국소 치료제가 유방암 예방에 도움이 될 수 있을까?

2018년 12월 4일 : 국립암연구소 제공

타목시펜이란 약물은 유방암 고 위험 여성들의 유방암을 예방하는데 도움을 줄 수 있다. 그러나 타목시펜으로 이득을 보는 많은 여성들은 일과성 열감과 혈액응고 및 뇌졸중 위험 증가와 같은 부작용에 대한 우려 때문에 정제로 된 약을 복용하지 않는다.

부작용이 적을 수 있는 경구 타목시펜의 대안을 모색하기 위해 연구원들은 두 번의 임상 시험에서 이 약의 국소적 제형(의약품을 사용 목적이나 용도에 맞게 적절한 형태로 만든 것. 정제, 산제, 연고제, 주사제 따위)을 시험하고 있다. 이러한 무작위 위약 통제 연구에서는 여성들이 가슴에 직접 바르는 4-히드록시타목시펜(4-OHT)이라고 불리는 타목시펜의 젤 제형을 평가 중 이다.

NCI의 암 예방부 박사인 브랜디 헤크만-스토다드 박사에 의하면, 이 연구의 목적은 태목시펜의 전달이 유방 내에 동일한 수준의 약을 전달하지만 경구 복용에 비해 혈액과 신체의 다른 부분에 있는 약물의 수치가 낮아지는지를 알아내는 것이다.

"인체에 들어 있는 약의 수치가 낮아지면, 여성들은 잠재적으로 더 적은 부작용을 가질 것입니다,"라고 그녀는 덧붙였다.

유방암 예방을 위한 국소 약제 테스트

4년 전 노스웨스턴대 파인버그 의대 의학박사 세마 칸 박사는 유방 피부표면에 젤로 치료한 여성과 경구 복용 타목시펜으로 치료한 여성들 대상으로 유관 전암 상태(DCIS)로 알려진 질환을 유관 내벽에 있는 비정상적인 세포들의 확산을 비교한 작은 연구를 주도했다. (전암 상태 여성의 경우, 비정상적인 세포는 아직 유방 내의 다른 조직으로 퍼지지 않았다.)

"우리는 겔과 정제 형태의 약물 공히 전암 상태(DCIS) 세포의 성장이 비슷한 것을 발견했고, 겔로 치료 받은 여성의 유방에 있는 [타목시펜] 농도는 꽤 좋았다"고 타목시펜 젤의 새로운 임상 시험 중 하나를 이끌고 있는 칸 박사는 말했다. 4-OHT는 손 살균제 젤의 느낌과 점도를 가지고 있다고 그녀는 말했다.

또한 젤 그룹 내의 여성들은 경구 복용 타목시펜 그룹의 여성들보다 부작용과 관련된 특정 바이오 마커의 혈액 수치가 더 낮다는 것을 연구진은 발견했다.

칸 박사는 그러한 결과가 현재 진행 중인 무작위 위약 통제 임상 실험에 의해 확인될 필요가 있다고 경고했다. 그녀는 또한 4-OHT 젤은 애초에 특정한 여성 그룹에게 사용하려고 만든 것이라고 언급했다.

"이 접근법은 유방암의 위험이 높은 건강한 여성과 전암 상태(DCIS)의 여성을 위한 것입니다,"라고 칸 박사는 말했다. "질환이 유방에 한정될 때, 이 접근법이 적절할 것이다."

일단 유방암 세포가 유관을 통과해 버리면, 국소 약물을 사용하는 것은 실행 가능한 방법이 아닐 것이다. 왜냐하면 유방암 세포가 신체의 다른 곳으로 갈 수 있기 때문에 라고 칸 박사는 설명했다.

"이러한 경우, 침습성 유방암에 대한 치료법은 전신 치료가 필요하며, 국소적 접근법은 그런 효과를 얻지 못한다."고 칸 박사는 말했다.

전암상태(DCIS) 의 여성들에게, 국소요법은 "국소적 질환의 국부적 치료"라고 헤크만-스토다다 박사는 말했다.

임상시험에서 유방 치밀도를 지표로 사용

국립암연구소는 4-OHT 젤 임상시험 중 하나를 공동지원하고 있으며, 이 젤을 제조하는 회사인 BHR Pharma사는 다른 것을 후원하고 있다.

"두 연구의 결과에 대해 이 분야에서는 정말 흥분하고 있습니다,"라고 헤크만 스토다드 박사는 말했다. "그리고 만약 실험이 젤의 효과를 입증한다면, 이것은 국립암연구소를 위해 다음 차례인 대형의 3상 유방암 예방 실험으로 이어질 수 있다."

두 실험에서 연구원들은 약제의 항암 효과의 대리로서 유방 치밀도의 변화를 평가하고 있다. 유방 치밀도는 두 가지 이유로 유방암 연구의 중요한 연구 분야로 부상했다. 두 가지 이유 때문에 밀도가 높은 유방은 유방암의 위험요인이며, 유방조영술 상에는 치밀 유방이 유방암을 가릴 수 있기 때문에 일부 종양을 발견하기가 어렵다.

