targeted CAR T cells. But that’s changing quickly, in part out of necessity.

지금까지 수행한 대부분의 임상시험은 CD19을 표적으로 한 CAR T 세포를 사용하였다. 그러나 부분적으로는 필요성 때문이지만 어쨌든 빠르게 변하고 있다.

Some patients with ALL, for example, don’t respond to the CD19-targeted therapy. And even in those who experience a complete response, up to a third will see their disease return within a year, Dr. Fry said. Many of these disease recurrences have been linked to ALL cells’ no longer expressing CD19, a phenomenon known as antigen loss.

예를 들면, 일부 급성 골수성 백혈병 환자들은 CD19 표적의 치료법에 반응하지 않는다. 그리고 완전관해를 경험한 환자들에게도 그 중 1/3은 1년 내에 재발이 된다고 프라이 박사가 말했다. 이 질환의 재발 중 상당수는 항원 유실로 알려진 현상인 CD19을 더 이상 발현하지 않는 급성 골수성 백혈병과 연관이 있었다.

So in children and young adults with advanced ALL, researchers in NCI’s POB are testing CAR T cells that target the CD22 protein, which is also often overexpressed by ALL cells. In the first trial of CD22-targeted CAR T cells, most treated patients had complete remissions, including patients whose cancer had progressed after initially having a complete response to CD19-targeted therapy.

진행성 급성 골수성 백혈병에 걸린 소아와 젊은 성인에게, 국립암연구소의 암 연구센터의 소아종양학과 (POB)의 연구자들은 급성 골수성 백혈병 세포들이 자주 과잉 발현하는 CD22 단백질을 표적 삼는 CAR T 세포를 시험 중이다. CD22를 표적으로 삼는 CAR T 세포의 첫 번째 임상시험에서, 처음에는 CD19 표적 요법에 완전 반응을 보인 후 암이 진행된 환자들을 포함한 대부분의 치료 환자들은 완전 관해를 보였다.

Similar to the case with the CD19-targeted CAR T cells, however, relapses after CD22-targeted treatment are not uncommon, Dr. Fry explained.

CD19 표적 CAR T 세포의 사례에 유사하지만, CD22 표적 치료 후의 재발은 희귀한 일이 아니라고 프라이 박사는 설명하였다.

“There is definitely room to improve from the standpoint of the durability of remissions,” he said.

“관해의 지속성이란 관점에서 보면 분명히 향상의 여지가 있다.”고 그가 말했다.

One potential way to improve durability and perhaps at least forestall antigen loss, if not prevent it altogether, is to simultaneously attack multiple antigens. NCI researchers, for example, are developing T cells that target both CD19 and CD22. They hope to open a trial to test this new approach before the end of 2017, Dr. Fry said.

지속성을 향상시키고 또 항원 유실을 완전히 예방할 수 없다면 최소한 유실을 사전에 방지하는 한 가지 방법은 다중 항원을 동시에 공격하는 것이다. 예를 들면, 국립암연구소의 연구원들은 CD19과 CD22 양쪽을 표적으로 삼는 T 세포를 개발 중이다. 연구원들은 2017년 연말 이전에 이 새로운 시도를 시험하기 위한 임상시험을 개최하기를 희망하고 있다.

CHOP researchers are also testing a CAR T cell that targets both CD19 and CD123, another antigen commonly found on leukemia cells. Early studies in animal models have suggested that this dual targeting may prevent antigen loss.

필라델피아 아동병원의 연구팀도 CD19과 백혈병 세포에서 흔히 발견되는 또 다른 항원인 CD123 양쪽을 겨냥하는 CAR T 세포를 시험 중이다. 동물실험을 한 초기 연구에서 이 두 가지 표적 삼기가 항원 유실을 예방할 수 있을지 모른다고 제시하였다.

Antigen targets for CAR T-cell therapy have been identified in other blood cancers as well, including multiple myeloma.

CAR T 세포요법으로서 항원 표적은 다발성 골수종을 포함한 기타 혈액 암에서 확인되었었다.

Dr. Kochenderfer and his colleagues at NCI, as part of the collaboration with Kite, have developed CAR T cells that target the BCMA protein, which is found on nearly all myeloma cells. Early results from a trial of the BCMA-targeted CAR T cells were positive, and Kite is moving ahead with testing the BCMA-targeted cells in a larger trial.

