면역요법이 교아종膠芽腫 치료에도 성공할 수 있을까?

2018년 5월 24일 ; 국립암연구소 제공

2018년 6월 6 : 갱신

종양을 공격하기 위해 면역체계를 이용하는 암 치료법은 증가하는 암에 효과적이라는 것이 증명되었다. 그러나 지금까지의 한 가지 주목할 만한 예외는 뇌종양이다. 성인의 뇌 암 중 가장 흔한 유형인 교아종이다.

몇 십 년 동안 교아종에 대한 새로운 치료법을 개발하려는 지속적인 노력에도 불구하고, 어느 누구도 환자들의 수명을 눈에 띄게 향상시키지 못했다. 사실, 이런 종류의 뇌 암에 걸린 대부분의 사람들은 2년 이상 생존하지 못한다.

교아종을 연구하는 연구자들은 면역 치료가 다른 치료법들이 성공하지 못한 곳에서 성공할 수 있을 것이라고 희망해 왔다. 그리고 실험실 연구와 인간 임상 실험에서, 그들은 면역요법에 백방의 수단을 강구하였다.

불행하게도, 교아종 초기 환자에 대한 연구에서 매우 유망해 보이는 몇몇 면역 기반 치료법들은 더 큰 3상 임상 실험에서 진행되지 않았다. 그러나 그러한 실패들조차도 긍정적 측면이 있다"고 존스 홉킨스 대학 시드니 킴멜 종합 암 센터의 뇌종양 면역요법 프로그램을 담당하고 있는 마이클 임 박사가 말했다.

"지난 몇 년 동안 2상 임상시험을 통과하는데 어려움을 겪었던 점을 감안하면 우리가 교아종에 대한 [면역요법] 3상 시험을 치렀다는 사실만으로도 고무적인 신호이다." 라고 임 박사가 말했다.

의심할 여지없이 연구원들 사이에 효과적인 교아종 치료법으로서 면역 치료의 전망에 대한 낙관론이 있다. 동시에 연구소와 클리닉에서의 연구를 통해, 연구원들은 중요한 질문을 탐구하고 있다.: 뇌와 교아종 자체가 주는 독특하고 위협적인 도전들을 어떻게 극복하느냐 하는 것이다.

"우리는 종양학의 역사에서 가장 치료하기 어려운 질병 중 하나에 대하여 말하고 있다," 라고 NCI 암 연구센터의 신경-종양학 과장인 마크 길버트 박사가 말했다. 그리고 길버트 박사는 교아종의 면역 기반 치료법을 개발하고 시험하는 것은 "전혀 새로운 영역"이라고 말을 이어 갔다.

시작부터 많은 도전에 부딪히다.

뇌에서 종양을 치료하는 것에 관한 한, 모든 암 치료법은 매우 심각한 장애물 중 하나인 혈액-뇌 장벽을 극복해야 한다.

빽빽하게 차있는 이 특정세포의 층은 혈류에 순환하는 바이러스나 독소 같은 위협으로부터 뇌를 보호하는 중요한 역할을 한다. 하지만 이 보호막은 좋은 놈과 나쁜 놈을 구분하지 않기 때문에 암 치료제가 종양에 도달하는 것을 막을 수도 있다.

그리고 뇌에서 면역체계가 작용하는 방법상의 문제가 있다고 임 박사는 말했다. "우리는 이제 뇌의 면역 환경이 다른 기관들과 매우 다르다는 것을 이해하고 있다."고 그가 설명했다.

예를 들어, 뇌는 다른 장기들과 다른 종류의 면역 세포를 가지고 있는 것으로 보인다.(서로 따른 직무를 가진 다양한 종류의 면역세포). 몇 가지 이유로, 뇌의 면역 세포 구성은 다른 장기에 있는 면역 세포처럼 종양에 대한 면역 반응을 쉽게 일으키지 않는다고 림 박사가 말했다.

