Molecular Switch Links High-Fat Diet to Prostate Cancer Metastasis

고지방 식단은 전립선암 전이와 연관성이 있다.

February 22, 2018, by NCI Staff

2018년 2월 22일 국립암연구소 제공

A new study in mice has revealed a molecular link between a high-fat diet and the growth and spread of prostate cancer. The findings raise the possibility that changes in diet could potentially improve treatment outcomes in some men, the study leaders believe.

동물시험을 한 새로운 연구에서 고지방 식단과 전립선암의 진행과 확산 간의 분자적 연관성을 밝혀냈다. 이 연구 결과는 식단의 변화가 일부 남성들의 치료 결과를 잠재적으로 향상시킬 가능성을 높여준다고 연구 지도자들은 믿고 있다.

※ 분자스위치 : 넓은 뜻으로는 단백질의 인산화 · 탈 인산화와 같은 반응. 원래는 GTP 결합단백질은 활성형, GTP결합형과 불활성형 GDP결합형의 상호변환에 의해 다양한 세포기능 등을 조절한다. 이는 어떤 반응을 감시하고, 어떤 경우에는 진행신호를 내며, 어떤 경우에는 정지시키는 기능을 할 수 있어 이에 대하여 분자스위치라는 개념이 주어졌다.

In the study, the researchers also showed that an anti-obesity drug that targets a protein that controls fat synthesis could potentially be used to treat metastatic prostate cancer.

이 연구에서 연구자들은 지방 합성을 조절하는 한 가지 단백질을 표적으로 하는 비만 방지 약물이 전이 전립선암 치료에 잠재적으로 사용될 수 있다는 것을 보여주었다.

The study, funded by NCI, was published in Nature Genetics on January 15.

국립암연구소가 자금을 지원한 연구결과는 1월 15일 Nature Genetics지에 게재되었다.

Population studies have long suggested that diet influences prostate cancer risk, including the risk for developing metastatic cancer. For example, until recently, the disease was relatively rare in Asia, where diets have been typically lower in fat than in the West. Studies have shown, however, that when men emigrate from Asia to the United States and adopt western dietary habits, their risk for prostate cancer rises to that of other Americans.

집단 연구에서, 식단이 전이성 암 발생 위험을 포함하여 전립선암 위험에 영향을 미친다는 것을 오랫동안 시사해 왔다. 예를 들어, 최근까지, 이 암은 아시아에서는 비교적 드물었는데, 아시아에는 일반적으로 식단이 서양보다 지방 함량이 낮았다. 그러나 사람들이 아시아에서 미국으로 이주하고 서구 식단을 택할 때 전립선암에 걸릴 위험이 다른 미국인들의 위험보다 더 높아진다는 것을 보여주었다.

This new study is important because it details specific molecular changes induced by a high-fat diet in cells and animals and shows the impact on prostate cancer metastasis, said Yusuf Hannun, M.D., director of the Stony Brook University Cancer Center in New York, who

studies lipids and their role in cancer but was not involved in the study.

이 새로운 연구는 세포와 동물의 고지방 식단에 의해 유발된 특정 분자 변화를 상세히 설명하고 전립선암 전이에도 영향을 미친다는 것을 보여주기 때문에 중요하다고 암에서 지(방)질과 그 역할을 연구했지만 이 시험에는 관여하지 않았던 뉴욕 소제 스토니 대학 암센터 디렉터인 유서프 하넌 박사가 말했다.

Insights from a Mouse Model

생쥐 모델에서 얻은 통찰

The study’s lead author, Pier Paolo Pandolfi, M.D., Ph.D., of Beth Israel Deaconess Medical Center, has studied a tumor suppressor gene called PML for almost 30 years, since he helped discover it and its association with leukemia. The new study began when his research group observed that PML is deleted (or lost) in 20% of human metastatic prostate cancer and decided to test whether turning the gene off in mice promotes prostate cancer.

이 연구의 주 저자인 Beth 이스라엘 Deaconess Medical Center의 파이어 파올로 판돌피 박사는 자신이 PML이라는 종양 억제 유전자와 백혈병과의 연관성의 발견에 참여한 이래 PML을 거의 30년 동안 연구해 왔다.

