면역치료제로 진행성 페암 치료 선택의 확대

2018년 4월 27일 : 국립암연구소 제공

최근 전이성 폐암으로 진단을 받은 일부 환자들의 경우, 큰 임상 시험 결과에 따르면 면역체계(면역요법)와 화학요법이 결합되어 암과 싸우는 데 도움을 주는 치료법이 결합될 수 있다.

임상시험에서 약물 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)과 화학요법을 병행한 치료를 받은 비 편평 비소세포 폐암(NSCLC) 환자는 화학요법만을 받은 환자보다 전반적인 생존과 무 진행 생존이 개선되었다.

중위수 10.5개월의 추적 후, 펨브롤리주맙 치료를 받은 환자는 화학요법만 받은 환자보다 사망할 확률이 51% 낮았다. 12개월 후에도 펨브롤리주맙-화학요법 조합 그룹의 환자 중 69.2%가 살아있었지만, 화학요법 그룹의 환자 중 오직 49.4%만이 살아있었다.

펨브롤리주맙은 체크포인트 억제제로 알려진 면역치료제 종류 중 하나이다.

“KEYNOTE-189” 임상시험의 결과는 4월 16일 시카고에서 열린 “미국 암 연구협회(AACR)” 연례 회의에서 발표되었으며 뉴잉글랜드 의학 저널에도 동시에 실렸다.

지난 해, 식품의약청은 일부 비 편평 비소세포 폐암(NSCLC) 환자에 대해 펨브롤리주맙과 화학요법의 조합을 승인했다. 그러나 이번 치료법은 승인을 이끌어 낸 시험이 2상의 소규모 연구이기 때문에 널리 채택되지 않고 있다"고 예일 암센터의 로이 허브스트 박사가 말했다.

AACR 회의의 본 회의에서 KEYNOTE-189 임상시험을 논의한 허버스트 박사는 임상의들이 3상 임상시험의 결과를 기다리고 있다고 말했다. "그리고 이러한 결과는 모든 기대치를 초과했다."고 말했다.

이 회의에서 그와 다른 전문가들은 펨브롤리주맙과 화학 요법 조합이 이제 특정 환자에 대한 초기 치료로 흔히 사용될 것이라고 예측했다.

"이 연구는 전이성 폐암 환자들의 치료에 접근하는 방식에 있어서 완전한 변화를 보여주고 있습니다,"라고 이 시험의 수석 연구원인 뉴욕대학 랭곤 헬스 소재의 펄머터 암센터의 리나 간디 박사가 말했다.

새 치료 옵션

임상 시험에서 600명 이상의 환자가 무작위로 표준 화학요법 단독 또는 화학요법 + 펨브롤리주맙에 1차 치료로 3개월간 그리고 연장 혹은 유지 치료로 배정되었다.

환자들은 만약 그들이 진행성 폐암에 대해 사전에 치료를 받지 않았다면, 그리고 그들의 종양이 ALK나 EGFR 유전자에 돌연변이가 적다면 그 시험에 적격이었다. (유효한 표적요법이 존재하며 이것은 종양 ALK 또는 EGFR 돌연변이가 있는 환자에 대한 치료의 표준이다.)

펨브롤리주맙을 제조하는 제약회사「머크」가 그 시험에 자금을 지원했다.

중앙값 10.5개월간의 추적 후, 화학요법-단독 그룹의 추정 전체 생존율은 11.3개월이었지만 펨브롤리주맙-조합 그룹에서는 그에 도달하지 못했다.

펨블롤리주맙으로 치료받은 환자들도 암이 진행됨이 없이 더 오래 살았는데, 중앙값 무 진행 생존이 8,8개월이었으며 화학요법으로 치료한 경우 4.9개월이었다.

항암화학요법에 면역치료제를 첨가한 것은 부작용을 실질적으로 증가시키지는 않았다고 간디 박사는 지적했다. 그러나 펨브롤리주맙을 받는 더 많은 환자들은 급성 신장 기능 손상으로 알려진 질환인 신장 기능의 급격한 변화를 경험했다. (펨브롤리주맙 조합 그룹의 5.2% 대 화학요법 단독 그룹의 0.5%)

국립암연구소의 암 연구 센터에서 폐암을 연구하지만 이 연구에는 참여하지 않은 아룬 라잔 박사는 조합치료를 받은 환자들, 특히 신장질환의 위험이 있는 환자들은 부작용에 대해 면밀히 관찰해야 한다고 말했다.

