Drug May Help Prevent Resistance to Toxin-Based Leukemia Therapy

약물이 독성 기반의 백혈병 치료의 내성을 예방하는데 도움이 된다.

March 12, 2018, by NCI Staff

2018년 3월 12일 국립암연구소 제공

Previous clinical studies have suggested that an experimental cancer drug that includes a bacterial toxin may hold promise for treating the most common cancer in children, B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL). But the benefits of the therapy, which was developed at NCI, were limited because patients quickly developed resistance to the drug.

이전의 임상 연구에서 박테리아 독성을 함유한 항암제 실험용 신약이 어린이에게 가장 흔한 암인 B-세포 급성 림프모구(아구)성 백혈병(ALL)의 치료에 대한 희망을 줄 수 있다는 결과를 보여주었다. 그러나 국립암연구소에서 개발한 이 치료의 이점은 환자들이 빠르게 이 약에 대한 내성이 생겨서 한계에 부딪혔다.

Now a new study has identified a possible strategy for improving the efficacy of this drug, moxetumomab pasudotox, or Moxe, in patients with relapsed and chemotherapy-resistant (refractory) ALL.

이제 한 건의 새로운 연구가 재발하고 화학요법에 내성이 생긴 ALL 환자에 대한 목스투모맙 혹은 목시라 부르는 이 약의 효험을 향상시킬 수 있는 가능한 전략을 밝혀내었다.

In the new study, NCI researchers and their colleagues showed that, in mouse models of this cancer, combining the drug 5-azacytadine (azacitidine or AZA)—which is already used to treat some types of blood cancer—with Moxe helped overcome resistance to the toxin-based therapy.

새로운 연구에서 국립암연구소의 연구자와 그 동료들이 낸 성과는, 이 암의 실험용 생쥐 모델에서 이미 일부 혈액 암의 치료에 사용되고 있는 5-아자시타딘(상품명 : 아자시티딘 혹은 아자)을 목시와 조합을 한 것이 독성 기조의 치료법에 내성을 극복하는데 도움이 된다는 사실이다.

The findings suggest that AZA might improve the responses to Moxe in children with ALL, said the study’s lead investigator Ira Pastan, M.D., of NCI’s Center for Cancer Research.

이 발견이 제시하는 바는, AZA라는 약물이 급성 림프 아구성 백혈병에 걸린 어린이들의 목시(MOXE)에 대한 내성을 호전시킬 수 있을지 모른다고 이 연구의 선임 연구원이자 국립암연구소의 암 연구센터의 의사인 아이라 파스탄이 말했다.

The new findings were published February 20 in Proceedings of the National Academy of Sciences.

그 새로운 발견은 국립과학아카데미의 의사록에 2월 20일자에 발표되었다.

The study provides evidence to support a clinical trial of this drug combination in patients with leukemia, said Andrew Lane, M.D., Ph.D., of Dana-Farber Cancer Institute, a leukemia researcher who was not involved in the study.

이 연구는 백혈병 환자들에 대한 이 약물 조합의 임상시험 결과를 지지할 증거를 제공한다고 다나-파버 암 연구소의 의사이자 이 연구에는 관여하지 않은 백혈병 연구자인 앤드류 레인이 말했다.

Targeting Cell Surface Molecules to Treat Leukemia

백혈병의 치료를 위해 세포 표면의 분자를 표적 삼기

Moxe (pronounced moxie) has shown promise for treating adults with hairy cell leukemia who have received at least two prior lines of therapy. A pivotal phase 3 single-arm trial of Moxe to treat adult patients with relapsed/refractory hairy cell leukemia who have had at least two prior lines of therapy met its primary endpoint (durable complete response).

목시를 이용한 치료는 이전에 최소한 2번의 치료 (예: 1선 치료 및 2선 치료)를 받았던 모양毛樣세포 백혈병의 성인 환자의 치료에 가능성을 보여주었다. 이전에 최소한 2번의 치료를 받았던 재발/난치성 모양세포 백혈병의 성인 환자의 치료를 위해 목시 한 가지만을 사용한 중요한 3상 시험은 지속적인 완전 반응이라는 실험의 1차 연구 목표를 충족시켰다.