그의 연구팀은 인간 전이성 전립선암의 20%에서 PML이 격감(또는 손실)되는 것을 관찰하고 쥐에서 유전자를 없애면 전립선암이 촉진되는지 여부를 조사하기로 결정하면서 이 새로운 연구가 시작되었다.

Another tumor suppressor gene called PTEN has long been known to be important in prostate cancer; the gene is at least partially lost in 70% of human prostate cancer, and complete loss of the gene is common in metastatic prostate cancer.

PTEN(4질산펜타에리트리톨)이라고 불리는 또 다른 종양 억제 유전자는 오랫동안 전립선암에서 중요한 것으로 알려져 왔다; 그 유전자는 최소한 전립선암의 70%에서 일부만 손실되었고, 전이성 전립선암에서는 유전자의 완전한 손실이 흔하다.

The researchers at Beth Israel had a line of mice bred to lack the PTEN gene. These mice did tend to eventually develop prostate tumors, but the tumors were not invasive. The research group decided to see if knocking out PML in the mice that already lacked PTEN would speed up prostate cancer growth.

베스 이스라엘의 연구원들은 PTEN 유전자가 부족하도록 사육된 쥐들을 보유하고 있었다. 이 쥐들은 결국 전립선 종양을 일으키는 경향이 있었지만, 종양에 침습(성)은 없었다. 연구팀은 이미 PTEN이 부족한 쥐에서 PML을 분해하는 것이 전립선암의 성장을 가속시킬 수 있는지 알아보기로 결정했다.

“The first surprise was that PML loss not only accelerates the development of prostate cancer, but it accelerates the metastatic spread of prostate cancer,” Dr. Pandolfi said. Metastatic prostate cancer had rarely been seen in mice before, he explained.

"첫 번째 놀랄 일은 PML 손실이 전립선암의 발병을 촉진할 뿐만 아니라 전립선암의 전이의 확산을 가속화한다는 것이다,"라고 판돌피 박사는 말했다. 전이성 전립선암은 이전에는 쥐에서 거의 보이지 않았다고 그가 설명했다.

When the researchers compared the non-metastatic tumors in the PTEN-lacking mice with the metastatic tumors in mice that also lacked PML, they found that the metastatic tumors were full of fat. They repeated the experiment in cultured human cells. Looking deeper into the mice and human cells’ biochemical pathways, the researchers found that the loss of PML had activated a protein called SREBP, a central regulator of fat pathways in the body, and made the cells churn out fat molecules.

연구자들은 PTEN이 부족한 쥐의 비 전이성 종양과 PML이 부족한 쥐의 전이성 종양과 비교했을 때, 전이성 종양이 지방으로 가득 찼다는 것을 발견했다. 그들은 배양된 인간 세포로 그 실험을 반복했다. 쥐와 인간 세포의 생화학적인 경로를 더 깊이 들여다보면, 연구원들은 PML의 손실이 신체의 지방 경로에 대한 중앙 규제 기관인 SREBP라고 불리는 단백질을 활성화시켰다는 것과 세포로 하여금 지방 분자를 대량으로 만들어 낸다는 것을 발견하였다.

If losing PML leads prostate cancer cells to make fat and metastasize, could fat from the diet also promote prostate cancer, Dr. Pandolfi’s team wondered.

판돌피 박사 팀은, 만일 PML을 없애면 전립선암 세포가 지방을 만들고 암을 전이시킨다면, 식단의 지방이 전립선암을 촉진하는 것은 아닐까라고 생각했다.

“Epidemiologically, there is extremely compelling data that if you are obese or eat a certain diet, for example a fast-food diet, you are at risk of developing cancer and of developing aggressive cancer,” Dr. Pandolfi said. It suddenly occurred to him that the reason metastatic prostate cancer was rarely seen in mouse models might be because lab mice tend to eat a vegetable-rich chow that is low in fat and sugar.