또한 교아종 종양은 면역 반응을 둔화시키는데 특히 능숙해 보인다. 예를 들어, 최근에 발표된 한 연구에 의하면 교아종 내부와 그 주변의 많은 면역 세포들이 "고갈되는" 경향이 있다는 것을 보여주었는데, 즉 세포가 그들의 활동을 자극하는 데 필요한 분자 시스템이 심각하게 손상되어 있다.

연구에 따르면, 종종 잠재적으로 위험한 뇌부종을 조절하고 교아증 환자의 치료와 관련된 부작용을 관리하는 데 사용되는 스테로이드가 면역 반응을 방해할 수 있다.

결과적으로, 면역 치료 임상 시험은 처음부터 "불리할" 수 있다고 길버트 박사는 말했다. 그는 「체크메이트 143」이라는 교아종에 대한 면역 체크포인트 억제제의 3상 임상시험을 처음으로 시사했다.

임상 실험 결과 체크포인트 억제제 니볼루맙(상표명 : 옵디보)은 표적요법제 베바시주맙 (상표명 : 아바스틴)으로 치료받은 임상 참가자에 비해 진행성 교아증 환자의 생존율을 증가시키지 못했다. 그러나 니볼루맙 치료를 받은 환자 중 약 40%가 스테로이드를 복용하고 있다고 길버트 박사는 말했다. "그것은 그들이 (종양에 대해) 면역 반응을 일으키지 못했을 수도 있다는 것을 의미한다."

심지어 면역치료제가 교아종을 치료하는지 여부를 측정하는 것도 어렵다. 종양이 치료에 반응하여 자라거나 혹은 줄어드는지를 평가하는데 사용되는 MRI와 같은 표준 화상 기술은 뇌종양에는 충분하지 않다고 길버트 박사는 설명했다.

몇몇 작은 연구들이 이러한 영상 방법을 통해 증명했듯이, 치료에도 불구하고 자라고 있는 종양과 적극적인 면역 반응에 의해 야기된 염증으로 둘러싸인 종양들, 즉 위증이라고 알려진 현상을 구별하기는 매우 어렵다. 후자의 경우, 종양이 실제로 치료에 반응하고 있는 환자에서 치료가 조기에 중단될 수 있다.

샌프란시스코 소재 캘리포니아 대학의 뇌종양 면역요법센터의 소장인 오카다 히데오 박사에 따르면, 이 모든 이슈들이 중요하지만 제대로 인식이 안 되고 있는 점을 강조하고 있다. 오카다 박사는 "우리는 다른 암에 대해 그리고 그들이 같은 방식으로 일하기를 기대하는 것과 같은 방법을 뇌종양에도 적용할 수 있을 것"이라고 말했다.

몇몇 작은 연구들이 이러한 영상 방법을 통해 증명했듯이, 치료에도 불구하고 자라고 있는 종양과 적극적인 면역 반응에 의해 야기된 염증으로 인해 생기는 종양들, 즉 치료 후 반응이라고 알려진 현상을 구별하기는 매우 어렵다. 후자의 경우, 종양이 실제로 치료에 반응하고 있는 환자에서 치료가 조기에 중단될 수 있다.

샌프란시스코 소재 캘리포니아 대학의 뇌종양 면역요법 센터의 수장인 오카다 히데오 박사에 의하면, 이 모든 이슈들이 중요하지만 인정을 덜 받은 점을 강조하고 있다. 꼭 그런 것은 아니지만, 오카다 박사는 "우리는 다른 암에 대해 그리고 그들이 같은 방식으로 일하기를 기대하는 것과 같은 방법을 뇌종양에도 적용할 수 있을 것"이라고 말했다.

면역 체크포인트 억제제를 이용한 많은 노력(시도)

아마도 놀랄 것도 없이, 체크포인트 억제제는 교아종에 가장 광범위하게 시험되고 있는 면역요법 접근법이다. FDA(식약청)는 복수의 체크포인트 억제제를 점증하는 암 종류의 목록에 대해 승인했으며, 「Checkmate 143」 임상 시험의 실망스러운 결과에도 불구하고 약간의 이러한 약물이 교아종 환자를 대상으로 1~2상 및 3상 임상시험에서 테스트되고 있다.

