Heart Problems: Investigating the Cardiac Side Effects of Cancer Treatments

심장 질환 : 암 치료의 심장 관련 부작용 조사연구

September 21, 2018, by NCI Staff

2018년 9월 21일 : 국립암연구소 제공

In June, approximately 100 researchers attended a workshop on the campus of the National Institutes of Health (NIH) in Bethesda, MD, about an important but underappreciated side effect of some treatments for cancer: heart problems.

Certain cancer treatments can damage the heart and the cardiovascular system. These side effects, including high blood pressure, abnormal heart rhythms, and heart failure, can be caused or exacerbated by chemotherapy and radiation therapy, as well as by newer forms of cancer treatment, such as targeted therapies and immunotherapies.

“Cancer therapies affect a number of organs and organ systems, including the heart,” said Saro Armenian, D.O., M.P.H., at the meeting. Dr. Armenian, who treats children with cancer at City of Hope Comprehensive Cancer Center, noted that when a patient develops cardiac side effects during treatment, a doctor may modify the dose of a therapy or stop the therapy altogether.

Some cardiac side effects, however, go undetected for years or even decades after a patient’s treatment has ended. “Patients diagnosed with cancer are living longer today than in the past, and many of these survivors are living long enough to develop late cardiovascular effects,” said Lori Minasian, M.D., deputy director of NCI’s Division of Cancer Prevention, in an interview.

In recent years, Dr. Minasian continued, researchers have begun systematically to document the longer-term cardiovascular side effects of cancer treatments, also known as cardiotoxicities.

At the workshop on improving outcomes in treatment-related cardiotoxicity, participants from government, academia, and the private sector identified gaps in current knowledge and discussed priorities for future research. NCI and the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) cosponsored the meeting.

6월, 약 100명의 연구자들이 메릴랜드 주의 베데스다에 있는 국립보건원(NIH) 캠퍼스의 워크숍에 참여했는데, 이는 일부 암 치료의 중요성은 높지만 인정받지 못한 부작용으로 심장질환이다.

어떤 암 치료들은 심장과 심혈관 시스템을 손상시킬 수 있다. 고혈압, 비정상적인 심장 박동, 심부전을 포함한 이러한 부작용들은 화학요법과 방사선 치료뿐만 아니라 표적 치료와 면역 치료와 같은 새로운 형태의 암 치료에 의해서도 야기되거나 악화될 수 있다.

"암 치료법은 심장을 포함한 많은 장기들과 장기 체계에 영향을 미친다,"라고 정골 전문의이자 철학 석사인 사로 아르메니언은 회의에서 말했다. 호프 시 종합 암 센터에서 소아 암 환자들을 치료하고 있는 아르메니아인 박사는 환자가 치료 중에 심장 부작용을 일으킬 때, 의사가 치료제의 복용량을 수정하거나 치료를 완전히 중단할 수 있다고 말했다.

그러나 일부 심장 부작용은 환자의 치료가 끝난 후 몇 년 또는 심지어 수십 년 동안 발견되지 않는다. "암 진단을 받은 환자들은 과거보다 오늘날 더 오래 살고 있고, 이러한 생존자들 중 많은 수가 심혈관 늦은 후유증이 발병될 수 있을 정도로 장기 생존을 한다," 라고 국립보건원의 암 예방부서 부 책임자인 로리 미나시언 박사가 한 인터뷰에서 말했다.

미나시언 박사가 말하기를, 연구자들은 최근 몇 년 동안 심장 독소로도 알려진 암 치료의 장기적인 심혈관 부작용에 대해 체계적으로 기록하기 시작했다.

치료 관련 심장독성 개선 워크숍에서 정부, 학계 및 민간 부문의 참여자들은 현재 지식의 격차를 파악하고 향후 연구의 우선순위를 논의했다. 국립암연구소와 국립심장과 폐 및 혈액연구소(NHLBI)는 이 모임을 후원했다.

Investigating a Range of Treatment-Related Cardiac Side Effects

암 치료와 관련된 심장의 부작용의 범위 조사

The workshop highlighted a challenge for the field, which is known as cardio-oncology: identifying and investigating cardiac side effects that are associated with a rapidly changing landscape of cancer treatments and combinations of therapies.

For example, as more and more immunotherapies have entered the clinic in recent years, researchers have begun to detect specific cardiac side effects that can occur during treatment with some of these agents.

A recent study showed that a small percentage of patients who receive immunotherapy drugs called immune checkpoint inhibitor develop inflammation of the heart muscle known as myocarditis. In this study, about half of the patients who developed severe myocarditis died of it.