구강 타목시펜의 임상실험에서 유방치밀도를 가장 많이 감소된 사람들 또한 유방암 위험을 가장 크게 감소되었다고 두 번째 타목시펜 젤 임상실험을 주도하고 있는 텍사스 MD 앤더슨 암센터의 바누 K. 아룬 박사가 말했다.

이 연구의 참가자들은 4OHT 젤이나 위약(가짜 약) 젤을 1년 동안 가슴 부위에 바른다. "우리는 유방조영술 상의 유방의 밀도를 측정하고 있으며, 유방치밀도가 감소하기를 바라고 있다."고 아룬 박사가 말했다.

쉽게 구할 수 있는 약물인 경구 복용 타목시펜은 유방암 위험을 줄일 수 있고 유방치밀도가 강하다는 증거가 있지만, 아룬 박사는 경구 복용 타목시펜으로 혜택을 받을 수 있는 많은 여성들은 부작용 때문에 이를 복용하지 않기 때문에 유방암을 예방하기 위해 "새로운 접근법이 필요하다"고 계속 말했다.

"우리는 겔이 일시적 열감을 피할 수 있을지에 대한 명확한 그림을 가지고 있지 않습니다,"라고 칸 박사는 말했다. "그러나 현재 진행 중인 임상 실험은 우리에게 부작용의 감소 여부에 대한 정보를 줄 것이다."

임상시험은 또한 얼마나 잘 국소 도포제가 가슴에 분산되거나 분포되어 있는지에 대한 질문에 대답하는데 도움을 줄 수 있다. Heckman-Stoddard 박사는 각기 다른 제제마다 약제의 분포도가 다를 수 있다고 언급했다.

유방암 예방에 사용되는 젤의 양이 유방암의 크기에 따라 달라져야 하는지 여부도 임상시험에서 조사 중이라고 칸 박사는 말했다.

다른 약물을 포함한 접근 방식 확대

4OHT 겔 연구에서 그것의 역할 외에도, 국립암연구소는 유방암 예방을 위한 두 가지 추가적인 국소 약제의 실험을 후원하고 있다. 한 가지 실험은 벡사로틴 (제품명 ; 타그레틴)의 젤 제형을 테스트하는 것이고, 다른 하나는 엔독시펜이란 약제의 젤 제형을 테스트하는 것이다.

현재의 임상실험에서 유방암을 예방하기 위해 국소 약제의 사용 가능성을 보여준다면, 칸 박사는 환자들이 입으로 복용하기에 너무 독성이 강한 일부 약물의 국소 도포 제형을 포함하여 추가적인 약제들을 조사할 계획이다.

"우리는 건강한 여성들에게 암을 예방하기 위한 약을 주고 있기 때문에, 안전과 내성에 대한 높은 기준이 있어야 합니다,"라고 칸 박사는 말했다.

"특정 종류의 레티노이드(비타민 A나 혹은 비타민A와 유사한 화합물)와 같은 일부 약품은 건강한 여성이 구강용으로 사용하기에는 적합하지 않지만, 이러한 약의 국소도포 제형은 그들이 피부를 통과하여 원하는 효과가 생기면 암 예방 선택지를 확대할 수 있습니다,"라고 그녀는 덧붙였다.

현재 연구진은 현재 4-OHT 겔 연구와 연구를 진척시키기 위해 필요한 수백 명의 여성 모집에 초점을 맞추고 있다.

"나는 이 접근법에 대해 낙관적이다."라고 아룬 박사가 말했는데, 이는 젤을 사용하는 것에 관한 것이다. "우리는 타목시펜이 [유방암을 예방하기 위해] 어떻게 작용하는지 알고 있으며, 경구 복용 타목시펜을 실험한 결과를 가지고 있다."

칸 박사는 동의했다. "이 약제를 위한 탄력이 형성되고 있습니다,"라고 그녀는 말했다. "두 건의 임상시험이 모두 올바른 방향으로 진행된다면, 우리는 수천 명의 여성을 대상으로 한 연구에서 그 접근 방식을 시험할 준비가 되어 있을 것이다."

Can Topical Drugs Help Prevent Breast Cancer?

December 4, 2018, by NCI Staff

The drug tamoxifen can help prevent breast cancer in women at an increased risk of the disease. But many women who stand to benefit from tamoxifen do not take the drug—a pill—because of concerns about side effects, such as hot flashes and the increased risk of blood clots and stroke.

To explore alternatives to oral tamoxifen that might have fewer side effects, researchers are testing a topical form of the drug in two clinical trials. These randomized placebo-controlled studies are evaluating a gel formulation of tamoxifen called 4-hydroxytamoxifen (4-OHT) that women apply directly to the breasts.

The goal of this research is to find out if delivering a form of tamoxifen topically results in the same level of the drug in the breast but leads to lower levels of the drug in the blood and other parts of the body compared with oral delivery, according to Brandy Heckman-Stoddard, Ph.D., of NCI’s Division of Cancer Prevention.

