Targeted Therapy Larotrectinib Shows Promise in Early Trials, Regardless of Cancer Type

표적요법제 라로트렉티닙은 암의 종류에 상관없이 초기 임상시험에서 희망을 보여준다.

March 9, 2018, by NCI Staff

2018년 3월 9일 국립암연구소 제공

Initial results from a series of three small clinical trials of a targeted cancer therapy called larotrectinib suggest that it may be effective in patients—children and adults—with a wide variety of cancer types.

라로트렉티닙이라 불리는 표적 암 치료제를 사용한 3건의 시리즈 소형 임상시험의 초기 결과는 다양한 종류의 암에 대해 성인과 소아 환자 공히 효과적일 수 있다고 시사한다.

The drug disrupts the activity of TRK proteins caused by an alteration, known as a fusion, in a family of genes known as NTRK. In all three trials, larotrectinib treatment shrank tumors in many patients whose tumor cells overexpressed TRK fusion proteins.

이 약은 NTRK로 알려진 일군의 유전자에서 퓨전이라는 유전자의 변이에 의해 유발된 TRK 단백질의 작용을 방해한다. 3건의 시험 모두에서, 라로트렉티닙으로 치료하면, 종양세포가 TRK 퓨전 단백질을 과잉 발현하는 많은 환자들의 종양의 크기를 축소시켰다.

And larotrectinib appeared to largely be safe, with little evidence thus far from the trials that it causes any serious side effects.

그리고 라로트렉티닙은 대체로 안전해 보이며, 지금까지는 임상시험에서 이약이 어떤 부작용을 유발한다는 증거도 매우 적다.

The trials were supported by Loxo Oncology (which developed larotrectinib), NCI and other NIH institutes, and several nonprofit groups.

이 시험의 시리즈는 록소 온콜로지(라로트렉티닙의 개발 회사)와 국립암연구소 및 다른 국립보건원의 기관과 몇몇 비영리 단체들이 지원하였다.

Overall, among patients with the NTRK alterations who were treated in the trials, 75% experienced reductions in the size of their tumors (partial response) or their tumors stopped growing, the trials investigators reported February 22 in the New England Journal of Medicine (NEJM).

종합하면, 임상시험에서 치료를 받은 NTRK 변이 환자들 중, 75%가 종양 크기의 축소(부분 반응)나 종양의 성장이 멈추는 것을 경험하였다고 임상시험의 연구진이 올해 2월 22일 뉴잉글랜드 의학저널(NEMJ)에 보고하였다.

In seven patients, cancer was no longer detectable following treatment (complete response). And in a few patients, including several children with a rare form of sarcoma, tumors shrank enough that the patients were able to undergo surgery that could be potentially curative.

7명의 환자의 경우, 치료 후 암을 더 이상 탐지할 수 없었다. 그리고 희귀한 종류의 육종을 앓는 몇 명의 소아를 포함한 소수의 환자의 사례를 보면, 종양의 크기가 충분히 줄어 환자들은 치유 목적의 수술을 할 수 있었다.

Although targeted therapies are now broadly used to treat cancer, most targeted agents are typically only effective in patients with one or two cancer types, said Alexander Drilon, M.D., a principal investigator of this trial at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. With larotrectinib, that cancer type specificity isn’t seen.

비록 표적요법이 현재 널리 암 치료에 사용되고 있지만, 대부분의 약제들은 한 두 종류의 암 환자들에게만 유효하였다. 그러나 라로트렉티닙을 사용하면 암 종류의 특이성은 보이지 않는다고 슬로안 케터링 기념 암 센터의 이 시험의 책임 연구원인 알렉산더 드릴론이 말했다.

“Where the cancer originates doesn’t seem to matter,” Dr. Drilon said. As long as the patient’s tumor has the appropriate molecular alteration, he continued, “there’s a good chance it will respond.”

“암이 시작된 부위는 문제가 되지 않는다,”고 드릴론 박사가 말했다. 환자의 종양에 적절한 분자의 변이가 있는 한 “양호한 반응을 할 가능성이 크다.”라고 말했다.

Based on these early results, Loxo has already begun the process of applying for Food and Drug Administration approval of larotrectinib.

이러한 초기 결과에 의거하여, 록소 사는 이미 FDA에 라로트렉티닙에 대한 승인신청 과정을 밟고 있다.

