원문
Rucaparib Approved as Maintenance Treatment for Some Recurrent Ovarian Cancers
May 4, 2018, by NCI Staff
(개념 요약)
PARP inhibitors work by blocking one method that cancer cells use to repair damaged DNA.
The Food and Drug Administration (FDA) has expanded the approval of the targeted therapy rucaparib (Rubraca) for the treatment of women with ovarian cancer.
The approval covers the use of rucaparib as a follow-on, or maintenance, treatment for women whose ovarian cancer has returned after their initial treatment and whose tumors then shrank, at least partially, during subsequent treatment with a platinum-based chemotherapy. The approval, announced on April 6, also includes women with fallopian tube or primary peritoneal cancer.
Rucaparib is a type of drug called a PARP inhibitor, which prevents cells from repairing damage to their DNA. Rucaparib joins olaparib (Lynparza) and niraparib (Zejula) as the third PARP inhibitor to be approved as a maintenance therapy for women with recurrent ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancers that still respond to platinum-based chemotherapies.
What makes the rucaparib approval novel, explained Elise Kohn, M.D., head of Gynecologic Cancer Therapeutics in NCI's Division of Cancer Treatment and Diagnosis, is that it includes the approval of the first companion diagnostic test measuring possible indicators of PARP sensitivity. The test, called FoundationFocus CDxBRCA LOH, can help predict which tumors might be most likely to respond to the treatment.
Under the approval, rucaparib may be prescribed without this test. However, Dr. Kohn explained, results from it—or from other tests like it under development—may help patients and their doctors make decisions about if and what type of maintenance therapy might make the most sense, also taking into account individual health issues and treatment goals, added Dr. Kohn.
Disrupting DNA Repair in Cancer Cells
Most cells have many molecular mechanisms for repairing DNA, and PARP proteins are part of just one of these mechanisms. That means that drugs like rucaparib, which work by blocking the activity of PARP proteins, are most effective in cancer cells that already have damage to other DNA repair mechanisms, explained Robert Coleman, M.D., of the University of Texas MD Anderson Cancer Center.
Earlier clinical trials of PARP inhibitors found that they worked best in patients with mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes, both of which play important roles in DNA repair.
However, ongoing research has suggested that PARP inhibitors may also work in tumors with other types of DNA repair defects, including a broad category of defects called homologous recombination deficiency (HRD). The companion diagnostic test approved with rucaparib tests tumors for BRCA gene mutations and for HRD.
Less Repair, More Benefit
In the phase 3 randomized trial, called ARIEL3, that led to the new approval for rucaparib, researchers led by Dr. Coleman enrolled 564 women with recurrent ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer. ARIEL 3 was funded by Clovis Oncology, Inc., the manufacturer of rucaparib.
All the women in the trial were responding, either completely or partially, to platinum-based chemotherapy. After testing participants' tumors with the companion diagnostic test, the researchers randomly assigned 375 to receive rucaparib, which is given daily as a pill, and 189 to receive a placebo. Women continued treatment until their cancer progressed, they died, or they chose to discontinue treatment because of side effects or other reasons.
Overall, the women who received rucaparib had a longer time before their disease progressed (progression-free survival) than women in the placebo group: 10.8 months, compared with 5.4 months. The benefit of rucaparib was stronger in patients with DNA repair defects, as measured by the companion diagnostic test. Women with HRD tumors but no germline (inherited) BRCA mutation who received rucaparib lived for a median of 13.6 months without disease progression. Women with germline BRCA mutations treated with rucaparib had a median progression-free survival of 16.6 months.
Serious side effects were more common in the women receiving rucaparib, including anemia, nausea, and headache. These side effects are common in women treated with any of the PARP inhibitors, explained Dr. Kohn. Two patients in the rucaparib group died because of secondary cancers related to treatment, compared with none in the placebo group.
The ARIEL3 researchers are continuing to follow trial participants over time to see whether treatment with rucaparib improves how long women live overall (overall survival).
Future Paths for PARP Inhibition
As clinicians become more comfortable using companion diagnostics to measure HRD and other biomarkers to gauge the potential vulnerability of a tumor to PARP inhibition, "they could end up being important decision-making tools," said Dr. Coleman.