암에 대해 승인된 체크포인트 억제제의 사용이 계속 확대되고 있지만, 대부분의 암에서는 단지 소수의 환자들만 이러한 약물에 반응한다. 그러나 다양한 암 윻형의 환자 대상으로 체크포인트 억제제를 포함하는 임상 시험들의 심층 분석을 통하여 어떤 환자가 이러한 약물에 가장 잘 반응할 수 있는지를 보여줄 수 있는 잠재적인 바이오 마커를 찾고 있다.

같은 과정을 반복함으로써 교아종에 대한 여러 가지 면역요법 접근법이 결국에는 효과를 볼 수 있을 것이라고 듀크 대학 의료센터의 신경외과 과장인 존 샘슨 박사가 말했다. "바라건대, 우리가 현재 진행 중인 실험에서 배울 수 있는 것 중 하나는 성공을 예측할 수 있는 바이오 마커가 있는지 여부입니다,"라고 샘슨 박사는 말했다.

다른 암과 마찬가지로, 교아종에서도 체크포인트 억제제는 다른 형태의 면역 요법을 포함한 다른 치료법과 결합도 함께 시험하고 있다. 동물 연구들에서 면역 요법 조합이 교아종에 대해 체크포인트 억제제가 작용하도록 하는데 필요한 것일 수 있다는 일부 증거가 있다.

예를 들면 국립암연구소의 신경-종양학과는 이런 증거를 토대로 면역요법제 조합을 인간 대상의 1~2상 임상시험에서 테스트를 시작했다.

이러한 실험에 참가한 환자들은 표준 영상 스캔을 사용하여 치료 반응을 모니터할 것이라고 길버트 박사는 말했다. 또한 종양 반응이 종양 진행으로 오인되지 않을 가능성을 줄이기 위한 추가 조치가 취해질 것이다. 즉, 자체 위험을 수반하지만 수술을 더 많이 함으로써, 영상으로는 질병이 진행되는 것으로 보이는 것이 종양의 면역 반응에 의한 실제 염증인지 여부를 더 정확하게 평가할 것이라고 그는 설명했다.

백신과 바이러스

잠재적인 교아종 치료로 조사하고 있는 또 다른 형태의 면역 치료법은 치료용 백신, 즉 현존하는 질병을 치료하기 위한 백신이다.

교아종 환자의 대규모 3상 임상시험으로 전진하려는 최초의 치료용 백신은 실패했고, 표준 치료법과 비교했을 때 생존의 향상은 없었다. 린도페피무트라는 이 백신은 종양 진행을 촉진시킬 수 있는 EGFR8이라고 불리는 돌연변이 된 형태의 EGFR 단백질을 발현하는 세포들을 공격하기 위해 면역 체계를 준비시켰다. 교아종 세포들은 종종 EGFR8을 지나치게 발현한다.

또 다른 백신인 DCVax-L은 현재 3상 임상시험에서 종양을 수술로 제거될 수 있는 교아종 환자들 대상으로 테스트를 하고 있다. DCVax-L은 수지상세포 백신의 일종으로, 이것은 환자로부터 수집되어 종양에서 여러 단백질 또는 항원에 대한 면역 반응을 일으키도록 설계된 수지상 세포라고 알려진 면역세포이다.

최근 이 실험의 예비 데이터가 발표되었지만, 치료 그룹이 아닌 시험에 참가한 환자의 전체 모집단에 대한 생존 데이터만 포함되었다. 백신을 만들고 그 시험에 자금을 지원한 노스웨스트 바이오테라퓨틱스의 발표에 따르면, 그 실험에서 또 한 차례의 데이터 수집이 진행되고 있다.