A Rare, But Shared, Alteration

희귀하지만, 공통점이 많은 재배열(전위 : 자리바꿈)

There are three different NTRK genes, which code for TRK proteins (pronounced “track” or “trek”). Although they are active in nervous system tissues in adults—having roles in areas like pain perception, memory, and appetite—TRK proteins’ most critical role is promoting brain and nervous system development in embryos.

(트랙 혹은 트렉으로 발음하는) TRK 단백질이라고 명명하는 3종류의 다른 NTRK가 있다. 비록 이 세 가지의 트랙 유전자는 통증의 감지와 기억 및 식욕과 같은 분야에 역할을 하는 성인의 중추신경 조직에서 활발한 역할을 하지만, TRK 단백질의 가장 중요한 역할은 배아 상태에서 뇌와 신경계의 발달을 촉진하는 것이다.

But NTRK genes also are prone to rearrangements—that is, swapping segments with other genes—creating fusion genes. These NTRK fusion genes, in turn, can produce TRK fusion proteins that can fuel the development and growth of tumor cells. In fact, tumor cells can become almost solely reliant on, or “addicted” to, the growth signals produced by TRK fusion proteins.

그러나 NTRK 유전자는 다른 유전자와 자신의 일부분을 바꾸어 퓨전 유전자를 만들어 내는 재배열을 자주 하는 경향이 있다. 이런 NTRK 퓨전 유전자들은 돌아가며, TRK 퓨전 유전자를 만들어 종양세포의 생성과 성장을 부채질 할 수 있다. 사실, 종양세포는 TRK 퓨전 유전자가 만든 성장 신호에만 거의 의존하거나 혹은 “중독”될 수 있다.

Only about 1% of solid cancers have NTRK fusions, according to current estimates. However, unlike some other genetic alterations that are targeted by cancer therapies, NTRK fusions are found in many different types of tumors, Dr. Drilon explained.

현재의 추산에 의하면, 고형암의 단지 약 1%만이 NTRK 퓨전이다. 그러나 암 표적제들이 표적으로 삼는 일 부 다른 유전자의 재배열과는 달리, NTRK 퓨전은 다른 수많은 종류의 종양에서 발견된다.

The trials included in the NEJM report, for example, included patients with 17 unique cancer types with NTRK fusions (including 5 types of sarcoma), and treatment responses were seen in patients with 13 of those 17 types.

뉴잉글랜드 의학저널 보고에 게재된 임상시험에는 (5가지의 육종을 포함하여) 17가지 종류의 독특한 NTRK 퓨전이 있는 환자들이 들어있고, 17 종류 중 13가지 종류의 환자에게서 치료반응이 나타났다.

But NTRK fusions seem to be most common in several rare cancer types, Dr. Drilon noted, including infantile fibrosarcoma and several other types of sarcoma, secretory breast carcinoma, and other cancers like papillary thyroid cancer to a lesser extent.

그러나 NTRK 퓨전 현상은. 소아 섬유육종과 몇몇 다른 종류의 암종, 분비성 유방암을 포함한 일부 희귀한 암에서는 아주 흔한 것 같이 보이고 또 유두성 갑상선암 같은 다른 암에서는 덜 한 것 같다고 드릴론 박사가 언급하였다.

As more patients’ tumors are tested, NTRK fusions will likely be found in an even larger number of cancer types, said Nita Seibel, M.D., head of Pediatric Solid Tumor Therapeutics in NCI’s Cancer Therapy Evaluation Program.

보다 많은 환자들을 시험하게 되면서, NTRK 퓨전 현상이 더 많은 종류의 암에서도 발견되는 것 같다고 국립암연구소의 암 요법 평가 프로그램 소속의 소아 고형암 치료 부장인 니타 세이벨 박사가 말했다.

Dr. Seibel pointed to the cases of other cancer-causing fusion genes like BCR-ABL and those involving the ALK gene, both of which were initially identified in a single cancer (chronic myelogenous leukemia and non-small cell lung cancer, respectively) and were successfully treated with a new targeted therapy. Both alterations were later found in one or two other cancer types and could be treated effectively with the targeted drug.

세이벨 박사는 BCR-ABL 같이 다른 암 유발 퓨전 유전자와 ALK 유전자와 연관된 사례들을 지적하였는데, 이 두 가지는 당초 단일 암(각각 만성 골수성 백혈병과 비 소세포 암)에서 발견되었고 새로운 표적요법으로 성공적으로 치료되었다. 두 가지의 재배열(전위)은 다른 한두 종류의 암에서도 발견되었고 표적요법으로 효과적으로 치료할 수 있었다.

