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Liquid Biopsy: Using DNA in Blood to Detect, Track, and Treat Cancer

November 8, 2017, by NCI Staff

When a patient has a suspicious lump or symptoms, one of the first things a doctor may do is perform a tissue biopsy—a procedure to collect cells for closer examination.

Examining the appearance of the cells under the microscope can determine if cancer is present, show what type of cancer it is, and give clues about the patient's prognosis. In addition, molecular analysis of a tissue biopsy sample can also reveal information that may help guide a personalized treatment strategy.

Although they are important for patient care, tissue biopsies—which may involve a large needle, an endoscope, or open surgery—can be invasive, risky, costly, and painful. And some patients may not be able to have a tissue biopsy due to the inaccessibility of their tumors or because they have other health conditions that prevent them from undergoing the procedure.

Because these factors make it difficult to perform repeated biopsies on a patient, these tests can be an impractical method to track tumors as they develop and change over time. Nevertheless, they remain the gold standard for detecting and obtaining information about cancer.

But researchers have been exploring a new approach that could potentially complement or, in some cases, serve as an alternative to tissue biopsies. The approach, often called a liquid biopsy, relies on analyzing bits of tumor material—molecules as well as whole cells—that are found in bodily fluids such as blood or urine.

Although there is a widespread belief that liquid biopsies could eventually have a significant impact on patient care, most researchers in the field agree that the science around the approach is still evolving and important questions remain unanswered.

"I think the major stumbling block for moving these liquid biopsy tests forward is there is not enough clinical verification and validation to know and feel comfortable that what we’re detecting with them is clinically meaningful," said Lynn Sorbara, Ph.D., of NCI's Division of Cancer Prevention.

Different Tests for Different Tumor Molecules

More than 100 years ago, scientists discovered that tumors shed molecules and cells into bodily fluids. Much more recently, researchers have shown that analyzing these molecules and cells can reveal some of the same information that tissue biopsies provide.

Liquid biopsy research has recently expanded, generating an entirely new field of study. Both academic and industry researchers from diverse areas of expertise are working on many fronts to develop, refine, and establish clinical uses for liquid biopsy tests.

Different liquid biopsy tests analyze different kinds of tumor material, such as DNA, RNA, proteins, tiny vesicles called exosomes, and whole cells. The tests detect these molecules or cells in various bodily fluids, including blood, urine, cerebrospinal fluid, or saliva. These body fluids are usually readily accessible, and in most cases the procedure for collecting a sample is less invasive and more easily repeatable than a tissue biopsy.

This feature gives liquid biopsies the potential to be used for several important applications for which tissue biopsies are not well suited, explained Miguel Ossandon, M.S., program manager for the Cancer Diagnosis Program in NCI's Division of Cancer Treatment and Diagnosis.

For example, liquid biopsies could be used to monitor cancer development, track a patient's response to treatment, or as a "surveillance" method for people who have completed treatment but are at high risk of their disease returning, he said.

"The variety of technologies emerging to enable more precise and robust analysis of circulating molecules, cells, and everything in-between, certainly suggests that the exciting clinical potential for liquid biopsy approaches is more a question of 'when' rather than 'if'," said Tony Dickherber, Ph.D., director of NCI's Innovative Molecular Analysis Technologies Program.

There has been a recent surge of research related to liquid biopsy tests that analyze tumor DNA in blood, called circulating tumor DNA (ctDNA), and several ctDNA-based liquid biopsy tests are in clinical development.

Using Tumor DNA to Detect Cancer Early

Tumors release pieces of DNA into the bloodstream that can be analyzed to obtain important information that may inform patient care.

One potential application of ctDNA-based liquid biopsies is for detecting cancer at an early stage, when treatment may be most successful. In several studies, for example, liquid biopsy tests detected ctDNA in blood samples collected from patients months before they were diagnosed with cancer by traditional methods, such as imaging tests.

But, in these studies, the tests sometimes produced false-positive test results—that is, they detected cancerous DNA when no cancer actually developed.

Another concern is that these tests will detect early-stage tumors that will not grow much or will grow so slowly that they would never actually harm the patient.