린도페핌무트를 개발한 듀크대학의 샘슨 박사 팀은 40세 이상의 일반인들에 아주 흔한 바이러스인 시토메갈로(거대 세포) 바이러스(정상인에게는 별 문제가 되지 않으나 에이즈 환자나 신생아에게는 심각한 영향을 줄 수 있는 바이러스)의 감염에 의해 유발된 항원을 발현하는 종양세포를 표적으로 삼도록 공학적으로 조작한 수지상 세포 백신을 테스트해 왔다. 아직 불분명한 이유 때문에, 건강한 뇌세포는 아니지만, 교아종 세포들은 이런 거대세포바이러스 항원을 발현하는 경향이 있다고 샘슨 박사는 말했다.

듀크 대학의 연구원들은 교아종 환자들에게서 백신을 테스트한 몇 가지 소규모 임상시험의 고무적인 결과를 보고했다. "두 번 또는 세 번의 연속적인 임상시험에서 일부 환자들은 치료 후 2년에서 5년 동안 살게 했다. 그것은 고무적이다,"라고 그는 말했다.

샘슨 박사는 치료 백신을 더 큰 실험으로 발전시키기 위해 작은 회사를 설립했다.

오카다 박사는 특히 교아종 환자의 소규모 임상실험에서도 시험을 하고 있는 세포붕괴 바이러스 치료법(Oncolytic virus therapy)으로 알려진 또 다른 유형의 치료법의 전망에 대해 특히 흥분하고 있다고 말했다.

초기에는, 세포붕괴 바이러스들이 암세포를 직접 감염시키고 죽이는 치료법으로 개발되었다. 하지만, 현재 연구자들은 이러한 바이러스들이 종양에 대한 면역 반응을 촉진함으로써 백신과 같은 역할도 한다고 믿고 있다.

최근의 한 실험에서, 주요 종양에 직접 세포붕괴 바이러스 치료 DNX-2401을 투여한 몇 명의 진행성 교아종 환자들은 최소 95%가 종양 이 줄었고, 5명의 환자가 치료 후 3년 이상 살았다.

2018년 2월 뇌 암 면역요법 회의에서 오카다 박사는 조직화를 도왔으며, 몇몇 연구단체들은 세포붕괴 바이러스의 소규모 실험에서 유사한 결과를 보고하였다. 이 초기 연구에서, 골리오브랄라균을 가진 환자의 약 20%가 치료 후 3년 이상 생존해 있었다.

"우리는 몇 가지 좋은 장기 생존을 목격하기 시작했습니다,"라고 그는 말했다.

그리고 이러한 초기 단계의 연구에서 나온 다른 결과들은 바이러스가 실제로 종양에 대한 면역 반응을 촉진함으로써 작용하고 있다는 것을 확인하는 것처럼 보인다. 오카다 박사는 종양 샘플의 분석에 따르면 종양이 치료 전에는 "콜드" 종양이라고 알려진 매우 낮은 수준의 면역 세포를 가진 상태에서 치료 후 "핫" 종양으로 알려진 매우 높은 수준의 면역세포를 가진 종양으로 변했다고 말했다.

"확실히, 이러한 치료법들 중 일부는 콜드(차가운) 종양의 면역 환경을 핫(더운)한 면역 환경으로 바뀌고 있다,"고 그가 말했다.

CAR T 세포 : 항원 찾기

수지상 세포 백신과 마찬가지로, 또 다른 형태의 면역 요법을 교아종에 대해 시험 중이며, 이 키메릭 항원 수용체(CAR) T-세포 요법도 복잡한 공학적 공정이 수반된다.

이 치료로, T세포는 환자로부터 수집되어 종양세포 표면의 특정 항원에 결합할 수 있는 T세포 표면에 특수한 수용체를 생성하도록 실험실에서 수정된다. 그런 다음 수정된 T세포를 실험실에서 배양하여 보통 1회 치료 형태로 환자에게 주입한다.

지금까지는, 교아종에 대한 CAR T-세포 치료법 연구의 대부분은 EGFRvIII를 인식하도록 수정된 CAR T 세포가 포함되었다.