국립암연구소의 코헨더퍼 박사와 그의 동료들은, 카이트 사와의 공동연구의 일환으로, 거의 모든 골수 세포에서 발견되는 BCMA 단백질을 표적으로 삼는 CAR T 세포를 개발하였다. BCMA를 표적으로 삼는 CAR T 세포의 임상시험의 초기 결과들은 긍정적이었고, 카이트 사는 보다 대형의 임상시험에서 BCMA를 표적 삼는 세포의 시험을 진행시키고 있다.

Expanding CAR T Cells to Solid Tumors?

CAR T 세포를 고형 암으로 확대한다고?

There is some skepticism that CAR T cells will have the same success in solid tumors. Dr. Rosenberg believes that finding suitable antigens to target on solid tumors—which has been a major challenge—may prove to be too difficult in most cases.

CAR T 세포가 고형 암에서도 같은 성공을 할 것이라는 데는 약간의 의문이 있다. 그 동안 주된 과제였긴 하지만 고형 암을 표적으로 삼는 적당한 항원을 찾아내는 일은 대개의 경우 너무 어려운 것으로 판명이 날 수 있다고 로젠버그 박사는 믿고 있다.

“Efforts to identify unique antigens on the surface of solid tumors have largely been unsuccessful,” he said.

“고형 암의 표면 위에 있는 특이한 항원을 찾아내려는 노력은 대개 실패하였다.”고 그가 말했다.

Researchers estimate that the overwhelming majority of tumor antigens reside inside tumor cells, out of the reach of CARs, which can only bind to antigens on the cell surface.

연구자들은 절대 다수의 종양 항원들은 세포 표면의 항원에만 결합할 수 있는 CARs의 손이 닿지 않는 곳인 종양세포의 내부에 있다고 추정한다.

As a result, as has already been shown in melanoma, Dr. Rosenberg said that he believes other forms of ACT may be better suited for solid tumors.

그 결과, 흑색종에서 이미 보여주었듯이 다른 형태의 ACT (입양세포이식)가 고형 암에 더 맞을지 모른다고 로젠버그 박사가 말했다.

But that doesn’t mean that researchers aren’t trying with CAR T cells.

그러나 그렇게 말한다고 연구자들이 CAR T 세포 연구를 하지 않는다는 뜻은 아니다.

For example, investigators are conducting trials of CAR T cells that target the protein mesothelin, which is overexpressed on tumor cells in some of the most deadly cancers, including pancreatic and lung cancers, and the protein EGFRvIII, which is present on nearly all tumor cells in patients with the aggressive brain cancer glioblastoma.

예를 들면, 췌장암과 폐암을 포함한 가장 치명적인 암의 일부에 있는 종양세포의 위에서 과잉발현되는 단백질 메소텔린과 공격적인 뇌 암인 교아종 환자의 거의 모든 종양세포에 나타나는 단백질 EGFRvIII를 표적 삼는 CAR T 세포의 임상시험을 시행 중이다.

Early reports from these trials, however, have not reported the same success that’s been seen with blood cancers.

그러나 이런 시험의 초기 연구결과들은 혈액 암에서 보였던 동일한 성공을 나타나지 않았다고 보고되었다.

“As far as targeting antigens on solid tumors the same way we go after CD19, I don’t think that’s going to work in most cases,” Dr. Brentjens acknowledged.

“우리가 CD19을 쫓았던 꼭 그대로 고형 암의 항원을 표적 삼는 한, 그 작업이 대부분 성공할 것이라고 생각하지 않는다.”고 브렌트젠스 박사가 인정하였다.

Another key obstacle with solid tumors, he explained, is that components of the microenvironment that surrounds them conspire to blunt the immune response.

고형 암과의 또 다른 장애는 종양을 둘러싼 미세 환경의 요소들이 면역반응을 무디게 하려고 꾸민다고 그가 설명하였다.

So success against solid tumors may require a “super T cell,” he said, that has been engineered to overcome the immune-suppressing environment of many advanced solid tumors. Work on a CAR T cell with these properties—an “armored” CAR T cell—is ongoing at Memorial Sloan Kettering, he said.

