Overcoming the Challenges of Metastatic Cancer: An Interview with Dr. Rosandra Kaplan

전이 암이라는 도전을 극복하기 : 로산드라 카플란 박사의 인터뷰

September 20, 2017, by NCI Staff

2017년 9월 20일 국립암센터 제공

Though cancer initially starts in one location, it can spread, or metastasize, to other parts of the body. Metastatic cancer is notoriously difficult to treat, and it accounts for most cancer deaths.

암은 처음에는 한 군데에서 시작하지만, 인체의 다른 부위로 퍼지거나 전이될 수 있다. 전이 암은 악명 높게 치료하기 어렵고, 대부분의 암 사망의 원인이 된다.

In this interview, Rosandra Kaplan, M.D., head of the Tumor Microenvironment Section in NCI’s Center for Cancer Research, discusses recent trends in metastatic cancer research and new ideas for treating metastatic cancer—including a potential new treatment approach she and her team explored in a preclinical study published September 18 in Nature Medicine.

이 인터뷰에서, 국립암연구소의 암 연구센터 소속의 종양 미세 환경과의 수석인 로잔드라 카플란 박사는 9월 18일 Nature Medicine에 게재된 그녀와 그녀의 연구 팀이 탐색한 잠재적으로 새로운 치료 시도를 포함하여, 전이 암 연구의 새로운 경향과 전이 암 치료를 위한 새로운 아이디어를 토의하였다.

What are the challenges of treating metastatic cancer?

전이 암 치료의 과제 (도전)는 무엇인가?

Treating metastatic cancer, especially when it has spread to several different locations in the body, is an enormous challenge. For all types of cancer, patients with metastatic tumors are often unresponsive to existing therapies, and achieving long-term remission in these patients is far less likely than it is for patients with localized cancer. That is just a given, but we don’t know why.

전이 암을 치료하는 것은, 특히 인체의 몇몇 다른 부위로 퍼졌을 때는, 엄청난 과제가 된다. 모든 종류의 암을 망라하여, 전이 암 환자들은 가끔은 현행 치료법에 반응하지 않으며, 이런 환자들이 장기 관해에 이르는 것은 국소 암 환자들이 얻을 확률보다 훨씬 적다. 그것은 당연하지만, 이유는 모른다.

It could possibly be due to the basic biology of metastatic tumors and the lack of treatments that target their biology. For example, the genetic characteristics of metastatic tumors may make them highly resistant to standard treatments.

그 이유는 전이 암의 기초 생물학과 암의 생물학을 표적으로 삼는 치료의 부족 때문일 수도 있다. 예를 들면, 전이 암의 유전적 특성이 표준 치료에 큰 내성이 생기게 한다.

Another thing is that each metastatic tumor may be growing in a different organ. This makes treatment a challenge because each tumor may have a unique tumor microenvironment and may respond differently to the treatment.

또 다른 것은 각각의 전이 암은 다른 조직에서 자랄 수 있다는 것이다. 이것이 치료가 풀어야 하는 과제인 것은 각 종양은 저마다 독특한 종양 미세 환경을 갖고 있고, 치료에 다르게 반응할 수 있기 때문이다.

In the past we were very focused on studying and treating the original, or primary, tumor. It was thought that metastatic tumors are just pieces of the primary tumor that have broken off and that a patient’s primary and metastatic tumors are similar in nature. But there has been a recent shift toward studying and treating metastatic cancer, and we now know that primary and metastatic tumors from the same patient can actually be quite different at the genetic and epigenetic level, and they can have unique microenvironments.

과거에는 우리는 원발 암을 연구하고 치료하는데 크게 중점을 두었다. 왜냐하면 전이 암은 떨어져 나온 원발 암의 한 조각이며 전이 암은 성질이 유사하다고 간주했다. 그러나 최근 들어 전이 암을 연구하고 치료하는데 대한 사고의 전환이 있었고, 이제 우리가 아는 것은 동일한 환자로부터 원발 암과 전이 암의 유전적 및 유전자 외적인 레벨에서 실제로 다를 수 있고, 각 암마다 독특한 미세 환경이 있을 수 있다.

However, even when researchers use precision medicine to identify genetic changes in a metastatic tumor and select an appropriate targeted therapy, the treatment doesn’t always work. So how the genetic alterations that are identified in metastatic tumors are really driving their growth and survival is not really clear, and I think that’s part of the challenge as well.