오늘날까지, EGFRvIII를 표적으로 삼는 CAR T 세포의 임상 실험은 그 치료가 교아종 종양을 줄이거나 환자의 수명을 향상시킬 수 있다는 것을 보여주지 못했다. 하지만 이런 실험에서 치료가 뇌에서 면역 반응을 일으킬 수 있다는 것을 보여주는 몇 가지 증거가 있다고 오카다 박사가 말했다.

다음 단계는 종양 세포를 죽일 수 있을 정도로 강한 EGFRvIII CAR T 세포에 대한 반응을 만드는 방법을 찾는 것이라고 그는 말했다.

다른 항원을 대상으로 하는 CAR T 세포도 테스트되고 있다. 그리고 일부 연구 단체들은 종양 세포에서 단 하나의 항원만 인식하는 CAR T 세포만으로는 충분하지 않을 수 있다고 믿고 있다.

예를 들어, 베일러 의대의 연구원들은 각각 "두 가지 특효" 그리고 더 최근에는 "공학적 공정"을 개발했다.

CAR T세포는, 동시에 종양 세포에 각각 두 개 또는 세 개의 항원을 표적으로 삼는 CAR T 세포이다.

그들이 개발한 두 가지 특효의 CAR T 세포 중 하나는 CMV에 감염된 세포에 대한 강한 매력을 자연스럽게 지닌 T 세포를 사용한다. 그리고 약 80%의 신경세포가 HER2 단백질(아마도 유방암에 그 역할이 가장 잘 알려진)을 과잉발현하기 때문에, T세포는 또한 HER2에 결합되는 수용체를 발현하도록 설계된다. 3가 T 세포는 HER2와 IL13Rα2와 EPA2에서 흔히 발견되는 두 개의 다른 항원을 목표로 설계되었다.

두 가지 치료법의 개발을 주도해 온 내빌 아메드 박사는 Baylor에 있는 그의 팀이 이 다중 표적 CAR T 세포 모두를 이용하여 인간 연구를 진전시키고 있다고 말했다.

세심한 연구에서 답변 찾기

면역요법이 교아종 치료에 미래가 있는지, 그리고 있다 하더라도, 얼마나 많은 면역요법이 여전히 불확실한지, 그 분야에서 일하는 연구원들은 동의하는 것처럼 보인다.

길버트 박사는 어떤 진보든 뇌에서 생성되는 암들에 의해 야기되는 본질적인 문제들을 설명하는 매우 신중한 연구가 필요할 것이라고 굳게 믿고 있습니다. 오카다 박사는 어떠한 진보도 시간이 걸릴 것이며 계속해서 발전하고 이전의 일에서 배워야 한다고 강조하면서 이에 동의했다.

예를 들어, 그는 자신과 한 그룹의 신경 종양학 연구자들이 뇌종양 환자의 면역 치료 반응 평가를 개선하기 위해 개발한 지침 체계를 지적했다. iRANO라고 불리는 이 시스템은 뇌종양 환자들의 면역 기반 치료에 대한 반응을 측정하는 기존 방법의 몇 가지 한계를 해결하려고 한다.

오카다 박사는 사용되는 면역 치료의 유형에 따라 기준을 조정하는 것을 포함해 연구가 진행되면서 시간이 지남에 따라 그 기준이 바뀔 가능성이 높다고 말했다. "모든 면역 치료의 보편적이고 직접적인 기준은 없을 것입니다."라고 그가 말했습니다.

이 분야가 어디로 향하는지 더 잘 이해하기 위해서는 시간과 노력, 인내가 필요할 것이라고 샘슨 박사는 동의했다.

"면역요법이 제대로 작동하지 않을 것이라는 의미하는 교아종에 대한 무엇이 있는 것일까요? 그런 것 같지 않아요. 하지만 그에 대한 유일한 방법은 계속 알아내려고 노력하는 것입니다."라고 샘슨 박사가 말했다.

Can Immunotherapy Succeed in Glioblastoma?

May 24, 2018, by NCI Staff

This post was updated on June 6, 2018.

Cancer treatments that work by engaging the immune system to attack tumors have proven to be effective against a growing number of cancers. One notable exception thus far, however, has been brain cancer, including glioblastoma, the most common type of brain cancer in adults.