면역치료제 조합 시험

"이것은 비소세포 폐암의 새로운 시대입니다,"라고 허브스트 박사는 말했다. 새로운 결과는, 화학요법으로 시작한 폐암 치료가 수십 년 동안 발전을 거듭하였고, 표적 치료법을 거쳐, 가장 최근에는 면역 치료법으로 이어져 왔다.

그러나 이런 진전에도 불구하고, 이러한 치료법에 처음 반응하는 많은 전이성 폐암 환자들은 재발을 경험한다고 허브스트 박사는 말했다. "우리는 잘 하고 있지만 치료법을 맞춤형으로 개별화함으로써 훨씬 더 잘 할 수 있습니다."라고 이어갔다.

그는 이 회의에서 제시된 또 다른 임상 실험은 종양의 돌연변이 부담이라고 불리는 면역 요법에 대한 잠재적인 생체지표에 대한 정보를 제공함으로써 이 방향으로 이 분야를 움직이는 데 도움이 될 수 있다고 언급했다. 이 바이오마커의 측정은 종양에서 유전적 돌연변이의 수를 평가하는 것이다.

“CheckMate-227”이라는 시험은, 이 병에 때해 이전에 화학요법을 투여하지 않은 비소세포 폐암 환자 대상으로 두 가지 체크포인트 억제제의 조합, 즉 니볼루맙(상표명 ; 옵디보)과 이필리무맙 (상표명 : 예르보이) 대 화학요법의 비교가 포함되었다. 폐암은 종양 돌연변이 부담에 대해서도 평가되었다.

종양 돌연변이 부담에 대한 정보가 있는 1,004명의 환자 중에서 444명이 높은 돌연변이 부담을 가진 것으로 밝혀졌다. 이 중 니볼루맙+이필리무맙 치료로 1년 동안 무 진행 생존율은 42.6%인데 비해 화학요법을 사용한 경우는 13.2%였다. 최소 11.5개월 추적 후에, 면역 치료법의 조합을 받은 환자들은 화학요법 그룹에 속한 환자들보다 암 진행이나 사망 가능성이 42% 낮았다.

종양의 돌연변이 부담이 적은 환자들 중에서, 무 진행 생존은 복합 면역 치료 그룹과 화학요법 그룹 간에 유사했다. 치료와 관련된 부작용 비율은 두 집단 간에 유사했다.

슬로안 켙터링 기념 암센터의 메튜 헬만 박사는 시카고의 제약 기업「Bristol-Myers Squibb」와 「Ono Pharmaceutical」이 지원한 연구 결과를 발표했다.

결합 면역요법이 화학요법과 비교하여 전체 생존율을 연장하는지 여부를 평가하기 위해 더 오랜 추적관찰이 필요하지만, 라잔 박사는 이필리무맙-니볼루맙 조합은 종양 변이 부담이 높고 표적 가능한 유전자 변이가 적으며, 화학요법은 전부 피하고 싶어 하는 "비 편평 비소세포 폐암(NSCLC) 환자에게는 잠재적인 치료 대상이 될 수 있다."고 말했다.

폐암의 새로운 분자 하위형의 식별

"이 연구는 폐암에 대한 정밀 의학에서 우리가 만들어 온 진보를 바탕으로 하고 있고, “종양 돌연변이 부담”을 바이오 마커로 인증한다,"고 헬만 박사는 말했다.

두 연구 모두 암세포에 대한 PD-L1이라는 단백질의 수준인 체크포인트 억제제의 잠재적 반응에 대한 다른 생체지표에 대한 정보를 수집했다.