"역학적으로, 만약 여러분이 비만이거나 특정한 식사를 한다면, 예를 들어, 패스트푸드 식사는 암을 유발시키고 공격적인 암에 걸릴 위험이 있다는 매우 설득력 있는 데이터가 있다,"고 판돌피 박사는 말했다. 그는 생쥐 모델에서 전이성 전립선암이 거의 보이지 않는 이유는 실험용 쥐들이 지방과 설탕이 적은 채소가 풍부한 먹이를 먹는 경향이 있기 때문일지도 모른다는 생각이 문득 떠올랐다.

The research group decided to swap out the vegetable-rich chow for lard-laden pellets. “The shocking, eye-opening outcome of this was that all the mouse models, even those that hadn’t lost PML and never metastasized on chow, started developing aggressive and metastatic prostate cancer,” Dr. Pandolfi said.

연구자들은 야채가 풍부한 먹이를 라드(돼지비계를 정제하여 하얗게 굳힌 것. 요리에 이용함)가 들어찬 펠릿으로 바꾸기로 했다. “이 조치의 충격적이고 놀라운 결과는 모든 생쥐 모델들, 심지어는 PML을 상실하지 않고 먹이 때문에 전이된 적이 없는 생쥐들도 공격적이고 전이성의 전립선암에 걸리기 시작했다"고 말했다.

Targeting Fat Pathways

지방(지질) 경로를 표적 삼기

Lipids have a complex and important role in maintaining normal cell structure and function. “However, too much lipid is not good for the cell,” said Rihab Yassin, Ph.D., a program director in NCI’s Division of Cancer Biology. “This study outlines an important mechanism by which high fat promotes aggressive and metastatic prostate cancer. It also underscores the role of the tumor suppressor gene PML in regulating cellular [fat production] and how PML loss could drive an aggressive disease.”

지질脂質은 정상적인 세포 구조와 기능을 유지하는 데 복잡하고 중요한 역할을 한다. "하지만 너무 많은 지방질은 세포에 좋지 않다," 라고 NCI 암 생물학 부서의 프로그램 책임자인 Rihab Yassin 박사가 말했다. "이 연구는 고지방이 공격적이고 전이성 전립선암을 촉진하는 중요한 메커니즘의 윤곽을 설명한다. 그것은 또한 세포[지방 생산]를 규제하는 데 있어서 종양 억제 유전자 PML의 역할과 PML 손실이 어떻게 공격적인 질병을 유발할 수 있는지를 강조한다.

In animal models, high-fat diets have been found to increase the risk for several cancers, including prostate, mammary, and colon cancers, said Dr. Hannun. But, he added, the new study provides a mechanism by showing that, like the loss of PML, a high-fat diet can trigger the uncontrolled activity of SREBP.

동물시험 모델에서 고지방 식단은 전립선암, 유방암, 결장암을 포함한 여러 암의 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌다고 한눈 박사는 말했다. 그러나 PML의 손실과 같이, 고지방 식단이 SREBP의 통제 불가한 활동을 촉발할 수 있다는 것을 보여줌으로써 새로운 연구는 한 가지 메커니즘을 제공한다고 그는 덧붙였다.

“The good news for patients is that a number of pharmaceutical companies have developed drugs that target SREBP to treat obesity,” said Dr. Pandolfi. His group treated mice bearing prostate tumors with one such drug, called fatostatin. They found that fatostatin (which has not been approved by the Food and Drug Administration for any use) blocked both prostate tumor growth and metastasis in mice with SREBP overactivity caused by PML loss.

"환자들에게 좋은 소식은 많은 제약 회사들이 비만을 치료하기 위해 SREBP를 표적 삼는 약을 개발했다는 것이다,"라고 판돌피 박사는 말했다. 그의 그룹은 패토스타틴이라는 한 가지 약으로 전립선 종양의 쥐들을 치료했다. 그들은 패토스타틴(아직 FDA로부터 어떤 용도로도 승인을 받지 못했다)이 PML 손실로 인한 SREBP이 과잉활성인 쥐의 전립선 종양 성장과 전이를 모두 차단한 것을 발견했다.

Soon after the findings from this study were published, Dr. Pandolfi was contacted by companies that produce other SREBP inhibitors intended to treat obesity and are interested in investigating whether the drugs could be repurposed for a role in cancer treatment.