Despite continued efforts over several decades to develop new therapies for glioblastoma, none has appreciably improved how long patients live. Most people with this type of brain cancer, in fact, survive for less than 2 years.

Researchers who study glioblastoma have been hopeful that immunotherapy might be able to succeed where other therapies have not. And in laboratory studies and human clinical trials, they are leaving no immunotherapy stone unturned.

Unfortunately, several immune-based treatments that looked highly promising in early-phase studies of patients with glioblastoma have not panned out in larger, phase 3 clinical trials. But even those failures have a silver lining, said Michael Lim, M.D., who directs the Brain Tumor Immunotherapy program at the Johns Hopkins University Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center.

“Just the fact that we have had some phase 3 [immunotherapy] trials in glioblastoma, where for years we had a hard time getting past phase 2 trials, is an encouraging sign,” Dr. Lim said.

There is undoubtedly optimism among researchers about the prospects for immunotherapy as an effective treatment for glioblastoma. At the same time, through their work in the lab and in the clinic, researchers are exploring a critical question: how to overcome the unique and daunting challenges presented by the brain and of glioblastoma itself.

“We’re talking about a disease that has been one of the hardest to treat in the history of oncology,” said Mark Gilbert, M.D., director of the Neuro-Oncology Branch in NCI’s Center for Cancer Research. And trying to develop and test immune-based treatments for glioblastoma, Dr. Gilbert continued, “is a whole new realm.”

From the Start, Many Challenges

When it comes to treating tumors in the brain, all cancer therapies must overcome one very serious obstacle: the blood–brain barrier.

This layer of tightly packed, specialized cells has the critical job of protecting the brain from threats, like viruses and toxins, that may be circulating in the bloodstream. But this protective blockade doesn’t distinguish between the good guys and the bad guys, so it can also prevent cancer drugs from reaching tumors.

And then there’s the matter of how the immune system operates in the brain, Dr. Lim said. “We’re understanding now that the immune environment of the brain is very different from other organs,” he explained.

For example, the brain appears to have a different mix of immune cells than other organs (there are many different types of immune cells, each with different responsibilities). For several reasons, Dr. Lim continued, the composition of immune cells in the brain doesn’t readily generate an immune response against tumors the way immune cells in other organs do.

Glioblastoma tumors also seem particularly adept at blunting an immune response. One recently published study, for instance, showed that many of the immune cells in and around glioblastoma tumors tend to be “exhausted”—that is, the molecular machinery the cells need to stimulate their activity is severely impaired.

Research has also shown that steroids, which are often used to control potentially dangerous brain swelling and manage treatment-related side effects in patients with glioblastoma, can interfere with the immune response.

As a result, said Dr. Gilbert, immunotherapy clinical trials may be “handicapped” from the start. He pointed to the first-ever phase 3 trial of an immune checkpoint inhibitor in glioblastoma, called Checkmate 143.

Results from the trial showed that the checkpoint inhibitor nivolumab (Opdivo) failed to increase how long patients with advanced glioblastoma livedExit Disclaimer compared to trial participants treated with the targeted therapy bevacizumab (Avastin). But approximately 40% of patients in the trial who received nivolumab were also taking steroids, Dr. Gilbert noted, “which means they may not have been able to mount an immune response [against their tumors].”

Even measuring whether an immunotherapy drug is working against glioblastoma tumors is difficult. Standard imaging techniques, such as MRI, that are used to assess whether tumors are growing or shrinking in response to treatment may not be sufficient in brain cancer, Dr. Gilbert explained.

As several small studies have demonstrated, with these imaging methods, it’s very difficult to differentiate between tumors that are growing despite treatment and those encased by inflammation caused by an active immune response—a phenomenon known as pseudoprogression. In the latter case, treatment may be prematurely stopped in a patient whose tumors may actually be responding to the therapy.

