1차 치료 후 올라파립 치료는 난소암 진행을 지연할 수 있다.

2018년 11월 20일 : 국립암연구소 제공

용어설명 :

PARP 억제제 : 손상된 DNA의 복구를 도와주는 PARP라는 단백질을 차단하는 약물.

BRCA : 유방암 유전자.

내용요약 :

. 표적요법제 린파자(올라파립)는 1차 화학요법 후 암의 재발을 3년 정도 지연시킬 수 있다.

. 린파자는 PARP나 BRCA를 차단할 수 있다.

. 현재까지는 난소암 여성들에게 아바스틴이 유일한 유지요법이지만 린파자의 승인으로 최대 40개월의 무 진행 생존을 늘릴 수 있다.

. 린파자의 안전성은 다른 시험의 결과와 비슷하다.

본문

한 대규모 임상 실험의 새로운 연구 결과에 따르면, 상품명 : 린파자(올라파립)는 난소암 치료 초기에 일부 여성들에게 선택 사항이 될 수 있다고 한다. 린파자는 이미 여러 차례의 화학요법을 받은 난소암 여성들을 위한 유지요법과 치료용으로 이미 승인을 받았다. 현재, SOLO-1 시험의 결과는 그 약이 일차 화학요법 치료 후에 암의 재발을 실질적으로 지연시킬 수 있다는 것을 보여준다.

린파자는 손상된 DNA를 복구하는 데 도움을 주는 단백질(PARP)을 차단하는 약물인 PARP 억제제이다. BRCA 돌연변이 또한 DNA 복구를 방해하며, 나아가 린파자로 이 과정을 방해하면 BRCA 돌연변이를 가진 암세포의 사멸을 유발할 수 있다.

“SOLO-1 실험”은 BRCA1 및/또는 BRCA2 유전자에 돌연변이가 있는 난소암 진단을 처음 받은 여성들에게 유지요법으로서 PARP 억제제를 평가하는 첫 번째 3상 시험이다.

린파자 치료는 일부 여성들에게 지속적인 치료효과를 가져다주었고, 환자들은 잘 견디어내었다고 이 시험의 선임 연구원이자 오클라호마 대학 스티븐슨 암 센터의 캐슬린 무어 박사가 보고했다.

연구진은 린파자를 투여 받은 여성들은 위약(플라시보)을 투여 받은 여성들보다 암이 무 진행으로 평균 3년을 더 살 수 있을 것으로 추정했다. 이 추정치를 검증하고 린파자가 환자의 수명을 연장하는 데 도움이 되는지를 알아내기 위해서는 더 긴 추적관찰이 필요하다.

이 임상시험의 결과는 독일 뮌헨에서 열린 2018 유럽 종양학 협회에서 10월 21일에 발표되었고 동시에 뉴잉글랜드 의학 저널에 보고되었다.

"이러한 데이터는 BRCA 돌연변이가 있는 난소암 진단을 처음 받은 여성들을 위한 관리 표준의 일부로 린파자가 수용되는 것을 지원할 것"이라고 무어 박사는 말했다.

프랑스 리옹 클로드 베르나르 대학의 이사벨 레이 쿠커드 박사는 "SOLO-1 시험에서 얻은 연구 결과는 관행의 변화시키고 있다"고 보도 자료를 통해 말했다.

난소암의 유지요법

수술과 백금 기반 화학요법이 조합된 1차 치료는 난소암 진단을 새로 받은 여성들에게 치료의 표준이다. 그러나 대부분의 여성들에게 암은 초기 치료 후 3년 이내에 재발한다.

현재 상표명 : 아바스틴(베바시주맙)은 진행성 난소암 판정을 새로 받은 여성에 대해 FDA가 승인한 유일한 유지요법입니다. 승인을 이끈 NCI 후원 시험에서, 아바스틴(베바시주맙) + 화학요법 후에 아바스틴(베바시주맙) 단독 치료는 중위수 무 진행 생존을 연장하였다. 즉 모든 참가자의 절반가량이 화학요법 단독 치료에 비해 진행 없이 약 6개월을 더 생존하였다.

SOLO-1의 시험에는 진행성 장액성 난소암 혹은 자궁내막성 난소암과 원발성 복막암 및/또는 나팔관 암에 걸린 거의 400명의 여성을 등록했는데, 이들은 최소한 플래티넘 기반 화학요법에 부분적으로 반응했다. 여성들은 2년 동안 또는 암이 진행되기 전까지 린파자나 위약(플라시보)을 받도록 무작위로 배정되었다. 후속 추적의 중위수 기간은 41개월이었고 주요 연구 목표점은 무 진행 생존이었다.