그래서 고형 암에도 성공을 하려면 많은 진행성 고형 암의 면역 억제 환경을 극복하기 위해 조작을 한 “슈퍼 T 세포”가 필요할지도 모른다고 그가 말했다. 이런 속성을 가진 CAR T 세포에 작업하는 것 즉 CAR T 세포에 “장갑을 입히는” 작업은 슬로안 케터링 기념 암센터에서 진행 중이라고 그가 말했다.

Evolution of CAR T-Cell Therapies

CAR T 세포요법의 진화

Other refinements or reconfigurations of CAR T cells are being tested. One approach is the development of CAR T-cell therapies that use immune cells collected not from patients, but from healthy donors. The idea is to create so-called off-the-shelf CAR T-cell therapies that are immediately available for use and don’t have to be manufactured for each patient.

CAR T 세포를 달리 개량하고 재구성하는 작업이 현재 시험 중이다. 그 중 하나는 환자로부터 채취한 면역세포가 아니라 건강한 기증자로부터 얻은 CAR T 세포를 개발하는 것이다. 이 아이디어는 즉시 사용 가능하며 환자 개개인을 위해 만들 필요가 없는 소위 기성품 CAR T 세포를 만드는 것이다.

The French company Cellectis, in fact, has already launched a phase I trial of its off-the-shelf CD19-targeted CAR T-cell product in the United States for patients with advanced acute myeloid leukemia. The company’s product—which is made using a gene-editing technology known as TALEN—has already been used in Europe, including in two infants with ALL who had exhausted all other treatment options. In both cases, the treatment was effective.

실은, 프랑스 회사 셀렉티스는 이미 진행성 급성 골수성 백혈병 환자용으로 미국에서 생산된 기성품 CD19 표적의 CAR T 세포 제품을 실험하는 1상 임상시험을 시작하였다. TALEN으로 알려진 유전자 교정 기술을 사용하여 만들어진 이 회사 제품은 다른 치료 선택지가 없어진 급성 골수성 백혈병 환자 두 명을 포함하여 유럽에서 이미 사용되고 있다. 이 두 사례에서는 치료가 효과적이었다.

Numerous other approaches are under investigation. Researchers, for example, are using nanotechnology to create CAR T cells inside the body, developing CAR T cells with “off switches” as a means of preventing or limiting side effects like CRS, and using the gene-editing technology CRISPR/Cas9 to more precisely engineer the T cells.

여러 가지 다른 시도를 시험 중이다. 예를 들면, 연구자들은 시토킴 방출 증후군 같은 부작용을 예방하거나 제한하는 수단으로서 “스위치를 끈” CAR T 세포를 개발하고, 또 T 세포를 보다 정확하게 조작하기 위해 유전자 교정기술 CRISPR/Case9을 사용하여 인체 내에 CAR T 세포를 생성하는 나노 기술을 사용하고 있다.

But there is still more to do with existing CAR T-cell therapies, Dr. Fry said.

그러나 현존하는 CAR T 세포요법에는 무언가를 더 보강해야 한다고 프라이 박사가 말했다.

He is particularly enthusiastic about the potential to use CAR T cells earlier in the treatment process for children with ALL, specifically those who are at high risk (based on specific clinical factors) of their disease returning after their initial chemotherapy, which typically is given for approximately 2 and a half years.

그는 특히 급성 골수성 백혈병 어린이들의 조기 치료 과정에서 CAR T 세포를 사용하는 잠재력에 대해 열중하는데, 특히 이 어린이들은 보통 약 2살에서 2살 반에 주입하는 첫 번째 화학요법 후 재발하는 질환의 위험도가 높다.

In this scenario, he explained, if early indicators suggested that these high-risk patients weren’t having an optimal response to chemotherapy, it could be stopped and the patients could be treated with CAR T cells.

이 시나리오에서는, 이런 고 위험 환자들이 화학요법에 최적의 반응이 나오지 않았다는 초기 지표가 나오면, 치료를 중단하고 환자들은 CAR T 세포로 치료를 받을 수 있다고 그가 설명하였다.

For patients who respond well, “they could be spared 2 more years of chemotherapy,” Dr. Fry said. “That’s amazing to think about.”

잘 반응하는 환자들에게는, “그들은 2년 더 화학요법을 유예할 수 있고, 그것은 놀라운 일이라고 생각한다.”고 프라이 박사가 말했다.