그러나 연구자들이 전이 암에서 유전적 변화를 찾아내기 위해 정밀의료를 사용할 때에도 치료는 제대로 되지 않는다. 전이 암에서 확인된 유전자 개변이 어떻게 암의 성장과 생존으로 몰고 가는지는 정말 명확하지 않고, 그것도 과제의 한 부분이라고 생각한다.

Having a better understanding the genetic and epigenetic changes that develop over time in metastatic tumors will be critical to developing more effective therapies for metastatic cancer.

전이 암에서 시간을 두고 발생하는 유전적 및 유전 외적 변화를 보다 잘 이해하는 것은 전이 암에 대한 보다 유효한 치료법을 개발하는데 아주 중요하다.

Are laboratory models of metastasis also a challenge?

전이의 실험실 모델 또한 연구 과제인가?

Yes, current preclinical models of metastasis have significant limitations. For example, we don’t know if existing mouse models are truly representative of metastatic cancer in humans. But researchers are improving these models, for example, by generating mice that have more human-like immune systems. I think that once we have better models for metastatic cancer, we will develop more-successful therapies.

그렇다. 현재 전이의 임상 전 모델은 상당한 제약을 갖고 있다. 예를 들면, 현존하는 생쥐 모델이 인간의 전이 암의 진정한 대표성을 가진 것인지 여부를 우리는 모른다. 그러나 연구자들은 예를 들면 인간과 유사한 면역체계를 만들어 냄으로써 이런 모델을 향상시키고 있다. 내가 생각하기로는 일단 전이 암에 대한 좋은 모델을 갖게 되면, 우리는 보다 성공적인 치료법들을 개발할 것이다.

Another option is studying cancer in dogs because the genetics, biology, and appearance of some human cancers are very much like that of dog cancers. Through NCI’s Comparative Oncology Program researchers treat cats and dogs that have naturally developed cancer with new therapeutics. Not only does this work help pet owners, but it helps scientists get a sense of how the drug might perform in humans.

또 다른 선택지는 개의 암을 연구하는 것인데, 일부 인간의 암의 유전학과 생물학 및 형태는 개의 암의 그것과 아주 유사하기 때문이다. 국립암연구소의 비교 종양학 프로그램을 통하여, 연구자들은 새로운 치료법으로 자연적으로 발병한 암에 걸린 고양이와 개를 치료한다. 이런 연구는 애완동물의 주인들에게 도움을 줄 뿐만 아니라 과학자들이 약이 인간에게 어떻게 작용하는지 이해하는데 도움을 준다.

And dogs are a good model to study metastasis. For example, large dogs sometimes develop a type of bone cancer called osteosarcoma. They are usually treated with limb amputation to remove the primary tumor plus adjuvant therapy to prevent metastasis. So by testing a new therapy on dogs with osteosarcoma we can determine whether the drug prevents metastasis in that setting.

그리고 개들은 전이를 연구하기 좋은 모델이다. 예를 들면, 대형 개들은 때로는 골 육종이라는 일종의 뼈 암을 일으킨다. 이런 암들은 원발 암을 제거하기 위해 사지 절단으로 치료하고 또 전이를 방지하기 위해 보조요법으로 치료한다. 골 육종에 걸린 개에 관한 새로운 치료법을 시험함으로써 우리는 그 환경에서 약물이 전이를 예방할 수 있는지 결정할 수 있다.

Another challenge is that we don’t always use models of metastatic cancer at the appropriate times. For example, experimental drugs are rarely tested on metastatic cancer models, but then in clinical trials we almost always test drug candidates in patients with metastatic disease.

또 다른 도전 (과제)은 우리가 늘 적절한 시기에 전이 암의 모델을 사용할 수는 없다는 것이다. 예를 들면, 실험 신약들은 전이 암 모델에 관하여 시험하는 수가 거의 없지만, 임상시험에서는 거의 항상 전이 암 환자들에게 약물 후보를 시험한다는 것이다.

What are some current approaches for treating metastatic cancer?

현재 전이 암을 치료하는데 사용되는 일부 시도에는 어떤 것이 있는가?