Treating these slow-growing tumors could actually do more harm than good, and "the risk of overtreatment is a major concern with early cancer detection," Dr. Sorbara noted. "The idea of diagnosing somebody using liquid biopsy alone has not been validated yet. We're still at the early stages and have a long way to go," she continued.

Prospective cohort studies are needed to truly determine if the presence of ctDNA in a patient’s blood can be used as an accurate marker for early-stage cancer, she added. For example, studies are needed to determine if the detection of ctDNA warrants treatment and if that treatment improves patient outcomes.

NCI is supporting an initiative to advance the development and validation of liquid biopsy technologies that can detect early-stage cancers, distinguish cancer from benign conditions, and identify fast- and slow-growing cancers. A major aim of the initiative is to create a public–private partnership that brings engineering and clinical experts together to accomplish these goals.

Looking forward, Dr. Sorbara envisions that liquid biopsy tests may be used to screen for early-stage cancer in high-risk individuals, such as those with hereditary cancer syndromes.

Or, she continued, they could be used in tandem with other tests, such as an MRI. For example, a liquid biopsy test could be used as a routine prescreening method in healthy individuals to identify those who may have early-stage cancer and are candidates for other (possibly more costly or invasive) screening tests.

Tumor DNA May Aid Precision Cancer Treatment

There is also hope that ctDNA-based liquid biopsies may guide precision medicine treatment by identifying unique molecular characteristics of an individual's cancer. In several research studies, liquid biopsies have pinpointed ctDNA mutations that could potentially be used to determine the optimal treatment.

For example, researchers at UC San Diego Moores Cancer Center analyzed blood samples from 168 patients with different types of cancer, including brain, lung, and breast cancer. For 58% of the participants, the researchers identified at least one cancer-related ctDNA mutation. For most of these patients, a Food and Drug Administration (FDA)–approved drug was available to treat cancers with that particular mutation.

Other studies have demonstrated the feasibility of using ctDNA-based liquid biopsies on a large scale to identify DNA mutations in patients' cancers. For instance, investigators used Guardant360—a commercially available test that analyzes 70 cancer-related genes in a blood sample—to identify mutations in the ctDNA of more than 15,000 patients. The investigators found that, for most patients, the genetic mutations identified by the liquid biopsy test were consistent with those identified by a tissue biopsy test.

In 2016, FDA approved a liquid biopsy test, called the cobas® EGFR Mutation Test for the detection of EGFR gene mutations in ctDNA of patients with lung cancer. The purpose of the test is to identify patients who may be candidates for treatment with erlotinib (Tarceva®) and osimeritinib (Tagrisso®)—targeted therapies that attack cancer cells with EGFR mutations. Because the test may produce a false-negative test result, FDA recommends a tissue biopsy if the liquid biopsy is negative (meaning it does not detect an EGFR mutation).

Many other liquid biopsy tests are commercially available but have not been rigorously tested by scientists. Clinicians and researchers are still determining the limitations of these tests and, more importantly, whether they provide clinical benefit to patients. For example, it is unknown whether using a liquid biopsy test to help select treatment improves patient outcomes.

Monitoring Treatment Response with Tumor DNA

Because they are noninvasive and easily repeated, ctDNA-based liquid biopsies may be useful for monitoring patients' responses to therapy both during treatment and after it is completed. Clinicians are hopeful that tracking a patient’s response to treatment may allow adjustments to be made in real time. In other words, the treatment could be stopped or adjusted if the test indicates it is not working.

Imaging techniques such as CT scans are currently used to track treatment response for patients with certain cancer types, but they are not sensitive enough to detect small changes in tumor size and they tend to be costly, explained Mark Roschewski, M.D., of NCI's Center for Cancer Research.

As a potential alternative, Dr. Roschewski and his colleagues tested the ability of a liquid biopsy test to track treatment responses in patients with lymphoma. They showed that changes in ctDNA correlated with positive responses to chemotherapy. Furthermore, they were able to use ctDNA patterns to detect when some patients’ disease was coming back—months before it was possible to do so via CT scan.

