면역요법 결합치료의 투여시기와 순서 결정이 중요하다.

2017년 10월 3일 : 국립암연구소 제공

생쥐의 새로운 연구는 두 가지 면역 치료제를 결합한 치료에 있어, 치료의 효과와 안전에 있어 약물의 투여 시기와 순서가 매우 중요하다고 제안한다.

연구 조사자들은 두 개의 다른 면역 치료제를 동시에 사용하여 생쥐를 치료하는 것은 한 가지 약품만의 치료에 비해 종양 성장에 영향을 덜 미친다는 것을 발견했다. 그러나 시차를 두고 두 가지 요법을 투약하면 쥐의 종양 성장을 늦추고 생존을 연장했다. 그러나 이 효과는 치료 순서나 타이밍을 반대로 했을 때에는 관찰되지 않았다.

"이 쥐들을 연구함으로써 우리는 결합 치료의 일정이 얼마나 중요한지에 대한 통찰력을 얻을 수 있었습니다," 라고 이 연구의 수석 연구원이며, 로버트 W프란츠 암센터와 얼 A 찰스 연구소의 버나드 폭스 박사가 말했습니다.

NCI가 부분적으로 자금을 지원하고 8월 28일에 “임상 암 연구”에 발표한 이 연구 결과는 "우리는 환자를 더 면밀하게 연구하는데 투자해야 하며 정말로 잘 통제된 면역요법 조합을 위한 임상 실험을 해야 한다."고 폭스 박사가 강조한다. "그것이 우리가 더 큰 진전을 이룰 수 있는 방법이라고 생각합니다.“

힘을 합하기 : PD-1 억제제 및 OX40 작동약

T세포는 암세포를 포함한 감염되었거나 비정상적인 세포를 공격하고 죽일 수 있는 능력을 가진 면역세포의 한 종류이다. 이 살해 능력은 T세포 표면에 있는 여러 분자에 의해 세심하게 제어된다. 예를 들어, PD-1은 T세포의 살해 능력을 제한하고 반면에 OX40은 살해 능력을 강화시킨다.

T세포 상의 PD-1이나 또는 종양세포 위에 그 결합 파트너인 PD-L1을 차단하는 표적 치료법은 T세포 활동을 증가시키고 잠재적으로 항종양 면역 반응을 증가시킨다. 소위 면역 체크포인트 억제제 중 몇 가지는 미국 식품의약청에 의해 폐암과 흑색종을 포함한 특정 암을 치료하도록 승인을 받았다.

그러나, PD-1과 PD-L1 억제제는 유방암을 포함하여 다른 많은 종류의 암을 가진 환자들에게 제한된 효능을 보여주었다.

"지금 우리가 분투 중인 것은 우리가 일부 면역요법에서 볼 수 있는 깊고, 오래 지속되고, 빠른 반응을 이끌어 내는 방법을 알아내고, 이런 경이로운 반응을 보이는 환자들의 그룹을 넓히는 것이었습니다."라고 국립암연구소의 암 연구센터의 면역요법 섹션의 수석인 제임스 걸리 박사가 말했다.

면역요법에 반응하지 않는 환자들의 경우, 한 가지 문제점은 그들의 종양이 이러한 약물에 의해 유발된 면역 반응에 대항하는 것으로 보인다고 걸리 박사는 설명했다. "한 번의 면역 치료로, 종양은 항암 면역 반응을 막을 수 있는 방법을 찾을 수 있습니다,"라고 그는 말했다.

Fox 박사와 그의 연구팀은 PD-1 억제제에 반응하지 않는 종양의 경우 다른 유형의 면역 요법과 결합하면 이러한 대응책을 극복하고 보다 효과적인 항혈성 면역 반응을 일으킬 수 있는지 확인하고 싶었다.

그들은 OX40 작용제라고 알려진 새로운 등급의 면역 치료 약물로 눈을 돌렸습니다. OX40과 결합하고 활성화시키는 약이죠. 여러 OX40 작용제들이 현재 임상 시험에서 잠재적 암 치료제로 평가되고 있다.

