FDA Approves Immunotherapy Drugs for Patients with Bladder Cancer

May 30, 2017, by NCI Staff

The Food and Drug Administration (FDA) in recent weeks has approved four immunotherapy drugs for bladder cancer, bringing the total number of approved immunotherapies for this disease to five. Known as checkpoint inhibitors, all four drugs work by “releasing the brakes” on the immune system and allowing immune cells to attack tumors.

In the most recent approval, FDA on May 18 granted regular approval to pembrolizumab for the treatment of some patients with urothelial carcinoma, the most common type of bladder cancer. The approval is for patients with locally advanced or metastatic bladder cancer whose disease has progressed during or after platinum-containing chemotherapy or within 12 months of neoadjuvant or adjuvant chemotherapy.

FDA also granted accelerated approval to pembrolizumab for patients with locally advanced or metastatic bladder cancer who are not eligible for cisplatin-containing chemotherapy.

On May 9 and May 1, FDA granted accelerated approvals for avelumab (Bavencio®) and durvalumab (Imfinzi™), respectively, also for patients with locally advanced or metastatic bladder cancer whose disease has progressed during or after platinum-containing chemotherapy or within 12 months of neoadjuvant or adjuvant chemotherapy.

And on April 17, FDA granted atezolizumab (Tecentriq®) an accelerated approval as a first-line treatment for patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma who are not eligible to receive cisplatin-based chemotherapy. (Many patients with advanced forms of urothelial carcinoma are not candidates for cisplatin-based chemotherapy because they have health problems, including impaired kidney function, hearing loss, or heart failure.)

Checkpoint Inhibitors and Bladder Cancer

Long-term survival for people diagnosed with advanced bladder cancer is poor, with approximately 5% of patients with metastatic bladder cancer surviving for 5 years or more.

Checkpoint inhibitors have shown activity in patients with metastatic bladder cancer in both the second-line setting and the first-line setting (before chemotherapy), explained Andrea B. Apolo, M.D., who heads the Bladder Cancer Section in NCI’s Center for Cancer Research’s (CCR) Genitourinary Malignancies Branch.

“But we still need—and are awaiting—the results of ongoing randomized trials comparing checkpoint inhibitors and chemotherapy in the first-line setting for patients with metastatic bladder cancer,” she continued. “The results will allow us to adequately compare patient outcome in terms of survival and quality of life with these therapies.”

With the exception of pembrolizumab, the drugs covered by these approvals target a protein known as PD-L1 that is expressed at high levels on some cancer cells. Pembrolizumab targets PD-1, the receptor protein for PD-L1, on immune cells. Normally, binding of PD-L1 to PD-1 tamps down immune activity. By preventing the interaction between PD-L1 and PD-1, all four drugs can allow the immune system to be more active against tumor cells.

The other checkpoint inhibitor approved by the FDA for the treatment of patients with bladder cancer, nivolumab (Opdivo®), targets PD-1.

Two Pembrolizumab Approvals

The regular approval of pembrolizumab as a second-line therapy for bladder cancer was based on results of the KEYNOTE-045 study, which included patients with locally advanced or metastatic bladder cancer that had progressed on or after platinum-containing chemotherapy. In this multicenter, randomized clinical trial, pembrolizumab was associated with an improvement in median overall survival (of approximately 3 months) and with a lower rate of treatment-related adverse events than chemotherapy as second-line therapy.

The accelerated approval of pembrolizumab as a first-line therapy for bladder cancer was based on results from the KEYNOTE-052 study, a single-arm, open-label trial in 370 patients with locally advanced or metastatic bladder cancer who were not eligible for cisplatin-containing chemotherapy. With a median follow-up of 7.8 months, the response rate was approximately 29% and the median duration of response had not yet been reached.

The most common side effects in the two trials included fatigue, musculoskeletal pain, decreased appetite, nausea, and diarrhea.

Approval of Avelumab

The approval for avelumab was based on data on objective response—that is, a reduction in the size of tumors—from a nonrandomized 242-patient clinical trial. At 13 weeks after initiating avelumab treatment, 13.3% of patients experienced a tumor response, the FDA reported. At 6 months, that figure increased to 16.1%. The median time it took patients to achieve a tumor response was 2 months, with responses lasting from 1.4 months to more than 17 months.

