최신 임상에서 폐암 치료 환경의 변화를 강조하다.

2018년 10월 15일 : 국립암연구소 제공

ALK 유전자에 종양이 변형된 비소세포 폐암 환자들의 경우, 브리가티닙과 크리좉티닙 같은 ALK 억제제는 종양을 극적으로 줄일 수 있다.

두 번의 대규모 임상 시험에서 나온 새로운 결과는 가장 흔한 유형의 폐암 환자들의 치료에 즉각적인 영향을 미칠 것으로 예상된다.

임상시험에서 테스트한 약물인 브리가티닙 (상표명 : 알룬브릭)과 더발루맙 (상표명 : 임핀지)은 이미 비소세포 폐암(NSCLC)의 일부 환자를 치료하는 데 사용되고 있다. 폐암 전문가들은 이 실험의 결과가 비소세포 폐암 치료에서 이러한 약의 가치를 더욱 확고히 하고 중요한 추세를 이어가야 한다는 데 동의했다.

"우리는 비소세포 폐암 치료에 있어서 많은 변화를 보고 있습니다. 특히 면역 치료와 표적 치료의 확대 사용에 있어 패러다임의 변화가 있었습니다."라고 국립암연구소의 흉부 및 위장관 질환과의 아삼 가푸르 박사가 말했다.

두 실험의 결과는 9월 25일 토론토에서 열린 세계 폐암 컨퍼런스에서 발

표되었으며 동시에 뉴잉글랜드 의학 저널에 실렸습니다.

ALK 변형이 있는 비소세포 페암의 경우 다중 옵션

브리가티닙은 ALK(Anaplastic Lympoma Kinase )단백질의 억제제이며, 비소세포 폐암 환자 중 4~7%에서 대개 다른 유전자와 결합 또는 변환으로 가장 흔히 변경되는 변형 유전자이다. 지난해 식약청은 종양이 ALK 변형을 갖고 있고 크리조티닙 (상표명 : 살코리) 치료에도 불구하고 암이 진행된 비소세포 폐암 환자를 치료하기 위해 처음 승인을 하였다. 2011년, 크리조티닙은 FDA 승인을 받은 최초의 ALK 표적 약물이 되었습니다.

ALTA-1L의 시험에서는 이약 (브리가티닙)을 진행성 비소세포 폐암 환자 치료용인 크리조티닙과 비교했다. 그 시험은 브리가티닙 제조사인 Takeda Pharmaceutical Company(다케다 제약 주식회사)가 자금을 지원했다.

그 시험에서, 브리가티닙으로 치료를 받은 환자들은 크리조티닙으로 치료받은 환자들보다 질환의 악화 없이 더 오래 생존했다. 치료를 시작한 후 12개월째에, 브리가티닙으로 치료받은 환자 중 67%가 암이 악화되었다는 어떠한 증거도 없이 살아있었고, 이에 비해 크리조티닙으로 치료 받은 환자의 43%만 생존하였다.

또한 브리가티닙은 암세포가 뇌로 전이된 실험 참가자들 사이에서 뇌 병변이 줄어드는 면에 있어서 크리조티닙보다 더 효과적이었다. 즉 브리가티닙 치료 환자의 78%가 줄어든데 반해 크리조티닙 치료 환자의 29%만이 줄어들었다.

이 발견은 연구자들에게 반드시 놀라운 것은 아니었다. 2세대 ALK 억제제로서, 브리가티닙은 1세대 크리조티닙의 몇 가지 단점을 해결하도록 설계되었다. 알렉티닙(상표명 : 알레센자)과 세리티닙 (상표명 : 자이카디아)을 포함한 2세대 ALK 표적제는 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 능력이 향상되었다.

이러한 특별한 개선은, ALK 변형이 있는 비소세포 폐암에서, "질병의 진행이 뇌에서 일어나는 경향이 있기 때문에 중요합니다,"라고 그 시험의 수석 연구자인 콜로라도 대학 암센터의 로쓰 카미지 박사가 기자 브리핑에서 설명했다.