“With lower levels of the drug in the body, women would potentially have fewer side effects,” she added.

Testing a Topical Drug for Breast Cancer Prevention

Four years ago, Seema Khan, M.D., of Northwestern University Feinberg School of Medicine led a small study that compared the proliferation of abnormal cells in the lining of the breast duct—a condition known as ductal carcinoma in situ (DCIS)—among women treated with the gel applied to the breast skin and women treated with oral tamoxifen. (In women with DCIS, the abnormal cells have not yet spread to other tissues in the breast.)

“We found a similar reduction in the growth of DCIS cells from both the gel and the pill form of the drug, and the concentrations [of tamoxifen] in the breasts of women who were treated with the gel were quite good,” said Dr. Khan, who is leading one of the new clinical trials of the tamoxifen gel. 4-OHT has the feel and consistency of hand sanitizer gel, she noted.

Women in the gel group also had lower blood levels of certain biomarkers associated with side effects than women in the oral tamoxifen group, the researchers found.

Dr. Khan cautioned that those results need to be confirmed by the randomized placebo-controlled clinical trials now under way. She also noted that the 4-OHT gel is intended for use in a specific group of women.

“This approach is for healthy women who have an increased risk of breast cancer and for women with DCIS,” said Dr. Khan. “When the problem is confined to the breast, this approach would be appropriate.”

Using a topical drug would not be a viable approach once breast cancer cells have broken through the duct walls, because those cancer cells can go elsewhere in the body, she explained.

“In such cases, the treatment for invasive breast cancer needs to be systemic, and the local approach does not achieve that,” said Dr. Khan.

For women with DCIS, the topical application is “a local treatment for a local condition,” said Dr. Heckman-Stoddard.

Using Breast Density as an Indicator in Clinical Trials

NCI is cosponsoring one of the 4-OHT gel clinical trials, and the company that manufactures the gel, BHR Pharma, is sponsoring the other.

“There’s real excitement in the field for the results of the two studies,” said Dr. Heckman-Stoddard. “And if the trials demonstrate the effectiveness of the gel, then this could lead to the next large phase 3 breast cancer prevention trial for NCI.”

In both trials, researchers are assessing changes in breast density as a proxy for the anticancer effects of the drugs. Breast density has emerged as an important research area in breast cancer for two reasons: Dense breasts are a risk factor for breast cancer, and on mammograms dense breasts can mask breast cancers, making some tumors difficult to detect.

Clinical trials of oral tamoxifen have shown that people who have the greatest reduction in breast density also have the greatest reduction in breast cancer risk, noted Banu K. Arun, M.D., of the University of Texas MD Anderson Cancer Center, who is leading a second tamoxifen gel clinical trial.

Participants in this study will apply the 4-OHT gel or placebo gel to the breasts for a year. “We are measuring mammographic breast density and hoping to see a decrease,” said Dr. Arun.

Although the evidence that a readily available drug—oral tamoxifen—can reduce breast cancer risk and breast density is strong, Dr. Arun continued, “new approaches are needed” to prevent breast cancer because many women who might benefit from oral tamoxifen do not take it because of side effects.

“We do not have a clear picture of whether the gel will avoid hot flashes,” said Dr. Khan. “But the ongoing clinical trials will give us information about whether the side effects are reduced.”

The clinical trials may also help answer questions about how well topical drugs are dispersed, or distributed, in the breast. Dr. Heckman-Stoddard noted that the distribution could be different for different topical agents.

Whether the amount of gel used to prevent breast cancer should differ based on breast size is also being explored in the clinical trials, Dr. Khan said.

Broadening the Approach to Include Other Drugs

In addition to its role in the 4-OHT gel studies, NCI is sponsoring two additional trials of topical drugs for breast cancer prevention. One trial is testing a gel form of the drug bexarotene (Targretin), and the other is testing a gel form of the drug endoxifen.

If the current clinical trials demonstrate the potential of using topical drugs for preventing breast cancer, Dr. Khan plans to investigate additional agents, including topical forms of some drugs that are too toxic for patients to take orally.

“We are giving drugs for cancer prevention to healthy women, so there has to be a high standard for safety and tolerability,” said Dr. Khan.

“Some drugs, such as certain types of retinoids, are not suitable for oral use by healthy women, but topical forms of these medicines might expand the options for cancer prevention if they get through the skin and have the desired effects,” she added.

For the moment, the researchers are focused on the current 4-OHT gel studies and the recruitment of the few hundred women needed to advance the research.

“I’m optimistic about this approach,” said Dr. Arun, referring to the use of the gel. “We know how tamoxifen works [to prevent breast cancer], and we have the results of trials testing oral tamoxifen.”

Dr. Khan agreed. “The momentum is building for this agent,” she said. “If both trials go in the right direction, then we’ll be poised to test the approach in a study of thousands of women.”