Adverse reactions to avelumab led to the deaths of 6% of patients in the trial. In addition, according to the FDA, 41% of patients had serious adverse reactions, including urinary tract infection and secondary bacterial infections of the blood, blood in the urine and urinary tract, and intestinal obstruction. The most common side effects of the treatment included fatigue, musculoskeletal pain, and nausea.

In April, avelumab, which is manufactured by EMD Serono, became the first FDA-approved drug for the treatment of Merkel cell carcinoma.

Approval of Durvalumab

The basis for the drug’s approval was a single-arm phase I/II clinical trial with 182 patients whose disease had progressed after treatment with platinum-containing chemotherapy. The objective response rate in the study was 17%, and the median duration of response has not yet been reached. Medimmune, an arm of AstraZeneca, the drug’s maker, sponsored the trial.

The FDA also approved a complementary diagnostic called the VENTANA PD-L1 (SP263) Assay, which physicians may use to measure the expression levels of PD-L1 in a patient’s tumor. However, durvalumab is approved for use regardless of a patient’s PD-L1 status.

An analysis of response according to PD-L1 levels in the patients’ tumors showed objective response rates of approximately 26% in 95 patients with a high PD-L1 score and of 4% in 73 patients with a low or negative PD-L1 score.

Common side effects of durvalumab included fatigue, musculoskeletal pain, and constipation. Infection and immune-related side effects were also reported.

Durvalumab is being evaluated as a first-line therapy alone and in combination with tremelimumab in the phase III DANUBE trialExit Disclaimer.

New Atezolizumab Approval

The expanded approval of atezolizumab as a first-line treatment was based on the results of the IMvigor210 (Cohort 1) trial, which was sponsored by Genentech. Among 119 patients in the phase II study who received atezolizumab, the overall response rate was 23.5%, including complete responses in 6.7% of the patients and partial responses in 16.8% of the patients. The median duration of response to the drug has not been reached.

The most common side effects of treatment with atezolizumab were fatigue, diarrhea, and severe itching, or pruritus. The treatment may also cause immune system-related side effects. Nine patients had side effects that led them to stop the drug.

The atezolizumab approval is an expansion of an earlier approval for bladder cancer. In 2016, FDA approved the drug for patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma that had gotten worse during or after treatment with cisplatin.

However, Genentech, the drug’s maker, reported on May 9 that, in a large clinical trial, atezolizumab did not meet its primary endpoint of improving overall survival in this second-line setting. The results are from the IMvigor211 study, which the company said was intended to be the confirmatory study to convert accelerated approval to full approval in the United States.

“The results are disappointing, but we still need to examine the data, which have not been publicly released yet,” said Dr. Apolo.

“Atezolizumab is an active agent in patients with platinum-refractory advanced urothelial carcinoma,” Dr. Apolo continued. Even if the checkpoint inhibitor is not superior to second-line chemotherapy, atezolizumab has a favorable toxicity profile and may be a good alternative if the treatments are equivalent in terms of overall survival, she added.

식약청은 방광암 환자용으로 면역요법제 아테졸리주맙을 승인하다.

2017년 5월 30일 : 국립암연구소 제공

최근 몇 주 동안 식약청(FDA)은 방광암에 대한 네 가지 면역 치료제를 승인했고, 이 병에 대한 승인된 면역 치료제의 총 수를 다섯 개로 늘렸다. 체크포인트 억제제로 알려진 이 네 가지 약물은 모두 면역체계에 "제동을 해제"하여 면역세포가 종양을 공격하도록 함으로써 작용한다.

가장 최근의 승인에서, FDA는 5월 18일 방광암의 가장 흔한 유형인 요로상피세포 암을 가진 일부 환자들의 치료에 대해 펨브롤리주맙을 정규 승인을 허가했다. 이 승인은 백금 함유 화학요법 중이나 후 또는 신 보조 화학요법이나 보조 화학요법 후 12개월 이내에 병이 진행된 국소 진행성 방광암 또는 전이성 방광암 환자를 위한 것이다.

FDA는 또한 시스플라틴을 함유한 화학요법을 받을 자격이 없는 국소 진행성이나 전이성 방광암이 있는 환자들에게 펨브롤리주맙에 대한 가속화(신속한) 승인을 허가했다.