“That is why it will be important to screen many different types of tumors in large precision medicine studies such as the NCI-COG Pediatric MATCH trial,” she continued. (See “Testing Larotrectinib in NCI-MATCH and Pediatric MATCH.”)

“국립암연구소의 COG Pediatric MATCH 시험 같은 대형 정밀 의학연구에서 많은 다른 종류의 종양을 검진하는 것이 중요한 이유이다.‘라고 세이벨 박사가 말했다.

So Far, Long-Lasting Responses

지금까지는 장기 지속 반응을 보인다.

Most of the patients with NTRK fusions who responded to larotrectinib in the three trials had partial responses. In addition to the seven complete responses, seven other trial participants had stable disease, which is defined as no substantial reduction in tumor size, but no progression either.

3건의 시리즈 시험에서 라로트렉티닙에 반응한 NTRK 퓨전 환자들의 대부분은 부분 반응을 보였다. 7명의 완전반응에 덧붙여, 7명의 다른 임상시험 참가자들은 안정적인 병세를 보였고, 안정적 병세란 종양의 크기에 상당한 축소가 없었지만 그렇다고 진행이 된 것도 아닌 것을 가리킨다.

Several children in the initial patient group had infantile fibrosarcoma, which, when it reaches more advanced stages, often requires limb amputations to treat the cancer. In two of the children, larotrectinib shrank their tumors enough that they were able to undergo surgery to remove the remaining tumor without the need for amputation; at the time of patient follow-up, there was no evidence that either child’s cancer had returned.

초기 환자 그룹에 있던 일부 소아들은 소아 섬유육종 환자로, 병기가 더 진행되면 암의 치료를 위해 사지절단이 필요하다. 참가 소아 환자들 중 2명의 사례를 보면, 라로트렉티닙 치료는 종양의 크기를 줄여 사지를 절단할 필요도 없이 남아있는 암을 수술을 하는 데는 충분하였다. 추적 관찰의 시점에, 두 환자 중 한 명에게도 암이 재발했다는 증거는 없었다.

Overall, at a median follow-up of approximately 9 months, 86% of the patients in the trial who responded to larotrectinib continued to receive the daily treatment or “had undergone surgery that was intended to be curative,” the research team reported. In fact, the very first patient with an NTRK fusion to be treated with the drug was still taking it more than 2 years later.

대체로 약 9개월의 중앙값 추적관찰에서, 시험에 참가한 환자들 중, 라로트렉티닙에 반응을 보인 환자의 86%가 계속해서 매일 치료를 받거나 혹은 치유 목표의 수술을 받았다. 사실 이 약으로 치료를 받았던 첫 번째 NTRK 퓨전 환자는 2년이 지난 뒤에도 라로트렉티닙을 복용하고 있었다.

Thus far, larotrectinib appears to be safe. No patients in the initial treatment groups had to stop treatment because of side effects, and only a handful had to have the dose of the drug reduced.

지금까지는, 라로트렉티닙은 안전해 보인다. 1차 치료 그룹 중 누구도 부작용 때문에 치료를 중단한 적이 없고, 단지 소수의 환자들만이 복용량을 줄였을 뿐이다.

Among the more common side effects were anemia and elevated levels of enzymes that can indicate potential liver damage. None of the side effects seen in the initial patient group were clinically significant, the research team reported.

보다 흔한 부작용 중에는 빈혈과 간이 손상되었음을 알려주기도 하는 효소의 수치 상승 등이다. 첫 번째 환자 그룹에 나타난 부작용 중 어느 것도 임상적으로 의미 있는 것은 없었다고 연구 팀이 보고하였다.

Dr. Drilon attributes larotrectinib’s apparent safety to its design.

드릴론 박사는 라로트렉티닙의 안전성을 약물의 설계를 잘 한 덕으로 돌렸다.

“It’s a really clean drug. It only targets TRK [fusion proteins], so it has few of the off-target side effects” seen with some other targeted therapies, he said. “That’s really important because it means patients can potentially take [larotrectinib] for a prolonged period of time.”