이 연구에서 나온 결과가 발표된 직후 판돌피 박사는 비만을 치료하기 위한 다른 SREBP 억제제를 생산하는 회사들과 접촉했고 암 치료에서 그 약이 다른 용도에 맞게 만들 수 있는지 여부를 조사하는데 관심이 있었다.

The Complexities of Diet

식단의 복잡성

The study shows that the body’s internal fat production processes are an important part of the life history of cancer cells, but the study doesn’t definitively show that a high-fat diet rather than obesity is what promoted cancer, Dr. Hannun said. Jill Hamilton-Reeves, Ph.D., a nutritionist who studies prostate cancer at the University of Kansas Medical Center, agreed.

이 연구에서는 신체의 내부 지방 생산 과정이 암세포의 생명역사에서 중요한 부분이라는 것을 보여주지만, 비만보다는 고지방 식단이 암을 촉진시키는 것이라고 확실히 말하지 않았다고 한넌 박사는 말했다. 캔자스 의과대학에서 전립선암을 연구하는 영양학자인 질 해밀턴-리브스 박사도 이에 동의했다.

In addition, “it is important to note that the two different diets fed to the mice differed in more ways than just the percent fat content,” she said, adding that the mice on a high-fat diet consumed 60% of their calories from fat, well above the 20%–40% of calories from fat in the average Western diet.

게다가, "쥐에게 먹이는 두 가지 다른 식단은 지방 함량뿐만 아니라 여러 가지 영양소의 구성면에서 다르다는 점을 주목하는 것이 중요하다"고 그녀는 말하면서, 고지방 식단의 쥐는, 평균적인 서양 식단에서 지방에서 소비하는 칼로리가 20~40%인데 이를 훨씬 상회하는 평균 60%를 칼로리를 지방에서 소비했다고 덧붙였다.

She pointed out that, in addition to lard, the high-fat pellets contained sugar, starch, and many other ingredients not found in the regular chow, which contained healthier ingredients such as whole wheat, fish meal, and wheat germ. The mice on the high-fat diet quickly gained

weight, while the mice on the control diet maintained their weight.

라드 외에도, 고지방 펠릿에는 통밀, 어분魚粉, 맥아麥芽와 같은 건강한 성분이 들어 있는 일반 먹이에서 발견되지 않은 설탕, 전분, 그리고 다른 성분들이 들어 있었다고 그녀는 지적했다. 고지방 식단의 쥐들은 빠르게 살이 찌는 반면, 통제 식단의 쥐들은 그들의 체중을 유지했다.

“Overall diet patterns generally are more relevant to health than any single isolated nutrient,” Dr. Hamilton-Reeves said.

"전체적인 식사 형태는 일반적으로 골라낸 한 가지 영양소보다 건강과 더 관련이 있다,"라고 해밀턴-리브스 박사는 말했다.

“We need to understand which fat is good, which fat is not,” said Dr. Pandolfi. He can envision a future of precision medicine for patients with cancer that includes specific recommendations for diet. Based on a cancer’s genetic mutations and metabolic profile, a patient might be advised to eat or avoid certain foods, take a particular medicine, or proceed with surgery.

"우리는 어떤 지방이 좋은지, 어떤 지방이 나쁜지 이해할 필요가 있다," 고 판돌피 박사가 말했다. 그는 식이요법에 대한 구체적인 권고를 포함한 암 환자들을 위한 정밀 의학의 미래를 상상할 수 있다. 암의 유전적 돌연변이와 신진대사의 개요를 근거로, 환자는 특정 음식을 먹거나 피하거나 특정 약을 복용하거나 수술을 진행하라는 조언을 받을 수 있다.

“The core of the story is that we have a mechanism,” Dr. Pandolfi said. “You can see the interplay between the environment and genes.” At that interface, helpful interventions seem within reach, he added.

"이 이야기의 핵심은 우리가 어떤 메커니즘을 가지고 있다는 것이다,"라고 판돌피 박사는 말했다. "당신은 환경과 유전자 사이의 상호작용을 볼 수 있다. 그 접점에서 도움이 될 만한 개입이 가능해 보인다."고 판돌피 박사가 덧붙였다.

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