「CheckMate-227」에서, 높은 “종양 돌연변이 부담”을 가진 환자들은 PD-L1 수준과 무관하게 니볼루맙과 이필림무맙의 조합으로 이득을 얻었다. 「KEYNOTE-189」에서는 PD-L1 수준이 높고 낮은 환자들은 펨브롤리주맙 조합으로부터 혜택을 받았지만, PD-L1의 증가와 더불어 이득을 얻었다고 간디 박사가 말했다.

그녀는 "환자를 구별하는" 방법에 대해 더 많이 배우는 것의 중요성을 강조했고 면역 요법에 대한 반응을 예측했다. "PD-L1은 그러한 노력의 일환일 수 있습니다."라고 그녀가 덧붙여 말했다.

「KEYNOTE-189」와 「CheckMate-227」 모두 "폐암의 고유한 분자 하위 형에 대한 우리의 이해"를 증가시킨다고 헬만 박사는 말했다. "그것들은 커다란 진보입니다."

이 진보를 지속하기 위해, 허버슽트 박사는, NCI의 국립 임상 시험 네트워크에 있는 사람들을 포함하여 연구자들이 폐암의 뚜렷한 분자 하위 유형들에 대해 배울 수 있도록 의사들이 임상 시험에 자신들의 환자들을 등록하도록 권장했다.

"이는 시간이 걸릴 것"이라고 그는 나중에 인터뷰에서 덧붙였다. "우리는 표적 치료법을 개인화하는데 20년을 보냈고, 이제는 개인화된 면역 치료법으로 나아가고 있습니다,"라고 그는 말했다.

Immunotherapy Drugs Expand Treatment Options for Advanced Lung Cancer

April 27, 2018, by NCI Staff

For some patients who are newly diagnosed with metastatic lung cancer, the combination of a treatment that helps the immune system to fight cancer—an immunotherapy—and chemotherapy may help them to live longer than chemotherapy alone, according to the results of a large clinical trial.

In the trial, patients with metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) who received the drug pembrolizumab (Keytruda) plus chemotherapy had improved overall survival and progression-free survival compared with patients who received chemotherapy alone.

After a median follow up of 10.5 months, patients who received pembrolizumab were 51% less likely to dieExit Disclaimer than patients who received chemotherapy alone. After 12 months, an estimated 69.2% of patients in the pembrolizumab–chemotherapy combination group, but only 49.4% of those in the chemotherapy group, were still alive.

Pembrolizumab is one of a class of immunotherapy drugs known as checkpoint inhibitors.

The results, from the KEYNOTE-189 clinical trial, were presented at the annual meeting of the American Association for Cancer Research (AACR) in Chicago on April 16 and published concurrently in the New England Journal of Medicine.

Last year, the Food and Drug Administration (FDA) approved the combination of pembrolizumab and chemotherapy for some patients with NSCLC. But the treatment has not been widely adopted, in part because the trial that led to its approval was a small phase 2 study, said Roy Herbst, M.D., Ph.D., of the Yale Cancer Center.

Clinicians have been waiting for the results of the phase 3 trial, noted Dr. Herbst, who discussed the KEYNOTE-189 trial during a plenary session at the AACR meeting. "And these results have exceeded all expectations."

He and other experts at the meeting predicted that the pembrolizumab–chemotherapy combination would now be commonly used as the initial treatment for certain patients.

"This study represents a total change in the way we approach the treatment of patients with metastatic lung cancer," said the trial’s lead investigator, Leena Gandhi, M.D., Ph.D., of the Perlmutter Cancer Center at NYU Langone Health.

A New Treatment Option

In the clinical trial, more than 600 patients were randomly assigned to receive either a standard chemotherapy regimen alone or the chemotherapy regimen plus pembrolizumab—both as an initial treatment for 3 months and as an extended, or maintenance, treatment.

Patients were eligible for the trial if they had not been treated previously for advanced lung cancer and if their tumors lacked mutations in the ALK or EGFR genes. (Effective targeted therapies exist and are the standard of care for patients whose tumors have ALK or EGFR mutations.)

Merck, which manufactures pembrolizumab, funded the trial.

After a median follow-up of 10.5 months, the estimated median overall survival was 11.3 months in the chemotherapy-alone group but was not reached in the pembrolizumab-combination group.