"In our study, the liquid biopsy test was much more sensitive than imaging techniques," said Dr. Roschewski.

Likewise, other NCI researchers correlated changes in ctDNA levels with patients' responses to immunotherapy treatment. They found that they could detect these changes within 2 weeks of the start of treatment. Having an early indicator of the treatment's efficacy could be very helpful because only a small proportion of patients typically respond to immunotherapy treatment, they explained.

“Liquid biopsy tests have the added advantage of providing molecular information about the cancer, which can change during and after treatment.”

—Brian Sorg, Ph.D.

"Liquid biopsy tests have the added advantage of providing molecular information about the cancer, which can change during and after treatment," said Brian Sorg, Ph.D., also of NCI's Division of Cancer Treatment and Diagnosis. This additional information could potentially help doctors track the development of drug resistance and make more personalized treatment decisions.

For example, although most patients with lung cancer initially respond to treatment with a class of drugs called tyrosine kinase inhibitors, the majority develop drug resistance within 1 or 2 years of starting treatment.

In one study, a team of researchers analyzed mutations in ctDNA from patients with lung cancer that had become resistant to certain tyrosine kinase inhibitors. They detected a genetic mutation causing the drug resistance in ctDNA from 80% of participants.

A separate study will be needed to determine if the liquid biopsy test can identify patients whose tumors have this mutation and who are most likely to benefit from a different treatment, the researchers noted.

According to an expert review released by the American Society of Clinical Oncology (ASCO) and College of American Pathologists (CAP), most liquid biopsy tests are not yet ready for routine use in clinical cancer care. Based on an analysis of 77 liquid biopsy studies, the organizations concluded that most liquid biopsy tests designed to track treatment responses need more evidence to confirm that the tests correctly identify patients for whom a particular treatment is likely to be effective. The evidence on the validity of these tests is "still emerging," they wrote.

Limitations of ctDNA-based Liquid Biopsies

While there are many potential applications for ctDNA-based liquid biopsies, there are also several limitations.

Most cancer types lack well-established biomarkers (such as a specific DNA mutation) that allow scientists to identify and track the disease via ctDNA. For example, a biomarker commonly used to track advanced pancreatic cancer is considered unreliable for early detection of the disease.

"While the technology for detecting ctDNA in body fluids has improved dramatically, the knowledge required to identify appropriate biomarkers for many cancer types has not," said Dr. Dickherber.

And DNA mutations vary even among patients with the same cancer type, so although a particular mutation may be common for one type of cancer, many patients with that cancer type may not have it. This adds a layer of complexity to the challenge of identifying ctDNA biomarkers for every cancer type and stage.

One possible solution could involve combining tissue and liquid biopsies, said Ossandon. First, a tissue biopsy could be used to identify unique biomarkers for an individual’s tumor, he explained, and then liquid biopsy tests could be used to track those biomarkers.

Another limitation is that ctDNA in the blood may not be truly representative of DNA in the actual tumor, and, therefore, may not be the best source of information for guiding clinical decisions. Tumors are heterogeneous—meaning DNA mutations vary between cancer cells in a single tumor—and it is not known whether ctDNA is released from the whole tumor or only certain parts of it, explained Dr. Sorg.

It is also unknown whether the mutations found in ctDNA are "driver" mutations—those that play an important role in the cancer's biology—said Dr. Sorbara. They may instead be "passenger" mutations, that is, changes that accompany the development of cancer but do not control its growth.

The ASCO and CAP review also found that the results of most liquid biopsy tests don't completely match results from tissue biopsies, calling into question the accuracy of these new tests. This discordance could be the result of biological differences (between blood and tissue samples, for example) or limitations of the tests, the experts noted.

"Possibly the biggest unanswered question is whether liquid biopsy tests can improve patient survival," Dr. Roschewski said. Meaning, does using liquid biopsy tests to detect early-stage cancer, select treatment, or track disease progression ultimately extend patient survival or improve quality of life?

Many researchers, including the ASCO and CAP experts, agree that studies that prospectively analyze the effect of liquid biopsy tests on clinical outcome are needed.