“In a small but significant number of patients, there is a fatal outcome from immune checkpoint inhibitors that is directly related to the heart,” said Javid Moslehi, M.D., who directs the Cardio-Oncology Program at Vanderbilt-Ingram Cancer Center and led the study. (Other studies have estimated that the incidence of myocarditis in patients receiving checkpoint inhibitors is around 1%.)

While research on myocarditis from checkpoint inhibitors has “created a buzz,” many other cancer therapies can cause cardiovascular adverse events, he noted.

“We’re not paying enough attention to the other forms of cardiovascular toxicities from cancer drugs beyond doxorubicin,” Dr. Moslehi continued, referring to the commonly used chemotherapy drug that has been the focus of much cardiotoxicity research over the past decade. “We need to have a broader perspective.”

Susan Dent, M.D., who codirects Cardio-Oncology at Duke University, agreed. Doctors and patients, she noted, need information about the potential cardiac side effects of cancer drugs when these agents enter the clinic.

“We don’t want to wait until a decade has passed and then design a study to learn about the cardiotoxicities associated with a cancer drug,” she said.

이 워크숍에서는 심장 종양학으로 알려진 이 분야의 과제를 강조했는데, 암 치료와 치료의 조합의 급격한 변화와 관련된 심장 부작용 확인 및 조사이다.

예를 들어, 최근 몇 년 동안 점점 더 많은 면역 요법이 치료에 도입됨에 따라, 연구자들은 이러한 약물의 일부에서 치료 중에 발생할 수 있는 특정한 심장 부작용을 감지하기 시작했다.

최근 연구는 면역관문치료제이라는 면역요법제를 투여 받는 환자들의 일부가 심근염心筋炎으로 알려진 심장근육의 염증을 일으킨다는 것을 보여주었다. 이 연구에서, 심각한 심근염에 걸린 약 절반의 환자들이 그것 때문에 죽었다.

"소수이지만 무시할 수 없는 수의 화자들 중, 심장과 직접 관련이 있는 면역 체크포인트 억제제로 인한 치명적인 결과를 가지고 있다,"고 반더빌트-잉그램 암센터의 심장-종양학 프로그램을 지휘하면서 이 연구를 지휘하고 있는 쟈비드 모셀리히 박사가 말했다. (다른 연구에서는 면역 체크포인트 억제제를 받는 환자의 심근염 발병률이 약 1%라고 추정했다.)

검문소 억제제에서 발생하는 심근염에 대한 연구는 "활력“을 불러 일으켰지만, 다른 많은 치료법은 심장의 부작용을 불러일으킬 수 있다.

지난 10년 이상 많은 심장 부작용 연구에 주력해 온 화학요법 제제들을 지칭하면서 "독소루비신 이후의 암 치료제로 인한 다른 형태의 심장 부작용에는 충분한 주의를 기울이지 않고 있다. 우리는 더 넓은 시야를 가질 필요가 있다."고 모슬레히 박사가 말을 이었다.

듀크 대학의 심장-종양학을 공동으로 총괄하는 수잔 덴트가 동의했다. 의사들과 환자들은 이러한 약제들이 치료 현장에 도입될 때 이들 약제의 잠재적인 심장 부작용에 대한 정보가 필요하다고 그녀는 지적했다.

"우리는 10년이 지나서야 암 치료제와 관련된 심장 부작용에 대한 연구를 설계하도록 기다리고 싶지 않다,"고 수잔 박사는 말했다.

Studies Needed to Inform Clinical Decisions

임상적 의사결정에는 많은 연구가 필요하다.

More research is also needed to help inform clinical decisions about cancer treatments and cardiac side effects. “Oncologists and cardiologists want to be able to implement evidence-based guidelines for patient care, but more studies are needed,” said Dr. Minasian.

Chau Dang, M.D., a medical oncologist at Memorial Sloan Kettering Cancer Center, summarized the critical questions as “who, when, and how.” That is, who should be monitored for cardiovascular problems, when should they be monitored, and how should they be monitored?

The workshop included discussions of biomarkers of cardiac or cardiovascular damage, such as troponin, which is a complex of proteins that is released when heart muscle is damaged. These biomarkers were developed for patients with heart disease rather than for patients with cancer who may experience treatment-induced cardiac side effects.

As a result, it’s not clear whether biomarkers of cardiovascular damage could be used to assess the risk of cardiac side effects or to monitor cardiovascular health in patients being treated for cancer or in long-term survivors. “We don’t know if the patterns of injury from anti-cancer drugs are the same as the patterns of injury of de novo heart disease,” said Dr. Minasian.