그들의 가설을 테스트하기 위해 연구팀은 유방암의 마우스 모델을 사용했는데, 이것은 이 질병이 사람에게 어떻게 작용하는지와 매우 흡사하다. 쥐에 종양이 형성된 후, 연구원들은 PD-1 억제제, OX40 작용제 또는 두 가지 면역 치료제를 동시에 치료하지 않고 내버려두었다.

치료를 받지 않은 쥐에 비해 PD-1 억제제 치료만으로는 종양 성장이나 생존에 아무런 영향을 미치지 않는 반면, OX40 치료만으로는 종양 성장이 둔화되고 생존이 개선되는 것으로 나타났다.

그러나 이 결합 치료법은 OX40 작용제보다 종양 성장에 덜 영향을 미쳤다. 또한, OX40 작용제 단독 치료에서 관찰된 생존 이점은 결합 치료로 인하여 감소되었다.

"우리는 이 두 약제를 합한 것이 OX40 작용제보다 훨씬 덜 효과적이라는 사실에 정말 놀랐다."고 폭스 박사는 말했다.

연구자들은 또한 이 약제조합으로 치료한 쥐들이 매우 높은 수치의 특정 시토카인이 생겨 있었고 일부 면역 요법의 부작용인 시토카인 분비 증후군(CRS)의 증상을 보였다. CRS는 "일반적으로 T세포가 다량의 사이토카인을 생성해 고혈압, 발열, 메스꺼움, 발진과 같은 증상의 원인이 된다."고 걸리 박사는 말했다. 어떤 경우에는 CRS가 심각해져서 장기부전이 생기거나 심지어 사망할 수도 있다.

또한, 결합 치료로 인해 결국 생쥐의 종양에 있는 T세포가 작동을 멈추었고, 이는 T세포의 소진이라고 알려져 있다.

연구팀은 두 가지 약을 이용한 순차 치료가 쥐의 종양 성장을 늦추는 데 더 효과적일 수 있을지 여부를 궁금해 했다. 그들은 OX40 작용제의 치료가 우선 항종양 T세포 활동을 제고할 수 있고, PD-1 억제제를 사용한 후속 치료가 그것을 연장시킬 수 있다고 판단했다.

그들의 예감은 정확했다. OX40 작용제 치료 이틀 후 PD-1 억제제의 치료가 OX40 작용제 단독 치료보다 생쥐의 종양 성장을 지연시켰고 생쥐의 생존 기간을 연장시켰다.

실제로 순차적 결합 치료는 생쥐의 30%가 종양이 완전히 관해가 되었고 현재의 결합 치료와 비교하여 결합 치료 그룹의 생존 시간을 거의 두 배로 늘렸다. 그리고 순차적인 치료는 시토카인 분비 증후군 같은 증상이나 T세포의 소진으로 이어지지 않았다.

그러나 치료 순서를 반대(PD-1 억제제로 쥐를 치료한 후 OX40 작용제를 투여하는)로 하여 치료 과정을 역전시키면 종양 성장이 느려지지 않는다.

폭스 박사는 두 가지 약물의 투여를 분리하는 것은 "약품의 생물학적 효과에 커다란 영향을 끼쳤다"고 말했다. "가장 놀라운 것은 우리가 치료의 순서를 잘 하면 그런 장기 생존을 얻을 수 있고 일부 쥐들에게는 확실한 치유를 할 수 있다는 사실"이라고 말했다. 동일한 마우스 모델을 사용한 다른 임상 전 연구에서는 이런 반응이 관찰되지 않았다고 그는 언급했다.

면역치료 임상시험의 고려사항

걸리 박사는 비록 생쥐 모델이 인간 생물학의 완벽한 대체가 될 수 없지만, 생쥐 모델의 시험은 인간 대상의 결합 치료의 잠재적 영향에 대해 잘 이해할 수 있는 통찰력을 줄 수 있다고 말했다.

"이 연구는 우리에게 한 걸음 뒤로 물러서서, 면역요법을 아무렇게나 결합하는 것이 아니라, 임상 시험을 하기 전에 우리가 하고 있는 것의 생물학을 이해하는 것이 중요하다," 라고 그가 말했다.