FDA는 5월 9일과 5월 1일에 백금 함유의 화학요법 중이나 후 혹은 신 보조 화학요법이나 보조 화학요법 후 12개월 이내에 진행된 국소 진행성 혹은 전이 방광암 환자용으로 아벨루맙 (상표명 : 바벤시오) 및 더발루맙 (상표명 : 임핀지)을 각각 가속화 승인을 하였다.

그리고 4월 17일, FDA는 항암화학요법 환자가 시스플라틴 기조의 화학요법을 받을 자격이 없는 국소 진행성 혹은 전이성 요로상피세포 암 환자들에 대한 1차 치료로 아테졸리주맙 (상표명 : 텍센트릭))을 승인했다. (대다수의 진행성 요로상피세포 암 환자들은 신장 기능 손상과 청력감소 혹은 심부전을 포함한 건강상의 제 문제 때문에, 시스틴 기조의 화학요법의 후보가 되지 않는다.)

체크포인트 억제제와 방광암

진행성 방광암으로 진단받은 사람들의 장기 생존(율)은 낮아서, 전이성 방광암 환자의 약 5%만이 5년 이상 생존한다.

체크포인트 억제제는 2차 치료 환경과 1차 치료 환경(화학요법 전)에서 공히 전이 방광암 환자 대상으로 작용을 보여 주었다고 국립암연구소 암 연구센터의 비뇨생식기 종양과의 방광암 수석인 안드레아 B 아폴로 박사가 설명했다.

“그러나 우리는 전이 방광암 환자에 대한 1차 치료 환경에서 체크포인트 억제제와 화학요법을 비교하는 현재 진행 중인 무작위 시험의 결과가 필요하며 또한 그 결과를 기다리고 있다.‘고 아폴로 박사가 말을 이었다.

펨브롤리주맙을 제외하고, 이 승인의 범위 내의 약들은 일부 암세포에서 높은 수준으로 발현되는 PD-L1로 알려진 단백질을 표적으로 삼는다. 펨브롤리주맙은 면역세포의 PD-1과 PD-L1의 수용체를 표적으로 삼는다.

정상적으로는, PD-L1이 PD-1에 결합되면 면역 작용을 감소시킨다. PD-L1과 PD-1 간의 상호작용을 예방함으로써, 이 4종류의 약제는 면역체계가 종양세포에 대해 더 적극적으로 작용하도록 한다.

FDA가 방광암 환자의 치료용으로 승인한 다른 체크포인트 억제제인 니볼루맙 (상표명 : 옵디보)은 PD-1을 표적으로 삼는다.

두 가지의 펨브롤리주맙의 승인

방광암에 대한 제2선 치료제로 펨브롤리주맙을 정규 승인한 것은 지역적으로 진행되었던 또는 전이성 방광암 환자를 포함한 KEYNOTE-045 연구의 결과에 기초했다. 이 다면체 임상시험에서 펨브롤리주맵은 중위수 전체 생존률(약 3개월)을 개선하고 항암화학요법보다 치료 관련 부작용 발생률이 낮은 2차 치료법과 관련이 있다.

방광암에 대한 1차 치료법으로 펨브롤리주맙의 가속화(신속한) 승인은 KEYNOTE-052 연구의 결과에 근거했으며, 이것은 시스플라틴을 함유한 화학요법을 받을 수 없었던 국소 진행성 혹은 전이 방광암 환자 370명에 대한 단일 부문 치료내용 공개 시험이었다. 중앙값 7.8개월의 추적 후, 반응률은 대체로 29%였고, 중앙값 반응기간은 아직 밝혀지지 않았다.

두 번의 실험에서 나타난 가장 흔한 부작용은 피로, 근골격계 통증, 식욕감퇴, 메스꺼움, 설사 등이다.

아벨루맙의 승인

아벨루맙에 대한 승인은 객관적인 반응, 즉 종양 크기의 감소에 대한 데이터를 바탕으로 한 것으로, 무작위로 배정한 242명의 환자의 임상 시험에서 나왔다. 식약청은 치료를 시작한 지 13주 만에 환자의 13.3%가 종양 반응을 경험했다고 보고했다. 6개월에 그 수치는 16.1%로 증가했다. 환자가 종양 반응을 얻는 데 걸리는 평균 시간은 2개월로, 반응은 1.4개월에서 17개월 이상 지속되었다.