Future trials will likely look at administering PARP maintenance therapy sooner in ovarian cancer treatment, after initial therapy (called primary maintenance), Dr. Coleman explained.
Researchers are also interested in testing PARP inhibitors as an initial, or first-line, treatment in both BRCA-positive and BRCA-negative ovarian cancers, continued Dr. Coleman.
Research in PARP inhibitors has also been expanded to include combinations with immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors, and with targeted therapies, like cediranib, explained Dr. Kohn. "There's a huge [effort] looking at how to leverage the activity of PARP inhibitors in combination therapies. That's the next step," she said.
Many of these trials are based on new knowledge of DNA repair mechanisms that has been gleaned from studying why some tumors are resistant to PARP inhibition, which in turn has led to the development of new drugs targeting DNA repair, she continued.
"It's a really nice circle that’s been a welcome development," concluded Dr. Kohn.
루카파립은 일부 재발 난소암에 대한 유지요법으로 승인을 받았다.
2018년 5월 4일 : 국립암연구소 제공
(개념요약)
PARP 억제제는 암세포가 손상된 DNA를 복구하는데 사용하는 한 가지 방법을 차단함으로써 작용한다.
미국 식품의약청은 난소암 여성 치료에 대한 표적 치료제인 루카파립(살표명 : 루브라카)의 승인을 확대했다.
이 승인은 난소암이 1차 치료 후 재발한 후, 백금 기조의 화학요법의 후속 치료 중 최소한 부분적으로 종양의 크기가 줄은 여성들의 후속 혹은 유지 치료제로서 루카파립의 사용을 승인하였다.
4월 6일에 발표된 승인에는 나팔관 암이나 원발(성) 복막암의 여성들도 포함되어 있다.
루카파립은 PARP 억제제라고 불리는 약으로, 세포들이 그들의 DNA의 손상을 복구하지 못하도록 차단한다. 루카파립은 재발 난소암과 나팔관 암 혹은 아직 백금 기조의 화학요법에 반응하는 원발성 복막암 여성들의 유지요법제로 승인을 받은 세 번째 PARP 억제제로서 올라파립(상표명 : 린파자)과 니라파립 (상표명 : 제줄라)의 계통이다.
루카파립의 승인을 색다르게 하는 것은 이 승인이 PARP 민감성에 대한 유망한 지표를 측정하는 첫 번째 진단 검사의 동반 승인이란 것이라고 국립암연구소의 암 치료 및 진단부의 산부인과 암 치료학 책임자인 엘리스 코언 박사가 설명하였다. FoundationFocus CDxBRCA LOH라고 하는 이 테스트는 어떤 종양이 치료에 가장 잘 반응할 수 있는지를 예측하는 데 도움이 될 수 있다.
그 승인 하에, 루카파립은 이 시험 없이 처방될 수 있다. 그러나 코언 박사는 그 결과나 혹은 개발 중인 그것과 같은 다른 실험에서 나온 결과가, 환자와 의사들이 개인 건강 문제뿐만 아니라 치료 목적을 고려할 때, 어떤 유지요법이 가장 적합한지에 대한 결정을 하는데 도움을 줄 수 있다고 설명했다.
암세포 내의 DNA의 복구를 방해하기
대부분의 세포들은 DNA를 복구하기 위한 많은 분자 메커니즘을 가지고 있고, PARP 단백질은 이러한 메커니즘의 일부분일 뿐이다. 이것은 PARP 단백질의 활동을 차단함으로써 작용하는 루카파리브 같은 약물은 이미 다른 DNA 치료 메커니즘에 손상을 입힌 암세포에서 가장 효과적이라는 것을 의미한다고 텍사스 대학의 MD 앤더슨 암센터의 로버트 콜먼 박사는 설명했다.
PARP 억제제의 초기 임상 실험에서 PARP 억제제는 DNA 복구에 중요한 역할을 하는 BRCA1과 BRCA2의 두 유전자에 돌연변이가 있는 환자들에게 가장 잘 작용했다는 사실을 알아냈다.
그러나 현재 진행 중인 연구에서 암시하는 바는, PARP 억제제가 동질 재조합 결핍(HRD)이라고 불리는 광범위한 범주의 결함을 포함한 다른 유형의 DNA 회복 결함에서도 작동할 수 있다는 것이다. 루카파립을 사용한 동반 진단 테스트는 BRCA 유전자 돌연변이와 HRD에 대한 종양을 테스트한다.