폭스 박사는 정밀의학 접근법이 적용된다면 결합 면역 치료법이 훨씬 더 효과적일 것이라고 믿는다. 그는 개별 환자의 종양에서 분자 바이오 마커를 검사함으로써, 의사들은 어떤 면역 요법이 환자에게 가장 효과적인 항종양 면역 반응을 일으킬지 더 잘 예측할 수 있다고 설명했다.

"우리는 아직 거기까지는 도달하지 못했지만, 우리의 생각은 각 개인에게 치료법을 맞출 수 있을 것이라는 것입니다,"라고 그는 말했다.

예를 들어, PD-1 억제제와 OX40 작용제 모두 약한 항종양 면역 반응을 강화하므로 기존 면역 반응을 가진 환자에게 가장 적합하다. 그러나 항종양 면역 반응이 전혀 없는 환자들, 즉 아마도 대다수는 면역체계를 재 작동시키기 위해 또 다른 종류의 면역치료가 필요할 것이라고 폭스 박사는 말했다.

과학자들은 초기 항종양 면역 반응을 유발할 수 있는 다른 면역요법제를 사용하여 PD-1 억제제와 OX40 작용제를 테스트하고 있다고 걸리 박사는 말했다.

예를 들어, 폭스 박사와 그의 동료들은 진행썽 암 환자에게 암 백신과 OX40 치료제를 포함한 복합 치료법을 탐색 중이다. 임상 전 연구에서 결합 치료법은 T세포의 항종양 작용을 크게 증가시켰고, 최근 국립암연구소가 후원하는 2상 임상시험에서 암 재발 위험이 높은 환자에 대한 보조 치료법으로 암 백신을 시험했다. 그들은 다음 시험에서 OX40 작용제 및 PD-1 억제제와 함께 백신을 시험할 계획이다.

Timing and Sequence Critical for Immunotherapy Combination

October 3, 2017, by NCI Staff

A new study in mice suggests that for treatment that combines two immunotherapy drugs, the timing and sequence of the drugs’ administration are critical to the treatment’s efficacy and safety.

The study investigators found that treating mice with two different immunotherapy agents at the same time had less of an effect on tumor growth compared with one of the agents alone. But staggering the timing of when the two therapies were given substantially slowed tumor growth and extended survival in the mice. However, this effect was not observed when the therapies were given in the reverse order.

“Studying these mice has given us some insight about how important the schedule [of combination treatment] is,” said the study’s senior investigator Bernard A. Fox, Ph.D., of the Earle A. Chiles Research Institute, Robert W. Franz Cancer Center.

The findings from the study, which was funded in part by NCI and appeared August 28 in Clinical Cancer Research, reinforce that “we need to invest in studying patients more closely, and do really well-controlled clinical trials of immunotherapy combinations,” Dr. Fox added. “I think that’s how we’re going to make greater progress.”

Joining Forces: PD-1 Inhibitors and OX40 Agonists

A T cell is a type of immune cell that has the ability to attack and kill infected or abnormal cells, including cancer cells. This killing ability is carefully controlled by several molecules on the surface of the T cell. For example, PD-1 limits a T cell’s killing ability, while OX40 enhances it.

Targeted therapies that block PD-1 on T cells or its binding partner, PD-L1, on tumor cells lead to increased T-cell activity and a potentially greater antitumor immune response. Several of these so-called immune checkpoint inhibitors have been approved by the Food and Drug Administration to treat certain cancers, including lung cancer and melanoma.

However, PD-1 and PD-L1 inhibitors have demonstrated limited efficacy for patients with many other types of cancer, including breast cancer.

“What we’re struggling with now is figuring out how to take the really deep, durable, and rapid responses we’re seeing with some immunotherapies and broaden the group of patients who have these phenomenal responses,” said James Gulley, M.D., Ph.D., head of the immunotherapy section of NCI’s Center for Cancer Research, who was not involved in the study.

For patients who do not respond to immunotherapy, one problem appears to be that their tumors counteract the immune response induced by these drugs, Dr. Gulley explained. “With a single immunotherapy, the tumor can find a way to shut down the antitumor immune response,” he said.

Dr. Fox and his team wanted to see if, for tumors that do not respond to PD-1 inhibitors, combining the treatment with another type of immunotherapy might be able to overcome these counter measures and generate a more effective antitumor immune response.