Relapsed and chemotherapy-resistant childhood ALL is relatively uncommon, but when the cancer does come back it is difficult to treat. In addition, the current initial, or first-line, treatments for childhood ALL have serious side effects. So, researchers have been working to develop treatments that are more targeted and less toxic. One potential target is CD22, a molecule that is often found on the surface of tumor cells in ALL and that Moxe binds to.

재발 및 화학요법 내성의 소아 ALL(급성 림프아구성 백혈병)은 비교적 흔하지 않지만, 암이 재발하면 치료하기 어렵다. 더욱이 현재의 소아 ALL에 대한 1차 혹은 1선 치료는 심각한 부작용을 갖고 있다. 그래서 연구자들은 더 많은 표적을 노리며, 독성이 보다 덜한 치료제의 개발을 위해 연구 중이다. 그 중 잠재적인 한 표적은 CD22로서, ALL의 종양세포의 표면에서 자주 발견되며 목시와 결합하는 분자이다.

“Targeting cell surface molecules that are found at unusually high levels in acute leukemias is considered an important addition to standard chemotherapy,” said ALL researcher Marina Konopleva, M.D., Ph.D., of the University of Texas MD Anderson Cancer Center, who was not involved in the new study. And Moxe is just one of many such treatments being developed, Dr. Konopleva noted.

“급성 백혈병에서 유달리 대량으로 발견되는 세포 표면의 분자를 표적 삼는 것은 표준 화학요법에 중요한 추가 요법으로 간주된다.”고 이 새로운 연구에 관여하지 않았던, 텍사스 대학의 MD앤더슨 암센터의 의사인 마리나 코노플레바 ALL 연구원이 말했다. 그리고 목시는 현재 개발 중인 그런 많은 치료제 중 하나일 뿐이라고 코노플레바 박사가 언급하였다.

Moxe is an immunotoxin that consists of two fused components: a piece of an antibody that targets CD22, and a piece of a toxin from Pseudomonas bacteria. Moxe kills cancer cells by binding to CD22, entering the cell, and releasing the toxin, which blocks the cell’s ability to make proteins.

목시는 두 가지의 융합된 성분으로 구성된 항체(면역)독소이다. 즉 CD22를 노리는 항체 한 개와 슈도모나스 박테리아에서 얻은 독소이다. 목시는 CD22에 결합하고, 세포에 들어가서 독성을 방출하여 단백질을 만드는 세포의 능력을 봉쇄한다.

In a previous early-stage clinical trial of Moxe in younger patients with ALL that had relapsed after initial treatment or was resistant to chemotherapy, only about one-third of patients had a reduction in the extent of their disease. And among those who initially responded to Moxe, their cancer soon became resistant to the treatment and their cancer returned, Dr. Pastan said.

1차 치료 후 재발이 되었거나 혹은 화학요법에 내성이 생긴 보다 젊은 ALL환자들에 대한 이전의 초기(병기가 1~2기) 임상시험에서는, 단지 환자의 약 1/3이 병의 강도가 줄었다. 또한 목시에 첫 번에 반응을 한 환자들 중에서도 암은 바로 치료에 내성이 생겼고 암이 재발되었다고 파스탄 박사가 말했다.

Moxe is one of several microbial toxin fusion drugs under development that have shown promise, Dr. Lane said, “so it is critical to understand more about why they work or don’t work in certain cancer cells.”

목시는 가능성을 보여준 개발 중인 몇몇 세균 독성 융합제 중 하나이다. “그래서 어떤 암에는 잘 듣고 어떤 암에는 잘 안 듣는지 이해하는 것이 중요하다.”고 레인 박사가 말했다.

Studying How Resistance Develops and How to Overcome It

내성이 생기는 과정과 내성을 극복하기의 연구

Previous studies by Dr. Pastan’s team identified the mechanism of Moxe resistance in lab-grown human ALL cell lines and showed that AZA can prevent or partially reverse that resistance.