“ 이것은 정말 깨끗한 약이다. 이약은 오직 TRK[퓨전 단백질]만 표적으로 삼기 때문에 다른 일부 표적요법에서 나타나는 표적 외 부작용이 없다.”고 드릴론 박사가 말했다. “그점이 정말 중요하다. 왜냐하면 이 말은 환자들이 상당히 오랜 기간 동안 라로트렉티닙을 복용할 수 있다는 뜻이다.”

Despite these initially promising results, some researchers voiced caution, noting the importance of seeing how the drug performs in a larger group of patients.

이런 초기의 유망한 결과에도 불구하고, 일부 연구자들은 보다 대형 연구에서는 어떤 결과를 보일지 모른다며 경계의 목소리를 낸다.

These early trials, said Margaret von Mehren, M.D., who heads the Division of Sarcoma Medical Oncology at Fox Chase Cancer Center, “may include a somewhat selected group of patients who…may have biologically less aggressive disease.”

이런 초기 시험에는 “생물학적으로 덜 공격적인 암일 수도 있는 환자 그룹을 약간 의도적으로 선정했을 수도 있다.”고 폭스 채이서 암 센터의 암 종양학 부장인 마가렛 폰 메흐렌 박사가 말했다.

But even with the limited patient experience with larotrectinib, Dr. von Mehren continued, the results with the drug to date “reinforce the concept of targeted therapy and the benefits you can see when you target a tumor that is driven by a defined biologic process.”

그러나 라로트렉티닙에 대한 제한 적인 환자들의 경험에도 불구하고, 현재까지 이 약의 사용 결과는 표적요법의 개념과 특정 종양을 표적 삼을 때 환자가 볼 수 있는 이점을 더욱 강화하는 것이라고 폰 메흐렌 박사가 말했다.

A “Practice-Changing” Opportunity in Some Childhood Cancers?

이것은 일부 소아암의 “관행을 바꿀 수 있는” 기회인가?

One of the three trials in the NEJM report, called SCOUT, enrolled only children (Loxo developed a liquid formulation of larotrectinib for use in children and older patients who can’t take pills). Updated results from 17 patients in this trial were presented in December 2017 at the AACR Special Conference on Pediatric Cancer Research.

뉴잉글랜드 의학저널 보고서에 언급한 3건의 임상시험 중 하나의 명칭은 SCOUT인데, 이곳에는 어린이들만 등록시켰다. (제조사인 록소는 어린이와 정제를 삼킬 수 없는 나이를 더 먹은 환자용으로 라로트렉티닙의 액상제제를 개발하였다.).

이 시험에 참가한 17명의 환자의 최신 결과는 2017년 12월에 미국암학회의 소아암 연구 특별 회의에서 발표되었다.

All but one of those 17 patients responded to larotrectinib, including several who had complete responses. One of the complete responses occurred in a child with glioblastoma, a highly fatal type of brain cancer. At the last follow-up point, many of the tumor responses were ongoing, including several that had lasted for more than a year.

완전반응을 보인 몇몇을 포함하여, 17명의 환자들 중 한 명을 제외한 나머지는 모두 라로트렉티닙에 반응하였다. 완전반응 중 한 건은 치사율이 아주 높은 뇌 암인 교아(모)세포종에 걸린 한 명의 어린이에게 일어났다. 마지막 추적관찰 시점에도, 많은 수의 종양반응이 진행 중이며, 1년 이상 지속되는 사람도 몇 명이나 된다.

The high response rates to larotrectinib, combined with the long duration of those responses, suggest that the drug is “likely to be practice changing” for children whose tumors have NTRK fusions, a lead investigator on the SCOUT trial, Brian Turpin, D.O., of the University of Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, said in a Loxo news release.

라로트렉티닙의 높은 반응률이 장기간의 반응과 결합이 되면, 이 약은 종양에 NTRK 퓨전 현상이 있는 어린이들에 대한 “관행을 바꿀 수 있을 것 같다.”는 것을 시사한다고 신시내티 대학의 소아병원 의학센터의 정골의학박사이자 SCOUT 임상시험의 선임 연구원인 브라이언 터핀이 록소 뉴스에서 말했다.

The experience with larotrectinib “speaks to one of the reasons for performing molecular profiling of patients’ tumors—particularly for rare cancers, where you know these translocations can occur,” Dr. von Mehren said. “Even in a small percentage of patients, you can have a significant impact with the right targeted therapy.”