복구를 덜 할수록, 더 많은 이득
ARIEL3라고 불리는 무작위 3상 임상시험에서, 콜먼 박사가 이끄는 연구원들은 재발 난소암과 나팔관 암이나 혹은 원발성 복막암 환자인 564명의 여성을 등록시켰다. ARIEL 3은 루카파립의 제조사인 Clovis Oncology, Inc.사의 자금 지원을 받았다.
시험에 참가한 모든 여성들은 백금 기반 화학요법에 완전하게 혹은 부분적으로 반응하고 있었다. 동반 진단 테스트를 통해 참가자의 종양을 테스트한 후, 연구원들은 무작위로 375명에게 매일 알약으로 제공되는 루카파립을 투여하고, 189명에게는 위약(플라시보)을 투여하였다. 여성들은 암이 진행되거나, 사망하거나, 부작용이나 다른 이유로 치료를 중단할 때까지 치료를 계속하였다.
전반적으로, 루카파립 치료를 받은 여성들은 위약 그룹의 여성들보다 병이 진행되기(무 진행 생존)까지 10.8개월 대 5.4개월의 비율로 더 오래 생존하였다. 동반 진단 테스트에서 측정한 대로 루카파립의 이점은 DNA 복구에 결함이 있는 환자에게 더 강했다. HRD 종양은 있지만 생식계열 BRCA 돌연변이가 없는 여성들이 루카파립 치료를 받으면 질병 진행 없이 중앙값 13.6개월 동안 생존하였다. 루카파립으로 치료한 생식계열 BRCA 돌연변이를 가진 여성들은 중앙값 16.6개월의 무 진행 생존을 하였다.
빈혈, 메스꺼움, 두통을 포함한 심각한 부작용은 루카파립을 투여 받는 여성들에게 더 흔했다. 이러한 부작용은 PARP 억제제 중 하나로 치료받은 여성들에게 흔하다고 콘 박사는 설명했다. 루카파립 그룹에서 두 명의 환자는 치료와 관련된 2차 암 때문에 죽었고, 이에 비해 위약 투여 그룹에서는 한 명도 없었다.
ARIEL3 연구자들은 루카파립 치료가 여성의 전반적인 생존을 얼마나 향상시키는지 여부를 알아보기 위해 계속해서 시간을 두고 실험 참가자들을 계속 추적하고 있다.
PARP 억제에 대한 전망
임상의들이 PARP 억제에 종양의 취약성을 알아내기 위해 HRD와 다른 바이오 마커를 측정하는데 동반 진단을 사용하는 것이 더 편안해짐에 따라, "PARP 억제는 결국 중요한 의사결정 도구가 될 수 있다," 라고 콜먼 박사가 말했다.
향후 실험에서는 1차 치료(원발 유지라 함) 후에 난소암 치료에서 PARP 유지요법을 생각보다 빨리 투여하기를 검토할 것이라고 콜먼 박사는 설명했다.
또한 연구자들은 BRCA 양성 및 BRCA 음성 난소암 모두에 PARP 억제제를 1차 치료 또는 일선 라인 치료법으로 테스트하는 데 관심이 있다고 콜먼 박사가 계속 언급했다.
"PARP 억제제에 대한 연구도 면역 체크포인트 억제제와 같은 면역치료와 세디라닙 같은 표적 치료법과의 병용을 포함하도록 확대되었다"고 콘 박사는 설명했다. "병용 치료에서 PARP 억제제의 활동을 어떻게 활용할 것인가에 대한 조사에 많은 노력을 하고 있다. 그것이 다음 단계이다."라고 그녀는 말했다.
이러한 시험의 대부분은 왜 일부 종양이 PARP 억제에 내성이 있는지 연구한 결과 얻은 DNA 복구 메커니즘에 대한 새로운 지식을 바탕으로 이루어졌으며, 이는 DNA 복구를 목표로 하는 신약의 개발로 이어졌다고 그녀는 말했다.
"그것은 환영할만한 발전이었고 정말 선순환이었다."라고 콘 박사는 말했다.