파스탄 박사 팀이 이전의 연구에서 연구실에서 배양한 인간 ALL 세포주의 메커니즘을 밝혀냈고, AZA(면역억제제의 일종)가 그 내성을 예방하거나 부분적으로 반전시킬 수 있음을 보여주었다.

For their new study, the researchers developed a mouse model for studying Moxe resistance in ALL, which they speculated would more closely resemble resistance in patients. They showed that immune-deficient mice injected with human ALL cell lines developed leukemia in the blood and bone marrow. The mice initially responded to Moxe but they quickly became resistant, Dr. Pastan said.

자신들의 새로운 연구를 위해, 연구자들은 급성 림프아구성 백혈병에서 목시의 내성을 연구하는데 인간의 내성에 더 많이 닮았다고 생각한 생쥐 모델을 개발하였다. 연구자들은 인간 ALL 세포주(株 :포기)로 주사한 면역 결핍 생쥐는 혈액과 골수에 백혈병이 생긴다는 것을 보여주었다. 생쥐들은 처음에는 목시에 반응했지만, 바로 내성이 생겼다고 파스탄 박사가 말했다.

The Moxe-resistant cells, the researchers found, survived in distinct locations in the animals’ bone marrow and then spread to other parts of the body. The resistant cells had reduced levels of CD22, Moxe’s cell-surface target. They could no longer grow in the lab and contained major gene expression and chromosome changes.

목시에 내성을 보이는 세포는 동물의 골수의 특정 부위에서 살아남아, 다른 부위로 퍼진다는 것을 연구자들이 발견하였다. 내성이 생긴 세포는 목시의 세포 표면 표적인 CD22의 수치를 낮추었다. 내성 세포들은 더 이상 연구실의 시험관에서는 증식되지 않았고, 주요 세포 발현과 염색체 변화를 일으켰다.

The finding that CD22 levels are lower in Moxe-resistant cells “is interesting because in other leukemias where there are targeted therapies [that have] targets like CD22, what we’ve seen in patients is that…frequently at the time of relapse the patients' tumor cells lose the target,” Dr. Lane said.

CD22 수치가 목시 내성 세포에서 더 낮다는 것을 알아낸 것은 흥미롭다. 왜냐하면 CD22 같은 표적을 노리는 표적요법이 있는 다른 백혈병에서 우리들이 환자로부터 본 것은 환자의 종양세포가 재발 될 때 빈번히 표적을 잃어버리기 때문‘이라고 레인 박사가 말했다.

Dr. Pastan’s team showed that mice pretreated with AZA had greatly improved responses to Moxe. In one mouse model, AZA prevented resistance to Moxe from developing and the regimen completely eradicated the leukemia.

파스탄 박사 팀이 보여준 것은 AZA로 사전 치료한 생쥐들은 목시에 대한 내성이 크게 호전되었음을 보여주었다. 한 생쥐 모델에서는, AZA 치료는 목시에 대한 내성이 생기는 것을 예방하였고, 약을 투약하자 백혈병이 완전히 박멸되었다.

Identifying a drug “that prevents resistance so efficiently” in an animal model is “pretty amazing,” Dr. Pastan said.

한 동물 모델에서 내성을 그렇게 효과적으로 예방하는 약을 찾아낸 것은 상당히 놀라운 일이라고 파스탄 박사가 말했다.

In the second mouse model, created with a different human ALL cell line, AZA delayed Moxe resistance and prolonged survival.

다른 인간의 급성 림프아구성 백혈병 세포주株에서 만들어진 두 번째 생쥐 모델에서, AZA 치료는 목시에 대한 내성 발생을 지연시켰고 생존을 연장하였다.

But how AZA might work to overcome resistance in the mice remains unclear, Dr. Konopleva said.

그러나 생쥐에게 AZA가 어떻게 내성을 극복하는지는 불명확하다고 코노플레바 박사가 말했다.