For example, Stanford University and NCI are leading a clinical trial to evaluate the clinical response and overall survival of patients who receive targeted therapy based on molecular information identified via a tissue or liquid biopsy test. As of October 2017, the trial is currently recruiting adults with metastatic solid tumors.

번역문

액체 생체검사 : 암을 탐지, 추적 및 치료하기 위해 혈액 내의 DNA 이용하기

2017년 11월 8일 국립암연구소 제공

환자에게 의심스런 혹이나 증상이 있을 때, 의사가 할 수 있는 첫 번째 일 중 하나는 조직 생체검사를 하는 것인데, 이것은 더 면밀한 검사를 위해 세포를 수집하는 절차이다.

현미경으로 세포의 외관을 검사하는 것은 암이 존재하는지 여부를 알아내고, 암이 어떤 종류의 암인지를 보여주고, 환자의 예후에 대한 단서를 제공할 수 있다. 또한 조직 생체검사 표본의 분자를 분석하면 맞춤형 치료 전략을 유도하는 데 도움이 될 수 있는 정보를 드러낼 수도 있다.

비록 환자 치료에 중요하지만, 굵은 바늘과 내시경 또는 개방 수술을 포함할 수 있는 조직 생체검사는 몸에 칼을 대야 하고, 위험하며, 비용이 많이 들고, 고통스러울 수 있다. 그리고 일부 환자들은 종양에 접근할 수 없거나 수술을 받지 못하게 하는 다른 건강 상태 때문에 조직 생체검사를 하지 못할 수도 있다.

이러한 요인들이 환자에게 반복된 생체검사를 하는 것을 어렵게 하므로, 이러한 테스트는 시간이 지남에 따라 진행되고 변화되면서 종양을 추적하는 데는 비현실적인 방법이 될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 조직검사는 암에 대한 정보를 탐지하고 정보를 얻는 데에는 부동의 표준으로 남아있다.

그러나 연구자들은 조직 생체검사(혹은 생검)를 보완하거나 때로는 조직 생검의 대안으로 사용될 가능성이 있는 새로운 접근법을 탐구해왔다. 흔히 액체 생체검사라고 불리는 이 접근법은 혈액이나 소변과 같은 체액에서 발견되는 전체 세포뿐 아니라 분자도 포함한 약간의 종양 물질의 분석에 의존한다.

비록 액체 생체검사가 궁극적으로 환자 치료에 중요한 영향을 미칠 수 있다는 믿음이 널리 퍼져있지만, 이 분야에 있는 대부분의 연구자들은 이 접근법과 관련된 과학이 아직 진화 중이고, 중요한 질문에 대한 해법이 나와야 한다는 것에 동의한다.

"이러한 액체 생체검사 테스트를 진전시키는데 있어서 가장 큰 장애물은 이 액체 생체검사로 우리가 탐지해 내려고 하는 것이 임상적으로 의미가 있음을 알고 또 편안하다고 느끼기에는 아직 충분한 확인과 검증이 없다고 국립암연구소의 암 예방부의 린 소바라 박사가 말했다.

다른 종양 분자에는 다른 검사를...

100년도 더 전에, 과학자들은 종양이 분자와 세포를 체액으로 흘린다는 것을 발견했다. 아주 최근에 들어, 연구자들은 이러한 분자와 세포들을 분석해 보니 조직 생체검사가 제공하는 동일한 정보를 몇 가지 밝혀낼 수 있음을 보여주었다.

액체 생체검사 연구는 최근 확대되어 완전히 새로운 연구 분야를 만들어냈다. 다양한 전문 분야의 학술 및 산업의 양 부문의 연구자들은 액체 생체검사 테스트의 임상적 사용을 개발, 정제 및 확립하기 위해 많은 분야에서 일하고 있다.

다른 액체 생체검사 테스트는 DNA, RNA, 단백질, 엑소좀이라는 작은 소낭(작은 주머니) 및 전체 세포와 같은 다양한 종류의 종양 물질을 분석한다. 이 테스트는 혈액, 소변, 소뇌수액, 침 등을 포함한 다양한 체액에서 이러한 분자나 세포를 검출한다. 이러한 체액은 대개 쉽게 구할 수 있으며, 대부분의 경우 검체를 수집하는 절차는 조직 생체검사보다 수술용 칼을 몸에 덜 대어도 되고 더 쉽게 반복할 수 있다.