Nonetheless, several speakers emphasized the need to establish the usefulness of biomarkers for assessing whether patients are experiencing cardiovascular damage from cancer therapies and how such biomarkers should be used, particularly given the existence of other tests, such as imaging tests.

“Right now, it’s not clear which combinations of biomarker and imaging tests should be used for which patients and when,” said Dr. Dent.

암 치료와 심장의 부작용에 대한 임상적 결정을 하고 이를 알리는데 도움이 되려면 더 많은 연구가 필요하다. "종양학자들과 심장병학자들은 환자 치료에 대한 증거에 의거한 지침을 행할 수 있기를 원하지만, 아직 더 많은 연구가 필요하다."고 미나시언 박사가 말했다.

메모리얼 슬로안 케터링 암 센터의 의료 종양학자 차우 당은 이 중요한 문제들을 "누가, 언제, 어떻게"로 요약했다. 즉, 심혈관 질환에 대해 누가 추적 관찰의 대상이며, 언제, 그리고 어떻게 감시해야 하는가?

워크숍에는 심근 손상 시 방출되는 단백질의 복합체인 트로포닌과 같은 심혈관 손상 바이오 마커에 대한 논의가 포함되었다. 이러한 바이오 마커는 치료로 인한 심장 부작용을 경험할 수 있는 암환자보다는 심장병 환자를 위해 개발된 것이다.

결과적으로, 심혈관 손상의 생체지표를 사용하여 심장 부작용의 위험을 평가할 수 있는지 또는 암 치료 중인 환자나 또는 장기 생존자의 심혈관 건강을 감시할 수 있을지는 분명하지 않다. "우리는 항암제로 인한 부상 패턴이 노보 심장 질환의 부상 패턴과 같은지를 모른다," 라고 미나시안 박사가 말했다.

그럼에도 불구하고, 몇몇 연사들은 특히 영상 검사와 같은 다른 테스트의 존재를 고려할 때, 환자들이 암 치료로 인한 심혈관 손상을 경험하고 있는지 그리고 그러한 바이오 마커를 어떻게 사용해야 하는지를 평가하기 위해 바이오 마커의 유용성을 확립할 필요가 있다고 강조했다.

"현재, 어떤 생체표지와 영상검사의 조합이 어떤 환자에게 그리고 언제 사용되어야 하는지는 분명하지 않다," 라고 덴트 박사가 말했다.

Understanding How Cancer Therapies Harm the Cardiovascular System

암 치료법이 심혈관 계통에 미치는 손상에 대한 이해

Aarti Asnani, M.D., a cardiologist in the Cardio-Oncology Program at Beth Israel Deaconess Medical Center, said in an interview, “What we have now are broad and relatively nonspecific biomarkers of cardiac injury.”

She noted that developing new biomarkers will require “a deeper understanding of the mechanisms of cardiotoxicity as well as larger randomized clinical trials for validation.”

At the workshop, several participants also stressed the importance of learning more about how cancer treatments may harm the cardiovascular system. This information could be used to develop much-needed research tools, such as better ways to predict which patients are at risk of developing cardiac side effects as well as strategies for reducing this risk, Dr. Dent noted.

“Each cancer drug causes different cardiovascular issues through different mechanisms,” said Dr. Moslehi. “To move forward, we need to know the nature of the cardiovascular toxicity.”

Large clinical trials that follow patients over time would allow researchers to gain insights into how and when longer-term cardiac side effects develop, Dr. Armenian noted.

베드 이스라엘 디콘니스 메디컬 센터의 심장-종양학 프로그램 소속의 심장병 전문의 아르티 아스나니는 인터뷰에서 "우리가 현재 가지고 있는 것은 광범위하고 상대적으로 일반적인 심장 손상 바이오마커이다."라고 말했다.

그녀는 새로운 바이오 마커를 개발하려면 "검증을 위한 대규모 무작위 임상 실험뿐만 아니라 심장독성(심장 부작용)의 메커니즘에 대한 더 깊은 이해가 필요할 것"이라고 지적했다.

워크숍에서, 몇몇 참가자들은 또한 암 치료가 심혈관 시스템에 어떤 해를 끼칠 수 있는지에 대해 더 많이 배우는 것이 중요하다고 강조했다. 이러한 정보는 어떤 환자가 심장 부작용이 발생할 가능성을 더 잘 예측할 수 있고 이러한 위험을 줄이기 위한 전략과 같은 매우 필요한 연구 도구를 개발하는 데 사용될 수 있다고 덴트 박사는 지적했다.

"암 치료제마다 각각 다른 메커니즘을 통해 다른 심혈관 질환을 유발한다,"라고 모슬리 박사는 말했다. "연구를 진전시키려면 심혈관 독성(부작용)의 본질부터 알아야 한다."