그 시험은 린파자를 공동 개발한 제약회사 아스트라제네카 사와 머크 사가 자금을 지원했다.

무작위 배정 3년 후, 무 진행 생존은 린파자 그룹에서 60% 그리고 위약 그룹에서 27%였다. 린파자를 이용한 치료는 암의 진행이나 사망의 위험을 70%까지 줄였다고 조사원들은 알아냈다.

위약 그룹의 중위수 무 진행 생존은 약 14개월이었다. 린파자 그룹의 중위수 무 진행 생존을 밝혀내려면 더 긴 추적관리가 필요하지만, 현재 분석 결과 4년 이상 걸릴 가능성이 있다.

이전의 연구에서 린파자 치료로 암이 악화된 소수의 환자들은 그 후의 백금(플라티나) 기반 화학요법을 사용한 후속 치료에는 반응하지 않았다는 것을 보여주었다. 이것은 먼저 유지요법용 PARP 억제제를 사용하는 것이 향후 치료의 효험을 어떻게 변화시킬 수 있는지에 대한 의문을 제기한다고 이 연구에는 관여하지 않은 국립암연구소의 암 치료 및 진단 부서 소속 부인 암 치료 과의 수석인 엘리스 콘 박사가 설명하였다.

그러나 무작위 배정 3년 후, 위약 그룹보다 린파자 그룹에서 암 진행이 덜했다(25% 대 40%). 이는 린파자 치료가 추가 치료로 얻을 수 있는 잠재적 이점을 감소시키지 않았음을 시사한다고 무어 박사는 설명했다.

FDA는 새롭게 BRCA 돌연변이가 있는 난소암 진단을 새로 받은 여성들을 위한 유지요법제로서 린파자를 새롭게 투여하는 것에 대한 우선적인 검토를 하였다.

린파자의 안전에 대한 우려

린파자의 안전성은 다른 임상 시험에서 관찰된 것과 유사했다.

대부분 린파자의 부작용은 낮은 등급으로, 빈혈과 중성지방이 가장 흔했다. 오직 12%의 연구 참가자들만이 부작용 때문에 린파자 치료를 중단했다. 그리고 시험이 시작된 지 2년이 지난 후, 삶의 질 변화는 치료 집단들 사이에서 크게 다르지 않았다.

하지만, 세 명의 여성(1%)은 린파자 복용 중단 후, 혈액 암의 한 종류인 급성 골수성 백혈병(AML)이 발병하였다. 유사한 빈도의 골수 이형성 증후군(MDS) 및/또는 급성 골수성 백혈병이 린파자의 다른 임상 시험에서 관찰되었다.

이전의 린파자 승인에서, 식약청은 의사들이 린파자로 치료하는 환자들의 혈구 수치를 모니터하기를 권장하였다. 특히 난소암 환자와 유전성 BRCA 돌연변이 환자들은 골수 이형성 증후군이나 급성 골수성 백혈병의 발병에 주의하도록 권장하였다.

최적의 치료법 찾기

이러한 연구결과는 린파자 유지요법이 새로 난소암 진단을 받은 여성들에게 분명한 이득을 준다는 것을 보여주지만, 여전히 의문점이 남아 있다.

예를 들어, 콘 박사는 "연구 결과를 일반적인 난소암 환자 집단에 적용 가능성"에 대해 의문이 있다고 말했는데, 그 이유는 대부분이 완전 반응을 보인 연구 그룹뿐 아니라 일부 여성들은 초기 치료에 반응하지 않았기 때문이다.

또한, "린파자와 다른 PARP 억제제들이 이미 몇 가지 승인된 지시사항을 갖고 있기 때문에, 중요한 질문은: 이 약제들을 언제 사용하는 것이 가장 좋은가?"라고 콘 박사가 말했습니다. 린파자와 두 개의 다른 PARP 억제제 즉 상표명 : 제줄라(니라파닙)와 상표명 : 루브라카(루카파립)는 BRCA 돌연변이 유무와 상관없이 재발성 난소암 여성에 대한 유지요법제로 승인되었다.

마찬가지로, 레이 쿠커드 박사는 린파자가 새로 진단을 받은 난소암의 유지요법용으로 아바스틴(베바시주맙)과 결합되어야 하는지에 대해 의문을 제기했다.

린파자가 환자의 전체 생존과 다른 치료법에 대한 내성에 미치는 영향을 더 많이 이해하는 것이 진전에 필수적일 것이라고 콘 박사는 말했다.