이 특징은 조직 생체검사에는 잘 맞지 않는 몇 가지 중요한 응용 분야에 사용될 수 있는 가능성을 액체 생체검사가 제공한다고 국립암연구소의 암 진단 프로그램 매니저인 미구엘 오싼돈 이학 석사가 설명했다.

예를 들어, 액체 생체검사는 암 발병을 감시하고, 치료에 대한 환자의 반응을 추적하거나, 치료를 완료했지만 암이 재발할 위험이 높은 사람들을 위한 "감시" 방법으로 사용될 수 있다고 그는 말했다.

"체액을 타고 순환하는 분자와 세포, 그리고 그 사이의 모든 것에 대한 보다 정확하고 강력한 분석을 가능하게 하기 위해 나타나는 다양한 기술은 확실히, 액체 생체검사 접근법의 흥미로운 임상 잠재성은 '만일의 문제'보다는 '언제'의 문제라는 것을 암시한다."고 국립암연구소의 혁신적 분자 분석 기술 프로그램의 책임자인 토니 딕커버 박사가 말했다.

순환 종양 DNA(ctDNA)라고 불리는 혈액 내 종양 DNA를 분석하는 액체 생체검사 실험과 관련된 연구가 최근에 급증했으며, 몇몇 순환 종양 DNA 기반의 액체 생체검사 테스트가 임상 개발 중에 있다.

암을 조기에 탐지하기 위한 종양 DNA의 이용

개념의 요점

종양은 혈류에 DNA 조각들을 방류하는데, 이것을 채취하여 분석하면 환자치료에 중요한 정보를 얻을 수 있다.

순환 종양 DNA (ctDNA) 기반의 액체 생체 생체검사의 한 가지 가능한 적용 분야는 치료가 가장 성공적일 수 있는 초기 단계에서 암을 발견하는 것이다. 예를 들어, 몇몇 연구에서 액체 생체검사 테스트는 영상 검사와 같은 전통적인 방법으로 암을 진단받기 몇 달 전에 환자로부터 채취한 혈액 샘플에서 ctDNA를 검출하였다.

그러나 이러한 연구에서, 이 테스트는 때때로 거짓 양성 테스트 결과를 낳았다. 즉, 그들은 암이 실제로 발병하지 않았는데도 암 DNA를 탐지했다.

또 다른 걱정은 이러한 테스트들이 환자에게 전혀 해를 입히지 않을 정도로 많이 자라지 않거나 아주 느리게 자라는 초기 단계의 종양을 감지한다는 것이다.

소바라 박사는 이렇게 서서히 성장하는 종양을 치료하는 것은 실제로 도움이 되기보다는 해를 끼칠 수 있고, "과잉치료의 위험은 초기 암 검출에 있어 주요 관심사"라고 언급했다. "액체 생체검사만을 이용하여 누군가를 진단한다는 생각은 아직 검증되지 않았습니다. 우리는 아직 초기 단계에 있고 가야 할 길이 멉니다."라고 그녀가 말을 계속했다.

환자의 혈액에서 ctDNA의 존재가 초기 단계의 암에 대한 정확한 표지자로 사용될 수 있는지 여부를 정말로 알아내기 위한 사전 코호트 연구가 필요하다고 그녀는 덧붙였다. 예를 들어, ctDNA의 탐지가 치료를 보증하는지 여부 및 해당 치료가 환자 치료결과를 개선하는지 여부를 알아내기 위한 연구가 필요하다.

국립암연구소는 초기 암을 탐지하고, 암을 양성 상태와 구분하며, 빠르고 느리게 성장하는 암을 식별할 수 있는 액체 생체검사 기술의 개발 및 검증을 앞당기기 위한 계획을 지원하고 있다. 이러한 목표를 달성하기 위해 기술자와 임상 전문가들을 모아 공공 및 민간 협력관계를 구축하는 것이 이 계획의 주요 목표이다.