알렉티닙은 이미 식약청이 ALK 양성 종양을 가진 환자에 대한 초기 치료법으로 승인했으며, 이 식약청의 승인은 3상 임상 실험에서 크리조티닙보다 무 진행 생존 기간을 늘렸고, 뇌 전이를 보다 효과적으로 억제하고 줄인 시험 결과에 의거하였다.

브리가티닙과 알렉티닙은 부작용이 있지만 그 부작용이 완전히 동일하지는 않다. 예를 들어, ALTA-1L 시험에서, 브리가티닙 치료받은 소수의 환자들은 폐에 염증을 경험했는데, 이것은 알렉티닙 치료에서는 보이지 않는 문제이다.

카미지 박사는 전반적으로 환자들이 브리가티닙 치료를 매우 잘 견디어냈다고 말했다. 그는 또한 그 시험에는 이미 화학요법을 받았으나 알렉티닙 대 크리조티닙 시험을 하지 않았던 그래서 ALTA_-1L 참가자들은 실제 환자 집단을 더 대표하였다고 언급했다.

브리가티닙은 아직 식약청에 의해 ALK 양성 비소세포 폐암 환자들의 초기 치료제로 승인을 받지 않았다. 그러나 만약 이런 일이 일어난다면, City of Hope 암 센터의 임상과학 차장인 라비 살기아 박사는 알렉티닙이나 브리가티닙은 이 환자들이 선호하는 첫 번째 선택이 될 수 있다고 말했다.

"의료 종양학은 바로 그런 것입니다. 여러분은 가장 많은 경험을 한 것과 그리고 다른 약으로부터도 경험을 한 것을 사용합니다."라고 살기아 박사가 말했다.

각 약물과 보험혜택의 부작용 프로파일(개요)과 같은 요소들도 선택에 영향을 미칠 수 있다고 가푸어 박사는 말했다.

ALK 변형의 폐암은 위, 복막, 그리고 신체의 다른 부위들을 포함하여 "다른 폐암은 전이되지 않는 독특한 전이 패턴이 있다"고 살기아 박사는 설명했다.

나아가 연구를 통하여, 각 ALK 억제제들이 어떻게 각 부위로 퍼진 종양과 싸우는지 그리고 이러한 ALK 억제제들이 방사선이나 다른 치료법과 결합할 때 효과가 더 좋을 것인지 같은 문제에 대한 더 많은 정보를 제공하기를 희망한다고 상기아 박사가 말했다.

하지만 현재, 폐암을 정기적으로 치료하는 종양학자들은 "우리가 이 새로운 약들을 개발하고 있고, 그것들이 효과적이며, 그리고 종양 반응이 깊고 오래가는 것"에 대해 그냥 행복하다고 그가 말했다.

3기 비소세포 폐암, 새로운 치료 표준은?

PACIFIC이라고 불리는 두발루맙 시험은 매우 다른 그룹의 환자들이 관여하고 있다. 이 약의 제조사인 아스트라 제네카 사가 자금을 지원했던 시험 대상자들은 3기 비소세포 폐암 환자로, 이것은 암이 폐 안과 주변으로 진행되었지만 몸 안에는 널리 퍼지지 않았다는 것을 의미한다.

3기 폐암을 앓고 있는 환자들은 때때로 수술로 치료할 수 있지만, PACIFIC 시험의 참가 환자들은 수술이 실행 가능한 치료 옵션으로 고려되지 않았다. 또한, 실험에 참가한 환자들은 현재의 표준 치료인, 화학요법, 방사선 요법으로 치료를 받아야 했습니다. 즉, 이 치료 이후 종양 크기가 이미 줄어들었습니다.

실험 참가자들은 최대 12개월 동안 매 2주마다 한 번씩 또는 암이 진행되기 시작할 때까지 두발루맙이나 위약(가짜 약)을 받도록 무작위로 배정되었다.