아벨루맙의 부작용으로 시험에 참가한 환자의 6%가 사망하였다. 또한, FDA에 따르면, 환자의 41%가 요로 감염과 2차 세균 감염, 소변과 요로의 혈액, 장내 협착 등 심각한 부작용을 가지고 있었다. 가장 흔한 부작용으로는 피로, 근골격계 통증, 메스꺼움이 있었다.

지난 4월, EMD 세로노 사가 제조한 아벨루맙은 메르켈 세포암 치료를 위한 최초의 FDA 승인 약품이 되었다.

더발루맙의 승인

이 약의 승인의 근거는 백금 함유 화학요법을 사용한 치료 후 질병이 진행된 182명의 환자를 대상으로 한 단일 부문 I/II 상 임상 시험이었다. 연구의 객관적인 응답률은 17%였고, 중앙값 반응의 지속시간은 아직 나오지 않았다. 이 약의 제조사인 아스트라제네카 사의 한 부분인 메티무네 사가 이 실험을 후원했다.

식약청은 또한 VENTANA PD-L1 (SP263) 검사라고 하는 보충 진단법을 승인했다. 이 진단은 의사가 환자의 종양에서 PD-L1의 발현(나타난) 수치를 측정하는 데 사용할 수 있다. 단, 더발루맙은 환자의 PD-L1 상태에 상관없이 사용하도록 승인되었다.

환자 종양의 PD-L1 수치에 따른 반응을 분석해보니, PD-L1 점수가 높은 95명 환자에서 약 26%의 객관적 반응률을 보였고 PD-L1 점수가 낮거나 음성인 73명 환자에서는 4%였다.

더발루맙의 일반적인 부작용은 피로, 근골격계 통증, 변비를 포함한다. 감염과 면역 관련 부작용도 보고되었다.

더발루맙은 3상 DANUBE 시험에서 1차 치료용 단독으로 또는 트레멜루맙과 병용으로 평가 중이다.

새로운 아테졸리무맙의 승인

1차 치료제로의 아테졸리주맙의 확대 승인은 제넨테크 사가 후원한 IMvigor210 (Cohort 1) 시험의 결과에 근거했다. 아테졸리주맙 치료를 받은 2상 시험에 참가한 119명 환자 중, 전체 반응률은 23.5%로 환자의 6.7%가 완전 반응을 보였고, 환자의 16.8%가 부분 반응을 보였다. 약물에 대한 반응의 평균 지속 기간은 아직 나오지 않았다.

아테졸리주맙 치료의 가장 흔한 부작용은 피로, 설사, 심한 가려움증, 혹은 소양증이었다. 이 치료법은 면역 체계와 관련된 부작용을 일으킬 수도 있다. 9명의 환자들은 부작용을 일으켜서 그 약을 중단시켰다.

아테졸리주맙의 승인은 방광암에 대한 이전 승인의 범위를 확대한 것이다. 2016년, 식약청(FDA)은 처음으로 시스플라틴 치료 중이거나 시스플라틴 치료 후 악화되었던 국소 진행성 혹은 전이성 요로상피 암 환자용으로 이 약을 승인했다.

그러나 이 약의 제조사인 제넨테크 사는 5월 9일 대규모 임상 실험에서 아테졸리주맙이 2차 치료 환경에서 전반적인 생존을 향상시킨다는 주요 연구 목표를 충족하지 못했다고 보고했다. 그 결과는 IMvigor211 연구에서 나왔는데, 이 연구는 가속화된 승인을 미국에서 완전한 승인으로 전환하기 위한 확인 연구라고 회사 측은 말했다.

"결과가 실망스럽기는 하지만, 아직 공개되지 않은 자료를 검토할 필요가 있다."라고 아폴로 박사가 말했다.

"아테졸리주맙은 백금제제-내성을 보이는 진행성 요로상피 암 환자들에게는 활성을 보이는 약제이다,"라고 아폴로 박사는 말했다. 비록 체크포인트 억제제가 2차 치료 화학요법보다 우수하지 않더라도 환자의 독성 프로필이 양호하며 전반적인 생존 측면에서 치료법이 동일할 경우 좋은 대안이 될 수 있다고 그녀는 덧붙였다.

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