Drug Combination Reduces Number of Colorectal Polyps in Patients with Hereditary Cancer Syndrome

어떤 약물의 조합은 유전성 암 증후군 환자의 대장 용종의 수를 감소시킨다.

March 14, 2018, by NCI Staff

2018년 3월 14일 국립암연구소 제공

People with familial adenomatous polyposis have an inherited mutation that can lead to the formation of hundreds to thousands of colorectal polyps.

가족성 선종 용종증이 있는 사람들은 유전성 돌연변이로 인해 수백에서 수천 개의 대장 용종이 생길 수도 있다. (그림 내용 설명)

In a new analysis of a prevention clinical trial, a two-drug combination substantially decreased the number of precancerous colorectal polyps in people with a very high hereditary risk of developing colorectal cancer.

한 예방 임상시험 결과에 대한 새로운 분석에서, 두 종류 약물의 조합이 유전적으로 대장암 발병의 위험도가 매우 높은 사람들의 전 암 상태의 대장 용종의 수를 감소시키는 것을 밝혀냈다.

In the trial, people with this hereditary condition—called familial adenomatous polyposis (FAP)—who were randomly assigned to receive the combination of erlotinib (Tarceva) and sulindac (Aflodac) had less than a third the number of polyps after 6 months of treatment than patients who received placebos. The new analysis was published February 8 in JAMA Oncology.

예방 임상시험에서가족성 선종 용종증(FAP)이라는 유전성 질환을 앓는 사람들을 무작위로 엘로티닙(타세바)과 설린닥(아플로닥)의 조합으로 치료하도록 배정한바 치료 6개월 후, 가짜 약(플라시보) 처방을 받은 사람들보다 용종의 수가 1/3로 감소하였다. 이 내용은 2월 8일자 JAMA Oncology(미 의사협회 저널의 종양학 란)에 발표되었다.

Earlier results from the same randomized clinical trial showed that treatment with these two drugs decreased the number of polyps in the duodenum (the first part of the small intestine) by about 70%. Reduction in duodenal polyps was the primary goal of the trial. However, the researchers had also planned to look at colorectal polyp reduction as a secondary endpoint.

동일한 무작위 임상시험에서 얻은 조기 결과가 보여주는 바는, 이 두 종류의 약으로 치료한 결과 십이지장(소장의 첫 부분)의 용종을 약 70% 정도 감소시켰다. 십이지장 용종의 감소가 시험의 1차 목표였다. 그러나 연구진은 대장 용종의 감소를 조사하는 것을 부차적인 연구 종말점으로 수립하였다.

The initial results were "remarkable, as no other drug has shown efficacy in reducing duodenal polyp burden," commented Asad Umar, D.V.M., Ph.D., chief of the Gastrointestinal and Other Cancers Research Group in NCI's Division of Cancer Prevention. "The new analysis shows that the combination has a potential cancer preventive effect on colorectal polyps, as well.“

이 연구의 1차 결과는 “놀라웠다. 왜냐하면 십이지장 용종 감소라는 부담에서 다른 어떤 약물도 효능을 보여주지 못했기 때문이다. 그리고 이 조합은 대장 용종에서도 잠재적인 암 예방 효과도 가진 것을 보여 주었다.”고 국립암연구소의 암 예방과의 소화기 및 기타 암 연구 그룹의 수석이며, 수의학 박사 및 박사인 아사드 우마르가 논평하였다.

However, Dr. Umar cautioned, whether the two drugs together work dramatically better than either one alone in those with FAP cannot be determined from this trial, since it only tested the combination.

그러나 두 약의 조합이 FAP 환자들에게 한 종류의 약 중 어느 것보다 극적으로 양호하게 작동하는지 여부는 이 시험에서는 결정할 수 없다. 왜냐하면 이곳에서는 조합 자체만 시험했기 때문이라고 우마르 박사는 경고하였다.

And while the results are exciting, many questions about chemoprevention in people with FAP remain unanswered, explained Jewel Samadder, M.D., of the Mayo Clinic in Phoenix, Arizona, who led the trial.

그리고 결과가 흥미로운 반면, FAP 환자들에 대한 화학예방에 대한 많은 의문들이 풀리지 않았다고 시험을 주도한 애리조나 주 피닉스 소재 매요 클리닉의 주얼 사매더 박사가 설명하였다.

"But the goal, we hope, is that ultimately we can come up with a chemopreventive regimen that will markedly reduce the risk of cancer in patients with FAP," said Dr. Samadder.