소바라 박사는 유전성 암 증후군이 있는 사람 같은 고 위험 개인들의 초기 암 검진을 위해 액체 생체검사 검사를 사용할 수 있을 것으로 마음속으로 기대하면서, 상상한다.

혹은 액체 생체검사는 MRI 같은 다른 검사와 함께 사용할 수 있다고 말을 이었다. 예를 들면, 액체 생체검사는 초기 암이 있을 수 있는 사람들을 찾아내기 위해 건강한 사람들 대상으로 정기적인 사전 검진 방법과 (비용이 더 들고 외과적으로 몸에 칼을 대는)다른 검진 테스트에 대한 대체후보로 활용할 수 있다.

종양 DNA는 정밀 암 치료에 도움이 될 수 있다.

또한 ctDNA 기반의 액체 생체검사는 각 개인의 암에서 고유한 분자 특성을 찾아냄으로써 정밀 의학 치료를 이끌 수 있다는 희망도 있다. 몇몇 연구들에서 액체 생체검사는 최적의 치료법을 알아내기 위해 잠재적으로 사용될 수 있는 ctDNA 돌연변이를 정확히 찾아냈다.

예를 들어, UC 샌디에이고 무어스 암 센터의 연구원들은 뇌 암과 폐암, 유방암을 포함하여 다양한 종류의 암을 가진 168명의 환자들의 혈액 샘플을 분석했다. 참가자의 58%로부터 연구원들은 최소 하나의 암 관련 ctDNA 돌연변이를 확인했다. 이러한 환자들 대부분은 특정 돌연변이가 있는 암을 치료하기 위해 FDA(식품의약국)가 승인한 약을 구할 수 있었다.

다른 연구에서는 환자의 암에서 DNA 돌연변이를 확인하기 위해 대규모로 ctDNA 기반의 액체 생체검사를 활용하는 가능성을 입증했다. 예를 들어, 조사자들은 15,000명 이상의 환자 중 ctDNA에서 돌연변이를 찾아내기 위해 혈액 샘플에서 70개의 암 관련 유전자를 분석하는 상업적으로 이용 가능한 검사인 Guardant360을 사용했다. 조사자들은 대부분의 환자로부터 액체 생체검사에서 확인된 유전적 돌연변이들이 조직 생체검사 검사에서 확인된 것과 일치한다는 것을 발견했다.

2016년 FDA는 폐암 환자의 ctDNA에서 EGFR(상피세포 성장인자 수용체) 유전자 돌연변이를 검출하기 위한 코바스® EGFR 돌연변이 검사라고 하는 액체 생체검사 테스트를 승인했다. 이 검사의 목적은 EGFR 변이가 있는 암세포를 공격하는 표적 치료제인 엘로티닙 (상표명 : 타세바) 및 오시메리티닙 (상표명 ; 타그리쏘)로 치료 대상이 될 수 있는 환자를 식별하는 것이다. FDA는 이 테스트를 통해 위(거짓) 음성 테스트 결과가 나올 수 있기 때문에, 액체 생체검사가 음성이면 조직 생체검사를 권고한다. (액체 생체검사는 EGFR 돌연변이를 감지하지 않는다는 의미).

많은 다른 액체 생체검사 시험들이 상업적으로 이용 가능하지만 과학자들에 의해 엄격하게 검사되지는 않았다. 의사와 연구자들은 여전히 이러한 테스트의 한계와 그것들이 환자에게 임상적 이익을 제공하는지 여부를 알아보고 있다. 예를 들어, 치료 선택을 돕기 위해 액체 생체검사 시험을 활용하는 것이 환자 치료결과를 개선하는지 여부는 알려져 있지 않다.

종양 DNA로 치료 결과를 모니터하기

ctDNA 기반의 액체 생체검사는 비 침습적(비 외과적)이고 쉽게 반복 가능하기 때문에 치료 중과 치료 완료 후 공히 치료에 대한 환자의 반응을 주시하는데 유용할 수 있다. 임상의들은 치료에 대한 환자의 반응을 추적을 하여 실시간으로 조정이 가능 할 것으로 기대하고 있다. 즉, 테스트를 통해 치료가 작동하지 않는 것이 나타나면 치료를 중지하거나 조정할 수 있다.

