화학요법은 잠자는 종양세포를 깨울 수 있다.

2019년 2월 20일 : 국립암연구소 제공

“숨바꼭질”이라는 문구는 아이들이 어떤 해가 없는 게임을 하는 것을 떠올리게 한다. 하지만 종양 세포가 숨어버리면 재미도 없고 게임도 안 된다. 체내 다른 곳에 숨어버리기 위해 이미 암이 형성된 장기를 떠난 종양 세포는 결국 전이성 질환을 일으킬 수 있다. 일단 숨어버린 이 세포들을 죽이는 것은 매우 어렵다.

스스로를 밀어낼 수 있는 능력을 보유한 탈출한 종양세포는 유방암을 앓고 있는 여성들과 대부분의 다른 암 환자들에게 평생 동안 암 재발의 위험을 제기한다.

시애틀에 있는 프레드 허친슨 암 연구소의 사이러스 가자 박사는 "종양 진행 초기에는 암세포가 유방을 떠나 림프절과 골수, 간, 폐 또는 뇌로 이동할 수 있다"고 말했다.

이러한 퍼진 세포는 몇 달, 몇 년 또는 심지어 수십 년 동안 활동을 하지 않을 수 있다.

"다수의 경우, 원래의 암 자체는 주요 문제가 아니다-전이가 문제다"라고 국립암연구소의 암 생물학부의 종양 전이 과의 과장인 낸시 보드로 박사는 말했다. "그리고 이 휴면상태의 전이 세포는 시한폭탄과 약간 유사하다. 언제 다시 나타나서 자라기 시작할지 모를 뿐이다."

암세포가 휴면상태에서 벗어나기 전에 죽일 수만 있다면 전이성 종양이 생기는 것을 막을 수 있는 가능성이 존재한다. 그러나 현존하는 대부분의 암 치료는 휴면 세포가 아닌 분열 세포만을 표적으로 삼는 것으로 생각된다.

가자르 박사가 이끄는 연구팀은 쥐들에게 1월 21일 “Nature Cell Biology”지에 발표한 연구에서, 뼈까지 전이된 유방암 세포와 이를 둘러싼 정상 세포 사이의 관계를 교란시킴으로써 숨겨진 암세포를 치료에 민감하게 만들 수 있다는 것을 보여주었다. 암세포가 분열 중이든 휴면하든 간에 이것은 사실이었다.

"이 연구는, 널리 퍼진 암 세포는 정지해 있을 때에 화학 요법에 민감해질 수 있다는 것을 보여주는 첫 번째 연구," 라고 가자르 박사가 말했다.

종양 세포 지원 시스템을 방해하기

지난 20년 동안 종양을 둘러싸고 있는 정상적인 세포, 즉 종양 미세 환경이라고 불리는 세포가 암세포 생존에 중요하다는 인식이 커져 왔다. 그래서 가하르 박사와 그의 동료들은 개별 암세포가 뼈(유방암 전이의 흔한 부위)에 자리 잡을 때, 정상세포가 화학요법으로부터 암세포를 보호하는지 궁금해 했다.

그들은 유방암 세포가 뼈 속의 정확히 어디에 숨어 있는지 알아내면서 연구를 시작했다. 초기 실험에서, 그들은 쥐의 포유류 암세포를 이식받은 쥐들에게 유방암 치료에 흔히 사용되는 화학요법 약을 투여했다.

화학요법으로 치료한 쥐의 뼈 표본을 검사했을 때, 연구원들은 살아남은 대부분의 종양 세포가 뼈 속의 혈관에 모여 있다는 것을 발견했다. 이 영역은 혈관 주위의 틈새라 부른다.

후속 실험에서 그들은 정상 세포가 종양 세포를 보호하는지 여부를 추가 조사하고, 만약 그렇다면, 어떤 세포가 종양 세포를 보호하는지 확인하기 위해 혈관 틈새와 유사한 형태의 3-D 세포 배양을 사용했다.

그들은 혈관에 있는 내피 세포가 종양 세포의 보호자 역할을 하는 것처럼 보였고, 그 중 많은 세포들을 화학 요법 3종과 연구원들이 실험한 표적 치료 1종으로부터 보호하는 것으로 보였다.

추가적으로, 연구원들은 종양 세포가 내피 세포와의 상호작용을 통해 살아있고 안전하게 유지되도록 돕는 것으로 보이는 인테그린이라는 분자들을 확인했다. 이러한 분자들은 정상적인 혈관 생리학이나 상처 치유에 역할을 하며, 의도치 않게 종양 세포가 생존하는 것을 돕는 것일 수 있다고 가자 박사는 설명했다.