Clinical Trials Needed to Follow Up on Mouse Studies

임상시험을 통하여 생쥐 연구에 관한 추적을 할 필요가 있다.

“AZA is commonly combined with other novel agents in clinical trials in leukemia because it’s well tolerated,” said Dr. Lane. He is leading an early-stage clinical trial of AZA and another toxin fusion drug, DT(388)IL3 fusion protein SL-401, in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia (AML).

“AZA 치료는 백혈병의 임상시험에서 다른 새로운 약물과 흔히 결합되며 그 이유는 사람들이 잘 견디기 때문이다.”라고 레인 박사가 말했다. 그는 재발되었거나 혹은 난치성의 급성 골수 백혈병(AML) 환자들에게 AZA와 또 다른 독성 융합 약제인 DT(388)IL3 퓨전 단백질 SL-401의 초기 임상시험을 이끌고 있다.

That trial resulted from findings Dr. Lane and his colleagues reported at a conference late last year, which showed that, AZA reversed resistance to SL-401 in several different AML cell lines

AZA 치료가 레인 박사와 그 동료들이 작년 말 한 학술회의 석상에서 보고한 몇 개의 다른 AML 세포주에서 SL-401에 대한 내성을 반전시키는 것을 보고한 발견에서 그 시험이 비롯되었다.

Dr. Konopleva said that, ideally, animal studies of cancer drug resistance should be done using patient-derived xenografts—tumor tissues from patients that are implanted into mice—rather than with lab-grown cancer cell lines. Dr. Lane agreed, although he said such studies can be difficult to do depending on the cancer type.

코노플레바 박사는, 이상적으로는 항암제 내성에 관한 동물 연구는 연구실에서 증식시킨 암세포 주株보다는 환자로부터 얻어낸 이종이식편-종양조직을 사용하여 행해져야 한다고 말했다. 그런 연구는 암의 종류에 따라서는 수행하기 어렵다고 말했지만, 레인 박사도 이에 대해 동의하였다.

“We have leukemia patients who are in desperate need of new therapies," he continued. "When you have two drugs that have been shown to be safe in people, and then they show some additive effects in a [lab] dish and in a mouse model, you might want to move to clinical trials before knowing whether the lab model is perfect.”

“새로운 치료법을 절실히 필요로 하는 백혈병 환자들이 우리 주위에 있다. 만일 인간에게 안전함을 보여준 두 가지 약제가 있다면, 이것들은 연구용 슬라이드와 생쥐 모델에 일부의 부가효과를 보여주며, 연구자들은 연구실 모델이 완전하다는 것을 알기 전에 바로 임상시험으로 전환하고 싶어 할 것이다.”라고 레인 박사가 말했다.

MedImmune, a subsidiary of AstraZeneca, licensed Moxe from NCI and has worked with NCI’s Cancer Therapy Evaluation Program to further clinical development of the drug. The company has not said whether it will pursue clinical trials of the combination of Moxe and AZA.

아스트라제네카 사의 자회사인 메드임뮨은 국립암연구소로부터 목시의 면허를 얻어 국립암연구소의 암 요법 평가 프로그램과 더불어 약물의 임상적 개발을 위해 더 깊이 연구를 진행하였다. 이 연구에서 목시와 AZA의 조합의 임상시험을 추구할지 여부는 언급하지 않았다.

Dr. Pastan said that Moxe alone or combined with other therapies could eventually be considered as a first-line treatment for hairy cell leukemia and possibly other cancers that have high CD22 levels. But the drug first must be shown to be safe and effective in patients whose cancer does not respond to standard therapies, he said.

파스탄 박사는 목시 단독이나 다른 치료법과의 조합이 실제로 모양세포 백혈병과 CD22 수치가 높은 다른 암에 대한 1선 치료제로 고려할 수 있다고 말했다. 그러나 약물은 우선 자신의 암이 표준 치료에 반응하지 않은 환자들에게 안전함을 보여주어야 한다고 파스탄 박사가 말했다.