라로트렉티닙으로 쌓은 경험은 환자의 종양 , 특히 이런 전좌轉座(유전자의 자리바꿈)가 어디에서 일어나는지를 아는 희귀 암의 분자 프로파일링(자료 수집)을 하는 여러 이유 중 한 가지를 대변한다고 폰 메흐렌 박사가 말했다.

Larotrectinib’s development can be a model for the development of other new targeted therapies, Dr. Drilon said. “I think there are other targets that we haven’t completely explored yet that can work across many different types of cancer.”

라로트렉티닙의 개발은 다른 새로운 표적요법의 개발을 위한 모델이 될 수 있다고 드릴론 박사가 말했다. “내가 생각하기에는 여러 종류의 암에 통할 수 있지만, 아직 완전하게 탐구하지 못한 다른 표적들이 있다.”

Testing Larotrectinib in NCI-MATCH and Pediatric MATCH

NCI-MATCH 및 소아-MATCH 시험에서 라로트렉티닙의 연구

Two NCI-supported clinical trials, NCI-MATCH and NCI-COG Pediatric MATCH, are enrolling patients regardless of their cancer type. In these studies, known as basket trials, participants are assigned to treatment based on the genetic alterations in their tumors. Larotrectinib is being studied in both trials.

NCI-MATCH 및 NCI-COG소아-MATCH라는 두 건의 국립암연구소가 후원한 임상시험에서는 암의 종류와 무관하게 환자들을 등록 중이다. 바구니 시험으로 알려진 이런 연구에서, 참가자들은 자신의 종양에 유전자 전좌에 입각한 치료에 배정된다. 라로트렉티닙은 이 두 시험에서 연구 중이다.

“Larotrectinib was the first drug we identified to be brought into Pediatric MATCH,” Dr. Seibel explained, and Loxo was “very supportive” of having the drug be part of the study. The way in which larotrectinib has been developed has helped to accelerate its potential use in children with cancer. For example, she said, Loxo developed a pediatric formulation of the drug, identified an appropriate dose for children at the same time as they did for adults, “and started testing it very quickly in pediatric patients.”

라로트렉티닙은 우리가 알기로는 소아 MATCH 시험에 투여된 첫 번째 약이고, 록소 사는 이 약이 연구의 한 부분이 되는데 정말 많이 지원하였다고 세이벨 박사가 설명하였다. 라로트렉티닙을 개발하는데 사용한 방법이 소아 암 환자들에게 사용하기 쉽게 한 원동력이 되었다. 예를 들면, 록소는 성인용을 개발할 때 함께 소아용 제제를 개발하였고 바로 소아들을 대상으로 신속하게 시험을 개시하였다.

NCI hopes to have discussions with the company about incorporating LOXO-195 into Pediatric MATCH, she added.

국립암연구소는 록소-195(제품명)를 소아-MATCH 시험에 투입하는 것에 대해 회사와 의논하기를 희망한다고 세이벨 박사가 덧붙였다.

Next-Generation TRK Inhibitor Not Far Behind

차세대 TRK 억제제의 출시가 멀지 않다.

Cancer returned in 10 of the 42 patients in these first three trials who initially responded to larotrectinib. When the research team analyzed tumor and plasma samples from these patients, they found that the tumors had developed additional NTRK mutations that affect the drug’s ability to bind to TRK fusion proteins.

라로트렉티닙에 처음으로 반응했던 이 첫 번째 3건의 임상시험에 참가한 42명의 환자 중 10명에게 암이 재발하였다. 연구팀이 이 환자들로부터 채취한 종양 및 플라즈마 샘플을 분석한 결과, 연구자들은 종양이 추가적인 NTRK 변이를 일으켜서 TRK 퓨전 단백질과 결합하는 약의 능력에 영향을 미쳤다는 사실을 발견하였다.

Based on prior research, however, Loxo has already developed a second-generation drug that can work in tumors with these mutations.

그러나 이전의 연구에 근거하여, 록소 사는 이러한 유전자 변이가 생긴 종양에 작용할 수 있는 2세대 약을 이미 개발하였다.

Called Loxo-195, the drug is already being tested in a small clinical trial involving patients previously treated with a TRK-targeted drug but whose disease later progressed.

록소-195라 명명한 이 약은 이전에 이미 TRK 표적제로 치료를 받았지만 암이 나중에 진행된 환자들이 포함된 소형 임상시험에서 이미 시험 중이다.

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