According to Hideho Okada, M.D., Ph.D., director of the Brain Tumor Immunotherapy Center at the University of California, San Francisco, all of these issues highlight an important, and perhaps underappreciated, point. It’s not necessarily the case, Dr. Okada said, that “we’ll be able to apply the same approaches to brain cancer that we do for other cancers and expect them to work the same way.”

Big Effort with Immune Checkpoint Inhibitors

Perhaps not surprisingly, checkpoint inhibitors are the immunotherapy approach being tested most widely in glioblastoma. Multiple checkpoint inhibitors have been approved by the Food and Drug Administration (FDA) for a growing list of cancer types, and—despite the disappointing results from the Checkmate 143 trial—a number of these drugs are being tested in early- and late-phase clinical trials in patients with glioblastoma.

Even as the approved uses for checkpoint inhibitors in cancer continue to expand, in most cancers only a modest proportion of patients respond to these drugs. In-depth analyses from clinical trials involving checkpoint inhibitors in patients with different cancer types, however, are identifying potential biomarkers that may show which patients are most likely to respond to these agents.

The same process may eventually play out for the different immunotherapy approaches in glioblastoma, said John Sampson, M.D., Ph.D., chair of the Department of Neurosurgery at Duke University Medical Center. “Hopefully, one of the things we’ll learn from [the ongoing trials] is whether there are biomarkers that can predict success,” Dr. Sampson said.

As in other cancers, in glioblastoma, checkpoint inhibitors are being tested in combination with other therapies, including other forms of immunotherapy. And there’s some evidence from animal studies that these immunotherapy combinations may be what’s needed to make checkpoint inhibitors work in glioblastoma.

Building on this evidence, NCI’s Neuro-Oncology Branch, for example, has launched several early-stage human trials testing combinations of immunotherapies.

Patients in these trials will be monitored for treatment response using standard imaging scans, Dr. Gilbert said. In addition, further steps will be taken to decrease the chances that a tumor response isn’t mistaken for tumor progression. Namely, he explained, there will be a greater use of surgery—which carries its own risks—to more accurately assess whether what appears to be disease progression on imaging is actually inflammation resulting from an immune response against the tumor.

Vaccines and Viruses

Another form of immunotherapy being investigated as potential glioblastoma treatments are therapeutic vaccines—that is, vaccines intended to treat an existing disease.

The first therapeutic vaccine to advance to a large phase III trial in patients with glioblastoma failed, with no improvement in survival compared with the standard treatment. That vaccine, called rindopepimut, primed the immune system to attack cells that express a mutated form of the EGFR protein, called EGFRvIII, that can fuel tumor progression. Glioblastoma cells often overexpress EGFRvIII.

Another vaccine, DCVax-L, is currently being tested in a phase III trial of patients with glioblastoma whose tumors could be removed surgically. DCVax-L is a dendritic cell vaccine, meaning it uses immune cells known as dendritic cells, which are collected from patients and engineered to provoke an immune response against multiple proteins, or antigens, on tumors.

Preliminary data from the trial were recently published, but only included survival data for the entire population of patients in the trial, not by treatment group. According to a statement from Northwest Biotherapeutics, which makes the vaccine and funded the trial, another round of data collection from the trial is ongoing.

Dr. Sampson’s team at Duke, which developed rindopepimut, has been testing a dendritic cell vaccine engineered to target tumor cells that express antigens induced by infection with cytomegalovirus (CMV)—a highly common virus in people aged 40 and older. For reasons that are still unclear, glioblastoma cells, but not healthy brain cells, tend to express these CMV antigens, Dr. Sampson said.

The Duke researchers have reported encouraging results from several small clinical trials testing the vaccine in patients with glioblastoma. “In two or three consecutive trials, we’ve had some patients live 2 to 5 years after treatment. That’s encouraging,” he said.

Dr. Sampson has launched a small company to move the treatment vaccine forward into larger trials.

Dr. Okada said that he is particularly excited about the prospects of another type of treatment, known as oncolytic virus therapy, which are also being tested in small clinical trials of patients with glioblastoma.

Initially, oncolytic viruses were developed as therapies that directly infect and kill cancer cells. However, researchers now believe that these viruses also work much as a vaccine does: by stimulating an immune response against tumors.