One approach is to prevent metastatic cancer instead of treating it after it’s already there. The goal of this approach, called adjuvant or neoadjuvant therapy, is to not only shrink the primary tumor, but also to prevent disseminated tumor cells from forming metastatic tumors later on.

한 가지 시도는 암이 그곳에 자리 잡은 후에 치료를 하는 대신에 전이 암을 예방하는 것이다. 보조요법이나 신보조요법이라 불리는 이 시도의 목표는 원발 암의 크기를 줄일 뿐 아니라 파종된 암세포가 추후에 전이 암이 되는 것을 예방한다.

We think that most patients with localized cancer actually already have tumor cells that have spread to distant sites, though they aren’t easily detectable. Those disseminated tumor cells can form metastatic tumors years later, even if the primary tumor is removed or treated.

국소 암 환자의 대부분은 비록 원격지에 퍼진 암세포를 쉽게 탐지할 수는 없지만 실제로 암세포를 갖고 있다고 생각한다. 이 파종된 암 세포는 원발 암을 제거하거나 치료한다 해도 나중에 전이 암을 형성할 수 있다.

This idea of preventing metastasis has been around for a long time, but now we are investigating therapies that do this in different ways, such as targeting the tumor microenvironment or the patient’s immune system. We are just beginning to think about these new therapies and the best way to give them to patients.

전이를 예방한다는 이 아이디어는 오래 전부터 있어 왔지만, 이제야 암의 미세 환경이나 면역체계를 표적 삼는 것 같은 다른 방법으로 이 일을 하는 치료법들을 조사 중이다. 우리는 이제 막 이런 새로운 치료법과 환자들에게 줄 최상의 방법들에 대해 생각하기 시작하고 있다.

What new strategies for preventing metastasis are being explored?

전이를 예방하기 위해 어떤 신전략을 탐색 중인가?

I think we can learn about potential strategies for preventing metastasis by studying patients with localized cancer who are treated with adjuvant or neoadjuvant therapy and who do not go on to have metastatic disease. Did these patients not have disseminated cancer cells? Or did they have disseminated cancer cells that didn’t grow? If the latter is true, did some unique aspect of the patient’s biology, such as their immune system, prevent metastatic tumor growth?

우리는 보조요법이나 신 보조요법으로 치료를 하고 전이 암으로 진행되지 않은 국소 암 환자들을 연구함으로써 전이의 예방을 위한 가능성 있는 전략에 대해 배울 수 있다고 나는 생각한다. 이런 환자들은 암세포들이 마구 뿌려지지 않았을까? 혹은 그들은 마구 뿌려진 암세포를 갖고 있었지만 자라지 않은 것은 아닐까? 만일 후자가 진실이라면, 그들 자신의 면역요법 같은 환자의 생물학의 일부 독특한 면모가 전이 암의 성장을 예방하였는가?

Another strategy to prevent metastasis is by blocking the development of pre-metastatic niches or targeting the cells and molecules that help disseminated tumor cells survive and grow.

전이를 예방하기 위한 또 다른 전략은 전이 전 틈새의 발생을 차단하거나 혹은 파종된 종양 세포가 생존하고 성장하도록 돕는 세포나 분자들을 표적 삼는 것이다.

What is the pre-metastatic niche, and how does it relate to metastatic cancer?

전 전이 틈새란 무엇이며 이것이 어떻게 전이 암에 관련이 되나?

Primary tumors secrete signals that travel through the bloodstream and have effects on healthy cells and molecules at distant sites in the body. These signals prompt the cells and molecules at the distant site to create an environment that will support cancer cell growth and survival when cancer cells arrive there. This area, called the pre-metastatic niche, is very important for determining the fate of disseminated cancer cells.

원발 종양은 혈류를 따라 이동하며 인체의 원격 부위에 있는 건강한 세포와 분자에 영향을 미치는 신호를 보낸다. 이런 신호들은 원격지에 있는 세포와 분자들을 부추겨 암세포가 그곳에 도착하면 암세포의 성장과 생존을 지원하는 환경을 조성하도록 만든다. 전 전이 틈새라 부르는 이 부위는 흩뿌려진 암세포의 운명을 결정하는데 매우 중요하다.

It’s almost like the cancer cells call ahead to reserve a hotel room before they get to their new location.

이것은 마치 암세포가 새로운 부위에 도달하기 전에 호텔방을 예약하도록 미리 전화하는 것과 거의 비슷하다.