They turned to a new class of immunotherapy drugs known as OX40 agonists—drugs that bind to and activate OX40, potently ramping up T-cell activity. Several OX40 agonists are currently being evaluated in clinical trials as potential cancer treatments.

To test their hypothesis, the research team used a mouse model of breast cancer that closely resembles how the disease behaves in humans. After tumors formed in the mice, the researchers left them untreated or treated them with a PD-1 inhibitor, an OX40 agonist, or both immunotherapy agents at the same time.

Compared with untreated mice, PD-1 inhibitor treatment alone had no impact on tumor growth or survival, whereas OX40 agonist treatment alone slowed tumor growth and improved survival, they found.

The combination treatment, however, had less of an effect on tumor growth than the OX40 agonist alone. In addition, the survival benefit observed with OX40 agonist treatment alone was diminished with the combination treatment.

“We were really surprised to see that the addition of those two agents together was significantly less effective” than the OX40 agonist alone, Dr. Fox said.

The researchers also found that mice treated with the combination had very high levels of certain cytokines and exhibited symptoms of cytokine release syndrome (CRS), a side effect of some immunotherapies. CRS is “typically the result of hyperactive T cells that generate massive amounts of cytokines, resulting in symptoms such as low blood pressure, fever, nausea, and rash,” said Dr. Gulley. In some cases, CRS can become severe, resulting in organ failure and even death.

In addition, the combination treatment eventually caused T cells in the mouse tumors to shut down—an effect known as T-cell exhaustion.

The team wondered if sequential treatment with the two drugs might work better to slow tumor growth in the mice. They reasoned that treatment with the OX40 agonist first might provide an initial boost in antitumor T-cell activity, and subsequent treatment with the PD-1 inhibitor might extend it.

Their hunch was accurate: Treatment with the OX40 agonist followed by treatment with the PD-1 inhibitor 2 days later delayed tumor growth and extended the mice’s survival more than treatment with the OX40 agonist alone.

In fact, the sequential combination treatment led to complete tumor regression in 30% of the mice and nearly doubled the group’s survival time compared with concurrent combination treatment. And the sequential treatment did not lead to CRS-like symptoms or T-cell exhaustion.

However, reversing the treatment sequence—treating mice with the PD-1 inhibitor followed by the OX40 agonist—did not slow tumor growth.

Separating the administration of the two drugs “had a profound effect on the biological effects of the drugs,” said Dr. Fox. “The most striking thing was the fact that we could get such long-term survival and apparent cure in some mice if we sequence the therapies,” he added. This kind of response has not been observed in other preclinical studies using the same mouse model, he noted.

Considerations for Immunotherapy Clinical Trials

Dr. Gulley noted that although mouse models are not the perfect surrogate for human biology, they can give good insight into the potential effects of combination treatments in humans.

“This study prompts us to take a step back and say, let’s not just haphazardly combine immunotherapies. Let’s understand the biology of what we’re doing before we do clinical trials,” he said.

Dr. Fox believes combination immunotherapies might be even more effective if a precision medicine approach is incorporated. By examining molecular biomarkers in an individual patient’s tumor, he explained, doctors may better predict which immunotherapies will generate the most effective antitumor immune response in the patient.

“We’re not there yet, but the idea is that we’ll be able to tailor therapy to each individual,” he said.

For example, PD-1 inhibitors and OX40 agonists both strengthen a weak antitumor immune response, so they are best suited for patients with an existing immune response. But patients who have no antitumor immune response at all—which is probably the majority, said Dr. Fox—may require another type of immunotherapy to jump-start their immune systems.

Scientists are testing PD-1 inhibitors and OX40 agonists with other immunotherapies that can trigger an initial antitumor immune response, Dr. Gulley noted.

For example, Dr. Fox and his colleagues are exploring a combination treatment including a cancer vaccine and an OX40 agonist in patients with advanced cancer. In preclinical studies the combination treatment significantly increased antitumor T-cell activity, and the cancer vaccine was recently tested in an NCI-funded phase II trial as adjuvant therapy for patients at high risk of cancer recurrence. They plan to test the vaccine in combination with an OX40 agonist and a PD-1 inhibitor in a subsequent trial.

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