Combination of Immunotherapy Drugs Approved for Metastatic Colorectal Cancer

전이 대장암 치료에 승인을 받은 면역치료제 병용(조합)

August 3, 2018, by NCI Staff

2018년 8월 3일 국립암연구소 제공

Tumor cells with DNA repair defects, including microsatellite instability, may be particularly susceptible to immune checkpoint inhibitors.

미소 부수체 불안정성을 포함한 DNA 복구 결함의 종양세포는 특히 면역체크포인트 억제제에 취약할 수 있다.

On July 10, the Food and Drug Administration (FDA) approved the combination of two immunotherapy drugs—ipilimumab (Yervoy) and nivolumab (Opdivo)—for the treatment of some patients with metastatic colorectal cancer who have been treated previously with standard chemotherapy drugs.

금년 7월 10일, FDA는 이전에 표준 화학요법 약제로 치료를 해온 전이 대장암 일부 환자의 치료용으로 두 가지 면역치료제 이필리무맙(상표명 : 예르보이)과 니볼루맙(상표명 : 옵디보)의 병용치료를 승인하였다.

The accelerated approval covers patients 12 years of age and older whose tumors have one of two genetic features that prevent cells from repairing damaged DNA: mismatch repair deficiency (dMMR) or high microsatellite instability (MSI-H).

이 신속 승인의 범위는 세포가 불일치 복구 결함(dMMR)이나 높은 미소 부수체 불안정성(NSI-H)이라는 손상된 DNA 복구를 막는 두 가지의 유전자 특징 중 하나를 가진 12살 이상의 종양 환자를 대상으로 한다.

Tumors that have either of these genetic features tend to have high rates of DNA mutations. Some of these mutations may lead to the production of many abnormal antigens that can be targeted by immune cells.

이러한 유전적 특징 중 하나를 가진 종양들은 DNA 돌연변이의 비율이 높은 경향이 있다. 이러한 돌연변이의 일부는 면역세포가 표적으로 삼을 수 있는 많은 비정상적인 항원 생성으로 이어질 수 있다.

Researchers have found that several immune checkpoint inhibitors are effective in patients with MSI-H or dMMR tumors, and this work has led to FDA approvals.

연구원들은 여러 가지 면역 체크포인트 억제제가 MSI-H 또는 dMMR 종양 환자들에게 효과가 있다는 것을 발견했고, 이 연구는 FDA 승인을 이끌어냈다.

In 2017, FDA approved the checkpoint inhibitor pembrolizumab (Keytruda) for the treatment of MSI-H or dMMR tumors, regardless of where in the body the cancer started. This was the first FDA approval based solely on the presence of a genetic feature in a tumor.

FDA는 2017년 인체 내 어디서 암이 시작되었는지 상관없이 MSI-H 또는 dMMR 종양의 치료를 위한 체크포인트 억제제 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)을 승인했다. 이것은 종양의 유전적 특징의 존재만을 근거로 한 최초의 FDA 승인이었다.

The approval was a step forward for precision medicine, noted James Gulley, M.D., Ph.D., head of the immunotherapy section of NCI’s Center for Cancer Research.

이 승인은 정밀의학 분야의 진일보라고 국립암연구소 암 연구센터의 면역요법실장인 제임스 걸리 박사가 말했다.

A few months later, FDA approved nivolumab for patients with MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer that has progressed after chemotherapy.

몇 달 후, FDA는 화학요법 후에 진행된 MSI-H 또는 dMMR 전이성 대장암 환자에 대해 니볼루맙을 승인했다.

The CheckMate-142 Study

체크 메이트-142 연구

The new FDA approval was based on results from the CheckMate-142 study, which was funded by Bristol-Myers Squibb, the manufacturer of ipilimumab and nivolumab.

새로운 FDA 승인은 CheckMate-142 연구의 결과에 근거했으며, 이 연구는 이필리무맙 및 니볼루맙 제조업체인 Bristol-Myers Squibb에서 자금을 지원했다.

The clinical trial is testing nivolumab alone and in combination with other anticancer drugs, including ipilimumab, in patients with dMMR or MSI-H metastatic colorectal cancer that had progressed after treatment with fluoropyrimidine- and oxaliplatin-containing chemotherapy or fluoropyrimidine- and irinotecan-containing chemotherapy.

이 임상시험은 플루오로피리미딘과 옥살리플라틴이 함유된 화학요법이나 플루오로피리미딘과 이리노테칸이 함유된 화학요법으로 치료 후 진행이 된

dMMR 혹은 MSI-H 진행성 대장암 환자에 대해 니볼루맙 단독치료와 이필리무맙을 포함한 다른 항암제와의 병용 치료를 시험 중이다.