“그러나 우리가 희망하는 목표는 궁극적으로 FAP 환자들에게 암의 위험을 상당히 감소할 화학예방 투약법을 찾아낼 수 있다는 것”이라고 사마더 박사가 말했다.

Targeting Aggressive Cell Growth

공격적 세포의 성장을 표적삼기

People with FAP have an inherited mutation in a gene called APC, which normally is involved in suppressing cell growth in the digestive tract. Mutations in APC disrupt its activity, which can lead to the formation of hundreds to thousands of polyps during a person’s lifetime.

가족성 선종 용종증(FAP) 환자는 APC라는 유전자의 변이를 유전적으로 물려받는데, 이 APC는 정상적으로는 소화관 내의 세포증식의 억제에 관여한다. 그런데 APC에 변이가 생기면 APC의 작용을 방해하여 인간의 일생 중 수십만 개의 용종을 생성시킨다.

People with FAP have a nearly 100% risk that such polyps will progress to colorectal cancer, and up to 12% of FAP patients also develop duodenal cancer.

FAP 환자들은, 그런 용종이 대장암으로 진행될 위험이 거의 100%이고, 또한 FAP 환자의 12%까지가 십이지장 암에도 걸린다.

Consequently, people with FAP undergo regular endoscopic monitoring and polyp removal. But when the number of polyps in the colon and rectum becomes too great to control in this way, they typically have a colectomy—the removal of all or part of the colon. Although this procedure almost completely reduces the risk of colorectal cancer, it can have a dramatic effect on a person's quality of life, explained Dr. Samadder.

결과적으로 FAP 환자들은 규칙적으로 내시경 모니터링과 용종 절제를 한다. 그러나 결장과 직장의 용종의 수가 이런 식으로 통제하기에 너무 많아지면 환자들은 보통 결장의 전부 혹은 부분을 제거하는 결장 절제술을 받는다. 이 시술을 통해 결장암의 위험을 거의 완벽하게 줄이지만 환자의 삶의 질에는 어마어마한 악영향을 끼친다고 사마더 박사가 말했다.

In addition, duodenal cancer is much harder to prevent or treat surgically, he continued, which is why the main goal of the trial was to see if the two-drug combination reduced the burden of duodenal polyps in patients with FAP.

아울러 십이지장 암은 예방하기나 외과적으로 치료하기가 더 어렵다. 그래서 그 시험의 주목표가 두 종류의 약물 조합이 FAP 환자의 십이지장 용종의 부담을 줄일 수 있는지를 살펴보는 이유이다.

Much has been learned about how APC mutations lead to the development of gastrointestinal polyps. Two of the proteins involved in this process, EGFR and COX2, can be blocked with existing drugs, and researchers have long suggested that combining drugs that target both proteins might reduce polyp formation.

APC의 변이가 위장관 용종의 발생으로 발전하는 것에 대해 많은 것을 배웠다. 이 과정에 관여하는 EGFR(상피 성장인자 수용체)와 COX2라는 두 가지 단백질은 현존하는 약으로 차단할 수 있고, 연구진은 두 가지 단백질 모두가 용종의 형성을 줄일 수 있다고 오랫동안 말해왔다.

In the current trial, erlotinib—an EGFR inhibitor that is already used to treat lung and pancreatic cancer—was combined with sulindac, which targets COX2.

진행 중인 임상시험에서 이미 폐암과 췌장암 치료에 사용되는 EGFR인 엘로티닙은 COX2를 표적 삼는 설린닥과 결합되었다.

Major Reduction in Polyp Number

용종 수의 큰 감소

The trial enrolled 92 people with FAP beginning in 2010. The participants were randomly assigned to receive daily treatment with either erlotinib and sulindac pills or two identical-looking placebo pills. The number of polyps in both the duodenum and colorectum were measured using endoscopy before and after 6 months of treatment.

임상시험에는 2010년을 기점으로 92명의 FAP 환자들이 등록하였다. 참가자들은 엘로티닙과 설린닥 정제 중 어느 하나를 받거나 겉모양이 똑 같은 위약 정제를 받도록 무작위로 배정되었다. 십이지장과 대장(결장+직장)의 용종 수를 대장내시경을 이용하여 치료 전과 6개월의 치료 후의 결과를 측정하였다.