장시간에 걸쳐 환자를 추적하는 대규모 임상 실험은 연구자들이 장기간의 심장 부작용이 발병하는 방법과 시기에 대한 통찰력을 얻을 수 있게 한다고 아르메니안 박사는 말했다.

One Example: Cardiac Side Effects and Breast Cancer

한 가지 사례 : 심장 부작용과 유방암

Over the past decade, breast cancer has been a focus of research on cardiac side effects, in part because certain treatments for the disease are known to cause these side effects.

Based on this evidence, the American Heart Association recently issued a rare scientific statement on cardiovascular disease and breast cancerExit Disclaimer. For some breast cancer survivors—older individuals in particular—the risk of dying from cardiovascular disease may exceed the risk of dying from cancer, the authors of the statement noted.

Dawn L. Hershman, M.D., who studies breast cancer at the Herbert Irving Comprehensive Cancer Center at Columbia University Medical Center, agreed. “The reality is we’ve made a huge amount of progress in treating breast cancer, and today women diagnosed with early-stage breast cancer are more likely to die of cardiac disease than of cancer,” she said in an interview.

Although some breast cancer treatments, such as HER2-targeted therapies, doxorubicin, and radiation therapy, are known to cause cardiac side effects, other factors can affect a patient’s cardiovascular health as well, Dr. Hershman pointed out.

“A big part of the problem is that cardiac and vascular risk factors are not always well managed in patients with cancer,” she explained. “When a woman is diagnosed with breast cancer, her adherence to treatments for other health conditions often goes down, such as the management of cholesterol or keeping diabetes under control.”

The dual risks of cancer and heart disease in cancer survivors have created a challenge for both oncologists and cardiologists, noted Dr. Minasian. “The question is, can we manage the risk of both diseases to help people live healthy and productive lives?” she said.

The goal, she explained, is to understand a patient’s risk of cardiovascular disease when cancer is diagnosed and then to manage that risk throughout the treatment for cancer and beyond. If a patient already has cardiovascular disease, then the disease would be managed along with the cancer, Dr. Minasian added.

지난 10년 동안, 유방암은 심장 부작용에 대한 연구의 초점이 되어왔는데, 부분적으로는 그 질병의 어떤 치료법이 이러한 부작용들을 일으키는 것으로 알려져 있기 때문이다.

이 증거를 근거로, 미국 심장 협회는 최근 심혈관 질환과 유방암에 관한 희귀한 과학적 성명을 발표했다. 일부 유방암 생존자들, 특히 노인들은 심혈관 질환으로 사망할 위험이 암으로 인한 사망 위험을 초과할 수 있다고 이 성명서의 저자들은 언급했다.

콜롬비아 대학 메디칼 센터의 허버트 어빙 종합 암 센터에서 유방암을 연구하는 돈 L. 허쉬먼 박사가 동의했다. "현실은 (우리가) 유방암을 치료하는데 있어서 엄청난 진전을 이루었고, 오늘날 유방암 초기 단계의 여성들은 암보다 심장 질환으로 사망할 가능성이 더 높다,"고 그녀는 인터뷰에서 말했다.

HER2 표적요법과 독소루비신 및, 방사선요법과 같은 일부 유방암 치료법이 심장질환의 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있지만, 다른 요인들도 환자의 심혈관 건강에도 영향을 미칠 수 있다고 허쉬먼 박사는 지적했다.

Increasing Awareness of Cardiac Side Effects

심장 부작용에 대한 늘어나는 인식

With an aging US population and continued advances being made in cancer care, some researchers warned that cardiotoxicities are likely to become a larger concern in the coming decades.

Yet, several speakers noted that many of their colleagues in cardiology and oncology were generally unfamiliar with the cardiac side effects of cancer treatments.

“We need to engage all members of the health care team, including doctors, pharmacists, and nurses, to convey the importance of cardiovascular health in cancer survivors,” said Dr. Dent

Patients and survivors need to be informed as well, added Dr. Minasian, noting that collaboration among researchers will be critical to making progress against cardiotoxicities. “We need cardiologists and oncologists to work together to answer basic questions about cardiotoxicities that neither group could answer working alone,” she said.

미국 인구의 고령화와 암 치료의 지속적인 발전으로, 일부 연구자들은 심장독성(부작용)이 향후 수십 년 동안 더 큰 문제가 될 것이라고 경고했다.

그러나 몇몇 연사들은 심장학과 종양학을 전공하는 많은 동료들이 일반적으로 암 치료의 심장 부작용에 익숙하지 않다고 지적했다.