PARP 억제제에 대한 민감도 측정

또 다른 미지의 영역으로 남아있는 것은 린파자 유지요법이 BRCA 돌연변이가 없는 난소암 진단을 새로 받은 여성들에게 도움이 될지 여부이다. 린파자 및 기타 PARP 억제제에 대한 다른 연구 결과를 보면 어느 정도의 이해가 된다.

"BRCA 외에도, 종양을 린파자에 민감하게 만드는 난소암에 돌연변이를 일으킬 수 있는 다른 유전자들이 있다,"고 콘 박사는 설명했다. BRCA 돌연변이처럼, 이 다른 유전자 돌연변이는 DNA 복구 과정을 심하게 손상시킨다. 종양이 DNA 복구력 결핍이 있는지 여부를 분석하는 유전자 검사는 PARP 억제제에 더 잘 반응하는 사람들을 식별하는 데 도움이 될 수 있다고 그녀는 덧붙였다.

2016년 임상시험에서는 PARP 억제제 제줄라(니라파립)를 사용한 유지요법이 BRCA 돌연변이 유무에 관계없이 재발 난소암 여성들에게 약간의 효험을 보여주었다. 하지만, BRCA 돌연변이나 다른 DNA 복구 결핍이 있는 여성들은 그것이 없는 여성들보다 더 긴 무 진행 생존 기간을 가졌다.

현재 진행 중인 실험에서 연구원들은 1차 화학요법 이후 진행성 난소암 여성들을 위한 유지요법으로 제줄라(니라파립)를 연구하고 있다. BRCA 돌연변이 및/또는 다른 DNA 복구 결함은 등록에 필요하지 않았기 때문에, 이 시험은 PARP 억제제를 사용한 유지요법이 새로 진단을 받은 난소암 환자에게 도움이 될 수 있는지의 여부에 대한 해답을 줄 수 있다.

Olaparib after Initial Treatment Delays Ovarian Cancer Progression

November 20, 2018, by NCI Staff

The drug olaparib (Lynparza) may soon be an option for some women with ovarian cancer earlier in their treatment, according to new findings from a large clinical trial. Olaparib is already approved as maintenance therapy and treatment for women with advanced ovarian cancer who have already received several lines of chemotherapy. Now, results from the SOLO-1 trial show that the drug can substantially delay the cancer from coming back after the first line of chemotherapy.

Olaparib is a PARP inhibitor, a drug that blocks proteins—called PARP—that help repair damaged DNA. Because BRCA mutations also hinder DNA repair, further inhibiting this process with olaparib can cause cancer cells that carry a BRCA mutation to die.

The SOLO-1 trial is the first phase 3 study to evaluate a PARP inhibitor as maintenance therapy in women newly diagnosed with advanced ovarian cancer that harbors a mutation in the BRCA1 and/or BRCA2 genes.

Olaparib treatment led to lasting benefit for some women, and was well tolerated, reported the trial’s lead investigator, Kathleen Moore, M.D., of the Stephenson Cancer Center at the University of Oklahoma.

The researchers estimated that women who received olaparib would live a median of 3 years longer without their cancer progressing than women who received a placebo. Longer follow-up is needed to verify this estimate and to determine if olaparib helps patients live longer.

Findings from the trial were presented October 21 at the European Society for Medical Oncology 2018 Congress in Munich, Germany, and concurrently reported in the New England Journal of Medicine.

“These data would support incorporation of olaparib as part of the standard of care for women with newly diagnosed ovarian cancer who harbor a BRCA mutation,” said Dr. Moore.

The findings from the SOLO-1 trial are practice changing, Isabelle Ray-Coquard, M.D., Ph.D., of Claude Bernard University in Lyon, France, said in a news release.

Maintenance Therapy for Ovarian Cancer

First-line therapy with a combination of surgery and platinum-based chemotherapy is the standard of care for women who are newly diagnosed with advanced ovarian cancer. For most women, however, the cancer returns within 3 years of this initial treatment.

Bevacizumab (Avastin) is currently the only Food and Drug Administration (FDA)-approved maintenance therapy for women with newly diagnosed advanced ovarian cancer. In the NCI-sponsored trial that led to the approval, bevacizumab plus chemotherapy followed by bevacizumab alone extended median progression-free survival—that is, the time to when half of all participants lived without cancer progression—by about 6 months compared with chemotherapy alone.