After the first 67 participants had finished 6 months of treatment, the trial's Data and Safety Monitoring Board recommended stopping enrollment, due to the dramatic reduction in duodenal polyps seen in the patients who had received erlotinib and sulindac.

67명의 첫 참가자들이 6개월의 치료를 마친 후, 임상시험의 데이터 및 안전 모니터링 위원회는 참가자 등록을 중단하였다. 그 이유는 엘로티닙과 설린닥 치료를 받은 환자들에게 나타난 십이지장 용종의 극적인 감소 때문이었다.

During follow-up, patients who had received 6 months of erlotinib and sulindac also experienced a net drop of approximately 70% in the number of colorectal polyps from the start of the study, compared with the placebo group.

추적 연구 중, 6개월간 엘로티닙과 설린닥을 투여 받은 환자들은 위약을 투여 받은 그룹에 비해 용종의 수에서 대략 70%의 순 하락을 경험하기도 했다.

This effect was observed even though almost three-quarters of the patients given the two drugs had to have their dose of erlotinib reduced because of side effects, most often a painful rash. About half of participants receiving the two drugs also had a reduction in sulindac dose, for side effects including nausea and diarrhea.

이 두 가지 약을 복용한 환자의 3/4이 대부분 통증을 동반한 발진의 부작용 때문에 엘로티닙의 복용량을 감량했음에도 불구하고 이 효과(용종 70% 하락)는 있었다. 두 가지 약을 받은 참가자의 약 절반도 구역질과 설사를 포함한 부작용 때문에 설린닥을 감축하였다.

There was no correlation between the total amount of either drug taken and the reduction in colorectal polyp burden—which, the trial leaders believe, suggests that the doses chosen were more than enough to interfere with the harmful molecular signaling in patients with FAP.

두 약 중 어느 한 가지의 총복용량과 대장 용종량의 감소 간에 어떤 상관관계도 없었다. 시험의 리더들이 믿고 지적하는 바에 의하면 그 상관관계는, 선택한 투여량이 FAP 환자들 중에서 유해한 분자 신호보내기와 충돌하기에 너무 많은 양이라는 것이다.

Future Questions

남아 있는 의문

Unanswered questions about using such a drug regimen widely in people with FAP include whether it can reduce the number of duodenal and colorectal polyps long-term, as well as reduce the risk of polyps progressing to cancer. The researchers would also like to know if the drugs can reduce the need for colectomy in people with FAP, said Dr. Samadder.

FAP 환자들에게 그런 투약법을 널리 사용한 것에 대한 안 풀린 의문들 중에는 이 투약법이 암으로 진행되는 용종의 위험 감소 뿐 아니라 장기적으로 십이지장과 대장 용종의 수를 줄일 수 있는지 여부 등이다. 연구진들 역시 그 약들이 FAP 환자들의 대장 절제술의 필요를 줄일 수 있는지 여부를 알고 싶었다고 사마더 박사는 말했다.

In addition, they want to explore whether chemopreventive drugs for duodenal or colorectal cancer have to be taken continuously, or whether they could be taken intermittently to reduce the side effect and cost burden on patients.

덧붙여, 연구자들은 십이지장이나 대장암용의 화학예방 약물을 지속적으로 복용해야 하는지 혹은 환자에 대한 부작용과 비용 부담을 덜기 위해 띄엄띄엄 복용할 수 있는지 여부도 탐구하고 싶어 한다.

And if preventive drugs need to be taken for a long period of time, the types and amount of the drugs would likely have to be tweaked, Dr. Samadder explained, because some people cannot tolerate the side effects of erlotinib. The research team is currently enrolling patients into a new trial that is looking at whether a reduced dose of erlotinib alone, given less often, would be as effective but less toxic than the combination used in this trial.

그리고 만일 약물을 장기간에 걸쳐 복용해야 한다면, 일부 환자들은 엘로티닙의 부작용을 견딜 수 없으므로 약물의 종류나 투여량을 미세조정 해야만 할 것 같다고 사마더 박사가 말했다. 연구 팀은 현재 새로운 임상시험에서 환자들의 등록을 접수 중으로, 이 시험에서 엘로티닙 만의 투여량을 줄이고, 투여 빈도를 줄이는 것이 이 시험에서 사용된 약제의 조합보다 효과적이지만 독성 효과가 적은지 여부를 조사할 것이다.

"We're not treating cancer, we're trying to prevent it, so you need to have a drug [regimen] that's highly tolerable," said Dr. Samadder.