In one recent trial, several patients with advanced glioblastoma who had the oncolytic virus therapy DNX-2401 injected directly into their primary tumor had their tumors shrink by at least 95%, and 5 patients lived for at least 3 years after treatment.

At a February 2018 brain cancer immunotherapy conference Dr. Okada helped organize, several research groups reported similar results from small trials of oncolytic viruses. In these early studies, approximately 20% of patients with glioblastoma were still alive 3 years or longer after treatment.

“We’re starting to see some good long-term survival,” he said.

And other findings from these early-stage studies seem to confirm that the viruses are indeed working, in part, by stimulating an immune response against tumors. In patients who responded to the treatments, Dr. Okada said, analyses of their tumor samples showed that the tumors went from having very low levels of immune cells—known as “cold” tumors—prior to treatment to having very high levels—known as “hot” tumors—after treatment.

“Clearly, some of these [therapies] are changing the cold tumor immune environment to a hot environment,” he said.

CAR T Cells: The Search for Antigens

Like dendritic cell vaccines, another form of immunotherapy being tested against glioblastoma, chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, also involves a complicated engineering process.

With this therapy, T cells are collected from the patient and modified in the laboratory to produce a specialized receptor on their surfaces that can bind to specific antigens on the surface of tumor cells. The modified T cells are then grown in the lab and infused, typically in a one-time treatment, back into the patient.

Thus far, much of the research with CAR T-cell therapy in glioblastoma has involved CAR T cells modified to recognize EGFRvIII.

To date, clinical trials of EGFRvIII-targeted CAR T cells have not shown that the treatment can shrink glioblastoma tumors or improve how long patients live. However, said Dr. Okada, there is some evidence from these trials that the treatment can generate an immune response in the brain.

A next step, he said, will entail finding ways to make the response to the EGFRvIII CAR T cells strong enough to kill tumor cells.

CAR T cells that target different antigens are also being tested. And some research groups believe that CAR T cells that recognize only a single antigen on tumor cells may not be enough.

Investigators from the Baylor College of Medicine, for example, have developed “bi-specific” and, more recently, “tri-specific” CAR T cells—that is, CAR T cells that simultaneously target two or three antigens, respectively, on tumor cells.

One of the bi-specific CAR T cells they have developed uses T cells that naturally have a strong attraction to CMV-infected cells. And, because approximately 80% of glioblastoma cells overexpress the HER2 protein (perhaps best known for its role in breast cancer), the T cells are also engineered to express a receptor that binds to HER2. The trivalent T cells are engineered to target HER2 and two other antigens commonly found on glioblastoma cells, IL13Rα2 and EphA2.

Nabil Ahmed, M.D., who has spearheaded the development of both therapies, said his team at Baylor is moving ahead with human studies using both of these multitargeted CAR T cells.

Getting Answers from Careful Studies

Whether immunotherapy has a future in the treatment of glioblastoma, and, if so, how much of one, is still uncertain, researchers working in the field seem to agree.

Dr. Gilbert said he strongly believes that any progress is going to require very careful studies that account for the inherent challenges posed by cancers that form in the brain. Dr. Okada agreed, stressing that any progress will take time and have to build on and learn from earlier work.

He pointed, for example, to a guidelines system that he and a group of neuro-oncology researchers developed to improve the assessment of immunotherapy treatment responses in patients with brain cancer. The system, called iRANO, tries to address some of the limitations of existing methods for measuring response to immune-based treatments in patients with brain tumors.

Dr. Okada said that it’s likely the criteria will undergo changes over time as more research is conducted, including tailoring the criteria to the type of immunotherapy being used. “There aren’t going to be universal, straightforward criteria for [every immunotherapy],” he said.

It’s going to take time, effort, and patience to better understand where the field is headed, Dr. Sampson agreed.

“Is there something about glioblastoma that means [immunotherapy is] not going to work,” he said. “I don’t think so. But the only way to answer that is to keep trying to figure it out.”

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