PACIFIC 시험에 대한 이전의 분석 결과, 두발루맙(PD-L1 단백질을 표적으로 삼는 면역 체크포인트 억제제)으로 치료받은 환자는 플라시보로 치료한 환자들보다 질병의 진행 없이 훨씬 더 오래 생존했다. FDA는 올해 초 이러한 초기 결과에 근거하여 두발루맙을 승인했다.

토론토에서 발표된 결과는 그 임상시험에 대한 장기적인 후속 분석에서 나온 것이다. 이 분석은 무 진행 생존의 향상을 확인시켜주었고 두발루맵으로 치료 받은 환자들도 전반적으로 상당히 더 오래 산다는 것을 보여주었다고 연구의 수석 연구원이자 플로리다 주의 모핏 암센터의 스콧 안토니아 박사가 보고했다.

치료를 시작한 지 2년 후에도, 두발루맙을 투여 받은 환자의 66%가 여전히 살아 있었다. 반면 위약을 투여 받은 환자의 55%가 살아 있었다. 두발루맙으로 치료받은 환자 중 더 많은 수가 심각한 부작용을 겪었고(30.5% 대비 26.1%), 더 많은 환자들(15.4% 대 9.8%)이 부작용 때문에 치료를 중단해야 했다.

"임상시험 참가의 걱정거리는 잘 알려지고, 드물게는 치명적인 두발룸맙의 부작용인 폐염"이라고 안토니아 박사는 기자 브리핑에서 설명했다. 그러나 그는 폐염이 화학요법이나 방사선 치료를 받은 환자들보다 두발루맙으로 치료한 환자에게 더 이상 흔한 일이 아니게 되면서, 그 걱정은 할 필요가 없다고 그가 지적했다.

"이것은 이 병에 걸린 환자에 대한 새로운 치료의 표준."이라고 안토니아 박사가 말했다.

연구자들은 환자의 종양이 면역 체크포인트 억제제 치료에 반응할 가능성이 있는 환자를 식별할 수 있는 잠재적인 바이오 마커로 면밀하게 연구된 PD-L1을 발현하는지에 따라 환자의 생존 결과를 분석했다.

종양이 PD-L1을 발현하지 않은 환자들은 두발루맙의 혜택을 받지 못하는 것 같았다. 그러나 Ghafoor 박사는 PD-L1 분석이 임상 시험의 계획된 부분이 아니며, PD-L1 상태에 관계없이, 약은 모든 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다고 경고했다.

"두발루맙 사용에 있어 어느 정도 주의가 보장될 수 있는 그룹은 종양이 EGFR(상피세포성장인자 수용체) 유전자에 돌연변이가 있는 환자들“이라고 펜실베이니아 대학의 애이브람슨 암센터에서 폐암을 전공하고 이 연구에는 관여하지 않은 조슈아 바우믈 박사가 말했다.

두발룸맙의 치료를 받은 EGFR 돌연변이를 가진 환자들이 생존력을 향상시켰는지는 임상 실험 결과에서 분명하지 않다고 바우믈 박사는 지적했다.

임상 실험에서, 두발루맙 치료에도 불구하고 암이 진행된 EGFR 돌연변이를 가진 환자들은 EGFR을 표적으로 삼는 치료를 받을 수 있는데, 그 중 몇 가지는 FDA에 의해 승인을 받았다. 그러나 몇몇 소형 연구에서, PD-L1 표적제와 조합으로 EGFR 표적제를 사용했더니 폐에 심각한 부작용을 크게 증가시켰다고 바우믈 박사가 지적했다.

"따라서 우리는 화학방사선 치료를 완료한 EGFR 변이 환자들과 이야기를 나누고, 이 문제들을 살펴본 후 그들에게 가장 좋은 선택이 무엇인지에 대한 결론을 내려야 합니다,"라고 그가 말했다.