현재 CT 스캔과 같은 화상 기술은 특정 종류의 암 환자에 대한 치료 반응을 추적하는 데 사용되고 있지만 종양 크기의 작은 변화를 탐지할 만큼 민감하지 않으며 비용이 많이 드는 경향이 있다고 국립암연구소 암 연구 센터의 마크 로세프스키 박사가 설명했다.

가능한 대안으로, 로스체프스키 박사와 그의 동료들은 림프종 환자의 치료 반응을 추적하기 위한 액체 생체검사 능력을 테스트했다. 그들은 ctDNA의 변화가 화학요법에 대한 긍정적인 반응과 연관성이 있다는 것을 보여주었다. 또한, 그들은 ctDNA 패턴을 사용하여 일부 환자의 질병이 언제 재발할지를 감지할 수 있었다. (CT 스캔을 통해 몇 개월 전에 재발 탐지가 가능하였다).

"우리의 연구에서는, 액체 생체검사 테스트가 화상 기술보다 훨씬 더 민감했다."라고 로세프스키 박사는 말했다.

마찬가지로, 다른 국립암연구소의 연구자들은 ctDNA 수치의 변화를 면역 요법 치료에 대한 환자의 반응과 연관시켰다. 그들은 치료 시작 후 2주 내에 이러한 변화를 탐지할 수 있다는 것을 알아냈다. 보통 환자의 극히 일부만이 면역요법에 반응하기 때문에 치료의 효능에 대한 초기 지표를 갖는 것은 매우 유용할 수 있다고 그들은 설명했다.

"액체 생체검사 테스트는 암과 관련된 분자 정보를 제공하는 추가적인 이점을 가지고 있는데, 이것은 치료 중에도 치료 후에도 바뀔 수 있다."

—브라이언 소그 박사.

국립암연구소의 암 치료 및 진단부의 브라이언 소그 박사는 “액체 생체검사 테스트는 치료 중에도 후에도 바뀔 수 있는 암과 관련된 분자 정보를 제공하는 추가적인 이점을 가지고 있다”고 말했다. 이 추가 정보는 의사들이 약물 내성의 개발을 추적하고 보다 개인화된 치료 결정을 내리는 데 잠재적으로 도움이 될 수 있다.

예를 들어, 폐암에 걸린 대부분의 환자들이 처음에는 티로신 키나아제 억제제라고 불리는 종류의 약으로 치료에 반응하지만, 대부분은 치료를 시작한지 1~2년 이내에 약물 내성이 생긴다.

어떤 연구에서, 한 연구팀은 폐암 환자로부터 ctDNA의 돌연변이를 분석했는데, 폐암은 어떤 티로신 키나아제 억제제에 내성이 생기게 되었다. 그들은 참가자의 80%로부터 ctDNA의 약물 내성을 유발하는 유전적 돌연변이를 탐지했다.

액체 생체검사에서 종양이 이 돌연변이를 가지고 있고 다른 치료로 혜택을 받을 가능성이 가장 높은 환자를 식별할 수 있는지 여부를 알아내기 위해 별도의 연구가 필요할 것이라고 연구원들은 말했다.

미국 임상 종양학 협회(ASCO)와 미국 병리학 대학(CAP)이 발표한 전문가 논평에 의하면, 대부분의 액체 생체검사는 아직 임상 암 치료에서 일상적으로 사용하기에는 아직 완벽하지 않다. 77건의 액체 생체검사 연구를 분석한 결과, 양 기관은 치료의 반응을 추적하기 위해 설계된 대부분의 액체 생체검사 시험에서 특정 치료법이 효과적일 가능성이 있는 환자를 정확하게 식별하기 위해서는 더 많은 증거가 필요하다고 결론지었다. 이 테스트의 타당성에 대한 증거는 아직 나타나고 있다"고 그들은 썼다.