Patients in the trial treated with pembrolizumab also lived longer without their disease progressing, with a median progression-free survival of 8.8 months versus 4.9 months in patients treated only with chemotherapy.

The addition of the immunotherapy drug to chemotherapy did not substantially increase side effects, Dr. Gandhi noted. However, more patients receiving pembrolizumab experienced a sudden change in kidney function, a condition known as acute kidney injury (5.2% in the pembrolizumab-combination group versus 0.5% in the chemotherapy-alone group).

Patients receiving the combination therapy—and especially patients who may be at risk for kidney problems—should be monitored closely for side effects, noted Arun Rajan, M.D., who studies lung cancer in NCI's Center for Cancer Research and was not involved in the study.

Testing a Combination of Immunotherapy Drugs

"This is a new era for non-small cell lung cancer," Dr. Herbst said. The new results, he went on, build on decades of advances in treating lung cancer that began with chemotherapy, continued with targeted therapies, and have led, most recently, to immunotherapies.

But, despite this progress, many patients with metastatic lung cancer who initially respond to these treatments experience a recurrence, Dr. Herbst continued. "We're doing well, but we can do even better by personalizing therapies."

He noted that another clinical trial presented at the meeting (and published in the New England Journal of Medicine) could help move the field in this direction by providing information about a potential biomarker of response to immunotherapy called tumor mutational burden. This measurement is an assessment of the number of genetic mutations in a tumor.

The trial, CheckMate-227, included a comparison of the combination of two checkpoint inhibitors—nivolumab (Opdivo) and ipilimumab (Yervoy)—versus chemotherapy in patients with advanced NSCLC who had not previously received chemotherapy for their disease. Lung tumors were also assessed for tumor mutational burden.

Of the 1,004 patients for whom information on tumor mutational burden was available, 444 were found to have a high mutational burden. Among this group, the estimated 1-year progression-free survival rate was 42.6% with nivolumab plus ipilimumab versus 13.2% with chemotherapy. After a minimum follow-up of 11.5 months, patients who received the immunotherapy combination were 42% less likely to have their cancer progress or to die than those in the chemotherapy group.

Among patients with a low tumor mutational burden, progression-free survival was similar between the combination-immunotherapy group and the chemotherapy group. The rates of treatment-related side effects were similar between the two groups.

Matthew Hellmann, M.D., of Memorial Sloan Kettering Cancer Center presented results from the study, which was supported by Bristol-Myers Squibb and Ono Pharmaceutical, in Chicago.

Although longer follow-up is needed to assess whether combination immunotherapy extends overall survival compared with chemotherapy, Dr. Rajan said the ipilimumab–nivolumab combination "could be a potential treatment option for patients with NSCLC who have high tumor mutational burden, lack targetable genomic changes, and wish to avoid chemotherapy altogether."

Identifying New Molecular Subtypes of Lung Cancer

"This study builds on the progress we've made in precision medicine for lung cancer and validates tumor mutational burden as a biomarker," said Dr. Hellman.

Both studies collected information on a different biomarker of potential response to checkpoint inhibitors—the levels of a protein called PD-L1 on tumor cells.

In CheckMate-227, patients with high tumor mutational burden benefited from the combination of nivolumab and ipilimumab regardless of PD-L1 level. In KEYNOTE-189, patients with high and low PD-L1 levels benefited from the pembrolizumab combination, "but there was increasing benefit with increasing levels of PD-L1," said Dr. Gandhi.

She stressed the importance of learning more about how to "differentiate patients" and predict responses to immunotherapies. "PD-L1 could be part of that effort," she added.

Both KEYNOTE-189 and CheckMate-227 increase "our understanding of the distinct molecular subtypes of lung cancer," Dr. Hellmann said. "They are a huge step forward."

To continue this progress, Dr. Herbst encouraged physicians to enroll their patients in clinical trials, including those in NCI's National Clinical Trials Network, so that researchers can learn more about the distinct molecular subtypes of lung cancer and how to treat the disease.

This will take time, he added in an interview later. "We spent 20 years personalizing targeted therapies, and we are now moving toward personalized immunotherapies," he said.

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