Trial Results Highlight Changing Lung Cancer Treatment Landscape

October 15, 2018, by NCI Staff

In patients with non-small cell lung cancer whose tumors have alterations in the ALK gene, ALK-inhibitors like brigatinib and crizotinib can dramatically shrink tumors.

New results from two large clinical trials are expected to have an immediate impact on the care of patients with the most common form of lung cancer.

The drugs tested in the trials, brigatinib (Alunbrig) and durvalumab (Imfinzi), respectively, are already being used to treat some patients with the disease, non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung cancer experts agreed that the trials’ findings should further cement the value of these drugs in treating NSCLC, and continue an important trend.

“We’re seeing a lot of changes in the treatment of non-small cell lung cancer,” said Azam Ghafoor, M.D., of NCI’s Thoracic and GI Malignancies Branch. “In particular there has been a paradigm shift in the expanded use of immunotherapy and targeted therapies.”

Results from both trials were presented September 25 at the World Conference on Lung Cancer in Toronto and simultaneously published in the New England Journal of Medicine.

For NSCLC with ALK Alterations, Multiple Options

Brigatinib is an inhibitor of the ALK protein, the gene for which is altered (most commonly as a fusion, or translocation, with another gene) in 4%–7% of patients with NSCLC. It was initially approved by the Food and Drug Administration (FDA) last year to treat patients with NSCLC whose tumors have an ALK alteration and whose cancer has progressed despite treatment with crizotinib (Xalkori). In 2011, crizotinib became the first ALK-targeted drug to receive FDA approval.

The ALTA-1L trial compared the drug against crizotinib in people with advanced NSCLC. The trial was funded by Takeda Pharmaceutical Company, the manufacturer of brigatinib.

In the trial, patients who were treated with brigatinib lived longer without their disease worsening than those treated with crizotinibExit Disclaimer. At 12 months after initiating treatment, 67% of patients treated with brigatinib were still alive without any evidence of their cancer getting worse, compared with 43% of those treated with crizotinib.

Brigatinib was also more effective than crizotinib at shrinking brain lesions among trial participants whose cancer had spread to their brain: 78% of patients treated with brigatinib, compared with 29% of patients who received crizotinib.

The latter finding was not necessarily a surprise to researchers. As a second-generation ALK inhibitor, brigatinib was designed to address some of the shortcomings of the first-generation crizotinib. Among the improvements in the second-generation ALK-targeted drugs—which also includes alectinib (Alecensa) and ceritinib (Zykadia)—is an enhanced ability to cross the blood–brain barrier.

That particular improvement is critical because, in NSCLC with ALK alterations, “[disease] progression tends to occur in the brain,” explained the trial’s lead investigator, Ross Camidge, M.D., of the University of Colorado Cancer Center, during a conference press briefing.

Alectinib has already been approved by FDA as an initial treatment for patients with ALK-positive tumors, based on findings from a phase 3 clinical trial in which it extended progression-free survival longer than crizotinib and was more effective at preventing and shrinking brain metastases.

Both brigatinib and alectinib have side effects, but they are not entirely the same. In the ALTA-1L trial, for example, a small percentage of patients treated with brigatinib experienced inflammation in the lungs, a problem that has not been seen with alectinib.

Dr. Camidge noted that, overall, patients tolerated brigatinib very well. He also noted that the trial included patients who had already received chemotherapy—which the alectinib versus crizotinib trial did not—so ALTA-1L participants were more representative of a real-world population of patients.

Brigatinib is not yet approved by FDA as an initial treatment in patients with ALK-positive NSCLC. But if that happens, Ravi Salgia, M.D., Ph.D., associate director for clinical sciences at the City of Hope Cancer Center, said that either alectinib or brigatinib could be the preferred first choice in this group of patients.

“That’s what medical oncology is. You use what you have the most experience with and then gain experience with other drugs,” Dr. Salgia said.