순환 종양 DNA 기반의 액체 생체검사의 한계

ctDNA 기반의 액체 생체검사에는 많은 잠재적 적용 분야가 있지만, 몇 가지 한계도 있다.

대부분의 암 종류에는 과학자들이 ctDNA를 통해 암을 식별하고 추적할 수 있게 해주는 확실하게 자리 잡힌 바이오 마커(특정 DNA 돌연변이 등)가 부족하다. 예를 들어, 진행성 췌장암을 추적하기 위해 흔히 사용되는 바이오 마커는 질병의 조기 발견을 위해서는 신뢰하기 힘든 것으로 간주된다.

디커버 박사는 체액에서 ctDNA를 검출하는 기술은 크게 발전했지만, 여러 암 종류에 적합한 바이오 마커를 찾아내는 데 필요한 지식은 아직 발달하지 않았다고 말했다.

그리고 DNA 돌연변이는 암 유형이 같은 환자들 사이에서도 다양하기 때문에 특정한 돌연변이는 한 종류의 암에 공통적일 수 있지만, 그러한 유형의 암을 가진 많은 환자들은 그렇지 않을 수 있다. 이것이 모든 암 종류와 단계에 대해 ctDNA 바이오마커를 식별하는 도전에 복잡성을 한층 더한다.

한 가지 가능한 해결책은 조직 생체검사와 액체 생체검사를 결합하는 것이라고 오산돈은 말했다. 첫째, 조직 생체검사는 개인의 종양을 위한 고유한 생체지표를 식별하는 데 사용될 수 있고, 액체 생체검사는 이런 바이오마커의 추적에 사용할 수 있다고 그는 설명했다.

또 다른 한계는 혈액 속의 ctDNA가 실제 종양의 DNA를 실제로 나타내지 못할 수 있으며, 따라서 임상 결정을 안내하는 데 가장 적합한 정보의 원천이 아닐 수 있다는 것이다. 종양들은 이질적인데, 즉 DNA 돌연변이는 단일 종양의 암세포들 사이에서도 다양하며, ctDNA가 전체 종양에서 방출되는지 아니면 그것의 특정 부분에서만 방출되는지는 알려지지 않았다고 소그 박사는 설명했다.

ctDNA에서 발견된 돌연변이가 암 생물학에서 중요한 역할을 하는 "운전자" 돌연변이인지 여부도 알려져 있지 않습니다,"라고 소바라 박사는 말했다. 대신 그것들은 암 발생에 수반되지만 암 성장을 통제하지는 않는 "승객(조용한)" 돌연변이일 수 있다.

또한 ASCO와 CAP 검토에서는 대부분의 액체 생체검사 결과가 조직 생체검사에서 나온 결과와 완전히 일치하지 않는다는 것을 밝혀내며, 이러한 새로운 테스트의 정확성에 의문을 제기했다. 이러한 불일치는 생물학적 차이(예: 혈액과 조직 샘플 사이) 또는 테스트의 한계 때문일 수 있다고 전문가들은 지적했다.

"아마도 답을 못 찾은 가장 큰 문제는 액체 생체검사가 환자의 생존을 향상시킬 수 있느냐 하는 것입니다," 라고 로스체프스키 박사가 말했습니다. 즉, 초기 단계의 암을 탐지하거나, 치료를 선택하거나, 질병의 진행을 추적하기 위해 액체 생체검사 시험을 사용하는 것이 궁극적으로 환자의 생존을 연장하거나 삶의 질을 향상시키는 것인가?

ASCO와 CAP 전문가들을 포함한 많은 연구원들은 액체 생체검사 테스트의 임상 결과에 대한 영향을 전향적으로 분석하는 연구가 필요하다는 데 동의한다.

예를 들어, 스탠포드 대학과 국립암연구소는 조직이나 액체 생체검사 시험을 통해 확인된 분자 정보를 토대로 표적 치료를 받는 환자의 임상 반응과 전반적인 생존을 평가하기 위한 임상 실험을 주도하고 있다. 2017년 10월 현재, 그 시험에서는 현재 전이성 고형 종양을 가진 성인들을 모집하고 있다.