Among 82 patients in the trial who received the combination immunotherapy, 3 had complete responses and 35 had partial responses, for an overall response rate of 46%. In addition, 89% of the responses lasted 6 months or longer, according to FDA.

병용요법을 받은 시험 참가자 82명 중 3명은 완전반응을 보였고, 35명은 부분 반응으로 46%의 반응률을 보였다. FDA에 따르면, 반응의 89%가 6개월 이상 지속되었다고 한다.

The FDA statement noted that the overall response rate among a similar group of 58 patients who received nivolumab alone was 28%, with 67% of the responders having responses that lasted 6 months or more.

FDA 발표문은 니볼루맙 단독 치료를 받은 58명의 환자군 중에서 전반적인 반응률은 28%였으며 반응자 중 67%는 6개월 이상 반응이 지속되었다고 언급했다.

The most common side effects among the patients receiving ipilimumab and nivolumab included fatigue, diarrhea, fever, musculoskeletal pain, and abdominal pain. The combination immunotherapy had a “manageable safety profile,” the researchers wrote in a report on the CheckMate-142 study earlier this year.

연구자들은, 이필리무맙과 니볼루맙 치료를 받는 환자들에게 가장 흔한 부작용은 피로와 설사, 발열, 근골격계 통증과 복통 등이다. 이 병용 면역요법은 “관리 가능한 안전 프로파일”을 갖고 있다고 올해 초 체크 메이트-142 연구 보고서에 썼다.

Assessing the Various Treatment Options for Patients

환자에 대한 다양한 치료 선택지 평가

Although CheckMate-142 did not include an arm testing pembrolizumab in the same patient population, Dr. Gulley noted that the response rates for both are similar (46% for the combination and 40% for pembrolizumab alone)—and higher than that for nivolumab alone (28%).

체크 메이트-142시험에는 동일 환자 군에 펨브롤리주맙을 시험한 부문을 포함하지 않았지만, 걸리 박사는 두 그룹의 반응률은 병용의 경우 46%와 펨브롤리주맙 단독의 경우 40%(니볼루맙 단독의 28%보다 높다)로 유사하다고 지적하였다.

“This combination immunotherapy is an important additional option for patients,” he said, noting that pembrolizumab, as a single agent, may have fewer side effects than the two-drug combination.

이 병용 면역요법은 환자들에게 중요한 추가 선택지라고 걸리 박사가 말했고, 펨브롤리주맙은 단일 약제로서 두 약제 병용일 경우보다 부작용이 덜하다고 언급하였다.

“We don’t know if there are patients who would respond to nivolumab and ipilimumab who wouldn’t respond to pembrolizumab or vice versa,” Dr. Gulley continued.

‘우리는 니볼루맙과 이필리무맙에는 반응하고 펨브롤리주맙에는 반응하지 않거나 혹은 그 반대인 환자들이 있는지 모른다.“고 걸리 박사가 말했다.

He also noted that prospective studies would need to be done to see whether patients with dMMR or MSI-H metastatic colorectal cancer who didn’t respond to checkpoint inhibitors, like pembrolizumab, that block the protein PD-1 would respond to the addition of checkpoint inhibitors, like ipilimumab, that target the protein CTLA-4.

PD-1단백질을 차단하는 펨브롤리주맙 같은 면역체크포인트 억제제에 반응하지 않는 dMMR나 혹은 MSI-H 전이 대장암 환자가 CTLA-4 단백질을 표적으로 삼는 이필리무맙 같은 체크포인트 억제제의 추가에 반응할지 여부를 보기 위해 전향적 연구가 필요할 수 있다고 걸리 박사도 언급하였다.

※전향적 연구 : 역학조사 분류의 한 견해이고 조사의 내용이 개시시점 이후인 경우에 사용된다. 전에는 추적연구와 거의 같은 뜻의 말로 사용되고 있었는데 현재는 추적연구라도 기왕조사가 이루어지는 일도 있기 때문에 조사시점을 기준으로 한 시간적 측면에 대해서만 사용된다. 기왕조사와 달리, 앞으로 일어날 건강상태(健康상태)나 역학요인의 빈도를 계획적으로 조사하기 때문에 객관성이 뛰어나고 신뢰성이 있는 자료를 얻는다는 이점이 있는 반면 시간과 비용이 많이 든다는 결점도 있다.

[네이버 지식백과] 전향적 연구 [prospective study] (간호학대사전, 1996. 3. 1., 한국사전연구사)

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