Factors such as the side effect profile of each drug and insurance coverage could also affect the choice, Dr. Ghafoor said.

Lung cancers with ALK alterations “have unique patterns of metastasis,” Dr. Salgia explained, including to the stomach, peritoneum, and other sites in the body “that other lung cancers don’t tend to metastasize to.”

Moving forward, he continued, studies can hopefully provide more information about issues such as how the respective ALK inhibitors work against tumors that spread to these sites and whether they work better when combined with radiation or other therapies.

But for now, he said, oncologists who regularly treat lung cancer “are just happy that we’re developing these new drugs, that they’re effective, and that the [tumor] responses are deep and durable.”

For Stage III NSCLC, A New Standard of Care?

The durvalumab trial, called PACIFIC, involved a very different group of patients. People in the trial—which was funded by the drug’s manufacturer, AstraZeneca—had stage III NSCLC, which means the cancer has progressed in and around the lungs but has not spread widely in the body.

Although patients with stage III disease can sometimes be treated with surgery, the extent of the disease in patients in PACIFIC was such that surgery was not considered a viable treatment option. In addition, the patients in the trial had to have responded to treatment with the current standard, chemotherapy and radiation—that is, their tumors had already reduced in size following this treatment.

Participants in the trial were randomly assigned to receive durvalumab or a placebo once every 2 weeks for up to 12 months or until their cancer began to progress.

An earlier analysis of the PACIFIC trial showed that patients treated with durvalumab—an immune checkpoint inhibitor that targets the protein PD-L1—lived substantially longer without their disease progressingExit Disclaimer than patients treated with placebo. The FDA approved durvalumab earlier this year based on those initial results.

The results presented in Toronto come from a longer-term follow-up analysis of the trial. The analysis confirmed the improvement in progression-free survival and showed that patients treated with durvalumab also lived substantially longer overallExit Disclaimer, reported the study’s lead investigator, Scott Antonia, M.D., Ph.D., of the Moffitt Cancer Center in Florida.

At 2 years after initiating treatment, 66% of patients who received durvalumab were still alive, compared with 55% of patients who received a placebo. More patients treated with durvalumab experienced serious side effects (30.5% versus 26.1%) and more had to stop treatment because of side effects (15.4% versus 9.8%).

A concern going into the trial was lung inflammation, a known and potentially deadly side effect of durvalumab, Dr. Antonia explained during a press briefing. But that concern was not borne out, he noted, with lung inflammation being no more common in patients treated with durvalumab than in those treated with chemotherapy and radiation.

“This is a new standard of care … for patients with this disease,” Dr. Antonia said.

The researchers analyzed survival outcomes in patients according to whether their tumors expressed PD-L1, which has been closely studied as a potential biomarker that can identify patients who are likely to respond to treatment with immune checkpoint inhibitors.

Patients whose tumors didn’t express PD-L1 didn’t seem to benefit from durvalumab, the analysis showed. Dr. Ghafoor cautioned, however, that the PD-L1 analysis was not a planned part of the trial and that the drug can be used to treat all patients, regardless of PD-L1 status.

One group in which some caution in using durvalumab might be warranted is patients whose tumors have mutations in the EGFR gene, said Joshua Bauml, M.D., who specializes in lung cancer at the University of Pennsylvania Abramson Cancer Center and was not involved with the study.

It’s not clear from the trial results whether patients with EGFR mutations who were treated with durvalumab had improved survival, Dr. Bauml noted.

In clinical practice, patients with EGFR mutations whose cancer progresses despite durvalumab treatment might go on to receive an EGFR-targeted therapy, of which several are approved by FDA. But in several small studies, Dr. Bauml noted, use of an EGFR-targeted drug in combination with PD-L1 targeted agent greatly increased the risk of serious side effects in the lungs.

“So we need to talk with our patients with EGFR [mutations] who have completed chemoradiation, walk through these issues, and come to a conclusion about what the best option is for them,” he said.

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