우리는 암을 치료하는 것이 아니라 암을 예방하려고 노력 중이다. 그래서 가장 견딜 만한 약물[투약법]을 손에 넣을 필요가 있다고 사마더 박사가 말했다.

It would also be interesting to test lower doses of both drugs in combination, commented Jason Zell, D.O., from the University of California, Irvine, who is working on a different clinical trial of colorectal cancer chemoprevention.

이 두 가지 약물 조합의 복용량(투여량)의 하향 조정을 시험하는 것 또한 흥미롭다고, 또 다른 대장암의 화학예방의 임상시험에서 연구 중인 캘리포니아 대학 어바인 캠퍼스의 정골의학 박사인 제이슨 젤이 언급하였다.

"If there is a lower effective dose of erlotinib that would work synergistically with sulindac in this population and would give similar efficacy results, that would be outstanding," he commented.

“만일 이 (실험 대상의)개체군에서 엘로티닙의 복용량의 줄여 약간의 효험을 줄이더라도 설린닥과 시너지 효과가 나고 결과적으로 비슷한 효능을 보인다면, 그것은 놀라운 성과일 것이라고 젤 박사가 말했다.

Preventing High-Risk Adenomas and Second Cancers in Colorectal Cancer Survivors

대장암 경험자들의 고 위험 선종과 두 번째 암을 예방하기

There is growing interest in testing drugs to prevent the development of high-risk precancers (called adenomas) or a second primary colorectal cancer in people who have already been treated for the disease.

(선암 혹은 샘암이라는) 고 위험의 전 암 발병을 예방하는 약이나 이미 한 차례 치료를 한 환자들의 원발 대장암의 두 번째 암을 예방하는 약의 조사에 관심이 커지고 있다.

People who have been treated successfully for colorectal cancer are at higher risk of developing adenomas or a new colorectal cancer than the general population. But because their risk is much lower than that of people with FAP, a chemoprevention regimen would have to come with very few side effects to have any appeal, explained Dr. Zell, who is leading a chemoprevention clinical trial in colorectal cancer survivors called PACES.

대장암 치료에서 성공한 사람들은 일반인들보다 선암이나 새로운 대장암의 발병 위험이 더 높다. 그러나 그들이 당면한 위험도는 FAP(가족성 선종 용종증) 환자들보다 훨씬 낮기 때문에 부작용이 아주 작은 화학예방 투약법은 출시되면 주목을 받을 것이라고 PACES라 부르는 대장암 생존자(경험자) 대상의 화학예방 임상시험을 이끌고 있는 젤 박사가 설명하였다.

That trial, sponsored by NCI's Division of Cancer Prevention and open at more than 500 hospitals across the country, is enrolling patients who have been treated within the previous year for localized colorectal cancer. Participants are being randomly assigned to one of four groups: a combination of sulindac and eflornithine; sulindac plus a placebo; eflornithine plus a placebo; or two placebos.

국립암연구소의 암 예방 부部에서 후원을 하고 미국 전역에서 500개소 이상의 병원에서 열린 이 시험에서 국소 대장암으로 치료를 받은 지 1년 이내의 환자들을 등록 중이다. 무작위로 4 그룹 중 하나에 무작위로 배정된다. : 즉 설린닥과 에플로니타인의 조합과 설린닥+플라시보(무 효과의 가짜 약), 에플로니타인=플라시보 혹은 두 종류의 플라시보이다.

Eflornithine inhibits the activity of a class of enzymes known as polyamines, which may promote cancer formation in the colon and rectum, explained Dr. Zell. Sulindac, in addition to targeting COX2, also inhibits polyamine activity. Participants will take their pills for 3 years and be followed by the researchers for a total of 8 years. The hope is that one or both drugs will reduce the risk of adenomas and second primary colorectal cancers by about half during that time, Dr. Zell said.

에플로니타인은 결장과 직장에 암의 생성을 촉진하는 폴리아민으로 알려진 일종의 효소의 작용을 억제한다고 젤 박사가 설명하였다. 설린닥은 COX2를 표적으로 삼는 것 외에 폴리아민의 작용도 억제한다. 참가자들은 3년간 약을 복용하고 총 8년 동안 연구진이 추적을 한다. 이 시험에 거는 희망은, 그 기간 중 이 약물의 조합 중 한 가지나 혹은 조합(두 가지)이 선암과 두 번째 원발 대장암의 위험을 절반으로 줄여 주는 것이다.

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