When I first presented evidence of the pre-metastatic niche in 2005, many researchers did not believe it. But since then there has been a shift and now it is very well accepted. There’s actually a whole field of research dedicated to studying it, and I organized a one-day symposium in March focused solely on the metastatic niche.

내가 처음으로 2005년에 전이 전 틈새의 증거를 제시했을 때, 많은 연구자들은 그것을 믿지 않았다. 그러나 그 때가 전환점이 있었고 이제는 모두 다 받아들이고 있다. 이제는 오직 이 분야만 전적으로 연구하는 분야조차 있으며, 나는 3월에 전이 틈새에만 초점을 맞춘 1일 심포지엄을 열었다.

Did any major trends in metastatic cancer research emerge at the symposium?

심포지엄에서 전이 암 연구에 어떤 주요 동향이 대두되었는가?

Despite the enormous challenges of studying and treating metastatic cancer, the level of enthusiasm at the meeting was tremendous. It was surprising and also exciting.

전이 암을 연구하고 치료하면서 넘어야 할 큰 장벽에도 불구하고, 회의에서의 열정의 수준은 엄청났다. 그 열기는 정말 놀랍고 또한 흥분되었다.

One trend that came out at the meeting is how complex the interactions are between metastatic tumor cells and components of the tumor microenvironment. There was a lot of interest in the crosstalk between cells and other components in the tumor microenvironment. By studying this crosstalk we can eavesdrop on their communication, which is critical to understanding tumor behavior and thinking about how we can potentially prevent or treat metastatic cancer.

회의에서 나타난 한 가지 추세는 전이 암세포와 종양 미세 환경의 요소간의 상호작용이 얼마나 복잡하냐는 것이다. 종양의 미세 환경에서 세포와 다른 요소들 간의 혼신混信에 대단한 관심이 있었다. 이 혼신을 연구함으로써 종양의 행태를 이해하고 또 우리가 어떻게 전이 암을 예방하거나 혹은 치료할 수 있는지를 생각하는데 필수적인 (세포와 요소간의) 통신을 도청할 수 있다.

There was also a lot of enthusiasm about bringing together scientists with expertise in different areas of cancer research. It is becoming more evident that, with cancer, all different types of cells and molecules are in constant communication and have complex relationships with one another.

다양한 분야의 암 연구를 하는 각각의 전문성을 지닌 과학자들을 한데 묶는 것에 대하여 열기 또한 뜨거웠다. 암의 경우, 모든 종류의 세포와 분자들은 항상 교신을 하고 있으며 서로 복잡한 관계를 맺고 있음이 더 분명해졌다.

So there’s a surge of interest in studying cancer in context, meaning in relation to all the other cells, factors, and systems in the body. It makes our research work more complicated, but I think it will lead to more effective therapies in the end. It’s clear that a whack-a-mole approach where you only knock one thing down isn’t going to work, because another thing will just pop up.

암 연구에 대한 관심이 증폭되고 있는데 맥락상 그 의미를 보면 인체의 모든 다른 세포와 제 요인들 및 시스템에 관련된 것들이다. 이것이 우리의 연구 작업을 더욱 복잡하게 만들지만 결국에는 보다 효과적인 치료법을 개발할 수 있게 할 것으로 생각한다. 보이는 대로 문제를 해결하는 두더지 잡기 식으로는 근본적으로 해결할 수 없다는 것이 분명하다. 왜냐하면 바로 다른 문제가 대두되기 때문이다.

Another general trend in metastatic cancer research that has recently emerged is the ability of cancer cells to change their phenotype, like an identify shift. We refer to this as cell plasticity, and cancer cells have remarkable plasticity. They take advantage of mechanisms that healthy cells use for development or wound healing, for example, and use them to adapt to their environment. This ability is essential for the tumor to successfully grow and spread.

최근에 대두된 전이 암 연구의 또 다른 일반적 경향은 정체성 변화처럼 자신의 표현형 (유전자와 환경의 영향에 의해 형성된 생물의 형질)을 변화시키는 암세포의 능력이다. 우리는 이것을 가소성이라 부르고 암세포는 상당한 가소성을 갖고 있다. 암세포들은 예를 들어 건강한 세포를 발병이나 상처 치료에 이용하고 이들을 환경에 적응하는데 이용하는 메커니즘을 활용한다. 암세포의 이런 능력은 암이 성공적으로 성장하고 퍼지는데 필수적이다.