The SOLO-1 trial enrolled nearly 400 women with advanced serous or endometrioid ovarian, primary peritoneal, and/or fallopian tube cancer who had responded at least partially to first-line treatment with platinum-based chemotherapy. The women were randomly assigned to receive olaparib or a placebo for 2 years or until their cancer progressed. The median length of follow-up was 41 months, and the primary endpoint was progression-free survival.

The trial was funded by AstraZeneca and Merck, the pharmaceutical companies that jointly developed olaparib.

Three years after random assignment, progression-free survival was 60% in the olaparib group and 27% in the placebo group. Treatment with olaparib reduced the risk of progression or death by 70%, the investigators determined.

Median progression-free survival was about 14 months in the placebo group. Longer follow-up is needed to determine median progression-free survival in the olaparib group, but the current analysis suggests it is likely to be longer than 4 years.

Previous studies have shown that a small subset of patients whose cancer got worse with olaparib treatment did not respond to subsequent treatment with platinum-based chemotherapy. This raises questions about how the use of PARP inhibitors for up-front maintenance therapy may alter the efficacy of later treatments, explained Elise Kohn, M.D., head of Gynecologic Cancer Therapeutics in NCI’s Division of Cancer Treatment and Diagnosis, who was not involved in the study.

But 3 years after random assignment, fewer women in the olaparib group than the placebo group had cancer progression after their next round of treatment (25% versus 40%). This suggests that olaparib treatment did not diminish the potential benefit from additional therapies, Dr. Moore explained.

The FDA has given priority review to the new drug application for olaparib as maintenance therapy for women with newly diagnosed ovarian cancer with a BRCA mutation.

Safety Concerns for Olaparib

The safety profile of olaparib was similar to that observed in other clinical trials.

Most side effects of olaparib were low grade, with anemia and neutropenia being the most common. Only 12% of study participants discontinued olaparib treatment because of side effects. And 2 years after the start of the trial, the change in quality of life was not substantially different between the treatment groups.

However, three women (1%) developed acute myeloid leukemia (AML), a type of blood cancer, after stopping olaparib. A similar frequency of myelodysplastic syndrome (MDS) and/or AML has been observed in other clinical trials of olaparib.

In its previous approval of olaparib, FDA recommended that doctors monitor blood cell levels in patients who are being treated with olaparib—especially those who have ovarian cancer and inherited BRCA mutations—to watch for the development of MDS or AML.

Searching for the Optimal Treatment

While these findings show that olaparib maintenance therapy has clear benefit for women with newly diagnosed ovarian cancer, questions remain.

For example, said Dr. Kohn, there is a question of “applicability [of the study results] to the general ovarian cancer population” because some women don’t respond to initial treatment as well as the study group did—most of whom had a complete response.

In addition, she said, “since olaparib and other PARP inhibitors have several approved indications already, the key question is: When is it best to use these agents?” Olaparib as well as two other PARP inhibitors—niraparib (Zejula) and rucaparib (Rubraca)—are approved as maintenance therapy for women with recurrent ovarian cancer, regardless of whether they have BRCA mutations.

Likewise, Dr. Ray-Coquard questioned whether olaparib should be combined with bevacizumab for maintenance therapy of newly diagnosed ovarian cancer.

A better understanding of the effects olaparib has on patients’ overall survival and resistance to other therapies will be critical moving forward, Dr. Kohn noted.

Gauging Sensitivity to PARP Inhibitors

Another remaining unknown is whether olaparib maintenance therapy may benefit women with newly diagnosed ovarian cancer that lacks a BRCA mutation. Results from other studies of olaparib and other PARP inhibitors provide some insight.

In addition to BRCA, “there are other genes that may be mutated in ovarian cancer that make tumors susceptible to olaparib,” explained Dr. Kohn. Much like BRCA mutations, these other gene mutations cripple the DNA repair process. Genetic tests that analyze whether tumors have DNA repair deficiencies can help identify people who are more likely to respond to PARP inhibitors, she added.

A 2016 clinical trial showed that maintenance therapy with the PARP inhibitor niraparib provided some benefit to women with recurrent ovarian cancer regardless of whether they had BRCA mutations. However, women who had BRCA mutations or other DNA repair deficiencies had longer progression-free survival than those who lacked them.

In an ongoing trial, researchers are studying niraparib as maintenance therapy for women with advanced ovarian cancer following initial chemotherapy. Because BRCA mutations and/or other DNA repair deficiencies were not required for enrollment, this trial may help answer whether maintenance therapy with a PARP inhibitor might benefit women with newly diagnosed ovarian cancer that lacks a BRCA mutation, Dr. Kohn said.