We also know that cells in the tumor microenvironment and in the pre-metastatic niche also have plasticity, and that, in some cases, their plasticity supports cancer growth.

종양의 미세 환경과 전 전이 틈새 또한 가소성이 있으며 일부 사례에서는 그 가소성이 암의 성장을 돕는다.

You recently conducted a study of cell behavior in the pre-metastatic niche. What were your findings?

최근에 전 전이 틈새에서 세포 행위의 연구를 수행한바 있는가? 그 결과 발견 사항은 무엇인가?

We found that a gene called Klf4 causes a phenotype switch in perivascular cells in mice that promotes metastasis of melanoma, breast cancer, and pediatric rhabdomyosarcoma tumors.

Klf4라는 유전자가 생쥐의 혈관 주위 세포의 표현형을 유발하여 흑색종과 유방암 및 소아 횡문 근육 종을 촉진한다는 것을 알아냈다.

Perivascular cells are a small population of cells that sit in between blood vessel walls and the surrounding tissue. They are important for sensing stress or injury around blood vessels and giving instructions to other cells to help repair the injury. Because tumors send signals to the pre-metastatic niche through blood vessels, we reasoned that these signals likely pass by perivascular cells and wanted to know if these cells have a role in establishing the pre-metastatic niche.

혈관 주위 세포는 혈관 벽과 주변 조직 사이에 있는 소집단의 세포군이다. 이 세포들은 혈관 주위의 스트레스나 상처를 감지하고 다른 세포에 상처의 복구를 도우라는 지시를 한다. 종양은 혈관을 통하여 전 전이 틈새에 신호를 보내기 때문에, 이 신호들이 혈관 주위 세포에 의해 전달이 되는 것 같다고 가정하였고, 또 이 세포들이 전 전이 틈새를 만드는데 어떤 역할을 하는지 알고 싶었다.

We found that, in mice, melanoma and rhabdomyosarcoma tumors send signals that prompt perivascular cells in the lung to create pre-metastatic niches. Specifically, these signals prompt perivascular cells to undergo a phenotype switch such that they grow faster, become more mobile, and produce proteins that help tumor cells settle in and grow.

우리는 생쥐 모델에서 흑색종과 횡문근종이 폐의 혈관 주변 세포로 하여금 전 전이 틈새를 만들기를 촉구하는 신호를 보낸다는 것을 발견하였다. 특히 이런 신호들은 혈관 주변 세포들이 표현형 전환을 하도록 촉구하여 점점 더 빠르게 성장하고, 보다 동적이 되고, 종양 세포가 자리 잡고 성장하도록 도와주는 단백질을 생산하도록 한다.

This phenotype switch is dependent on Klf4, a transcription factor important for perivascular cell plasticity, and we showed that eliminating Klf4 in the perivascular cells of mice dramatically decreases metastasis of breast carcinoma, melanoma and pediatric rhabdomyosarcoma tumors.

이 표현형 전환은 혈관 주변 세포의 가소성에 중요한 전사인자전사인자인 Klf4에 의존하며, 또한 생쥐의 혈관 주변 세포에서 Klf4를 제거하면 유방암과 흑색종 및 소아의 횡문근종을 크게 감소시키는 사실을 보여주었다.

What we want to investigate now is whether perivascular cells in people with metastatic cancer undergo the same changes and to identify biomarkers for these phenotypically changed perivascular cells. We are also investigating whether the Klf4 protein within perivascular cells can be blocked with a drug as well as other approaches to target or regulate perivascular cell plasticity.

지금 우리가 조사하고 싶은 것은 전이 암이 있는 사람들의 혈관 주변 세포가 위와 동일한 변화를 하는지 그리고 이런 표현형 전환을 하는 혈관 주변 세포를 찾아내는 바이오 마커를 발견하는 것이다. 또한 혈관 주변 세포 내의 Klf4 단백질이 혈관 주변 세포 가소성을 표적 삼거나 조절하는 다른 시도들 뿐 아니라 약물로 이것을 차단할 수 있는지 여부를 조사하는 것이다.

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참고 자료

Metastatic Cancer

전이 암

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