마지막 실험에서, 연구원들은 그들이 종양 세포의 생존에 가장 중요하다고 믿는 인테그린을 표적 삼는 두 개의 항체를 사용했다. 그들의 3-D 세포 배양 시스템에서, 화학 요법과 결합된 이러한 항체 치료는 혈관 틈새에 숨어 있는 휴면 세포를 포함한 대부분의 종양 세포를 죽였다. 항체도 화학요법도 단독으로는 그 만큼 강한 효과는 없었다.

인간의 유방암 세포를 이식한 쥐들을 화학 요법으로만 치료했을 때, 거의 75%가 뼈로 전이되었다. 그러나 화학요법 이전에 반 인테그린 항체를 투여했을 때, 단지 22%만이 뼈로 전이되었다.

항체가 치료에 추가되었을 때 화학요법으로 치료했을 때 보이는 것 외에 어떤 부작용도 관찰되지 않았으며, 이는 예상치 못하고 가능성을 보여주는 결과라고 가자르 박사는 말했다.

기회의 창을 찾아내기

이 결합(항체+화학요법)이 휴면 종양 세포를 죽일 수 있다는 사실은 "정말 좋은 일"이라고 이번 연구에 참여하지 않은 보드로 박사가 말했다. 만약 어떤 시도가 종양 세포를 죽이기 전에 깨워야 한다면, 그것은 잠재적으로 위험할 수 있다: "그러면 모든 종양 세포를 치료하지 않는다면, 암세포의 개체 수를 남겨둥어 성장하도록 유도할 수 있기 때문이다."

인테그린과 화학 요법을 표적으로 삼는 약의 조합이 사람들에게 실험되기까지는 아직 갈 길이 멀다"고 가자르 박사는 경고했다. 그의 연구소는 사람들에게 사용될 수 있는 항-인텍그린 항체 버전을 개발하기 위한 작업을 시작했다. 그러나 현재의 연구 결과는 "이것은 해로운 부작용과 더 나쁜 질병이 아니라 인간에게 효과가 있을 수 있다는 낙관적인 전망을 갖게 한다."고 그는 말했다.

그들은 또한 왜 그들의 쥐들 중 거의 4분의 1이 여전히 병용요법에도 불구하고 여전히 골 전이가 발병되었는지 알아내려고 노력하고 있다. 말초혈관 틈새의 내피 세포는 화학요법에 노출되었을 때 세포 생존을 촉진하는 다른 분자들을 분비한다고 가자 박사는 설명했다. 어떤 종양 세포들은 치료의 효과를 피하기 위해 그런 분자들을 이용할 수도 있다.

그는 "이런 종류의 치료의 능력을 충분히 실현하기 위해서는 이런 다른 경로들을 목표로 삼아야 할 수도 있다"고 말했다.

이와 유사한 메커니즘이 다른 종류의 암과 다른 장기에도 작용하는지 여부는 두고 봐야 한다고 가자르 박사는 덧붙였다. 그는 그 메커니즘이 그렇게 작동될 것이라고 생각한다. 비록 관련 있는 틈새와 분자는 암의 종류와 장기에 따라 거의 분명히 달라질 것이지만. 예를 들어 전립선암이 뼈까지 전이되는 반면 이들 세포는 내피세포 대신 골아세포(조골세포)라는 일종의 뼈 생성 세포 근처에 숨는 경향이 있다고 그는 설명했다.

그러나 전체적으로 볼 때 그 접근법(시도)은 추구할 가치가 있다"고 그는 말했다. 종양 세포가 퍼진 후 다시 자라기 전까지의 기간은 "기회의 핵심 창이며, 우리는 이를 이용하지 못했다"고 가자르 박사는 말했다. "하지만 그건 할 수 있어. 어떻게 하면 환자에게 효과가 날 수 있는지 정확히 파악하면 된다고 말했다.

Dormant Tumor Cells Can Be Sensitized to Chemotherapy

February 20, 2019, by NCI Staff

The phrase “hide and seek” likely brings to mind laughing children playing a harmless game. But it’s not fun and games when tumor cells hide. Tumor cells that have left the organ where they formed to hide elsewhere in the body can eventually emerge to produce metastatic disease. Killing these cells once they’ve hidden is extremely difficult.

The ability of escaped tumor cells to tuck themselves away poses a life-long risk of cancer recurrence for women with breast cancer and for patients with most other cancers.

“Very early during tumor progression, cancer cells leave the breast and [can] travel to the lymph nodes, bone marrow, liver, lungs, or brain,” said Cyrus Ghajar, Ph.D., of the Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle.

These disseminated cells can remain inactive (that is, dormant or quiescent) for months, years, or even decades.

“In many cases, the original cancer itself is not the main problem—metastasis is,” said Nancy Boudreau, Ph.D., chief of the Tumor Metastasis Branch in NCI's Division of Cancer Biology. “And these dormant metastatic cells are a bit like a time bomb; you just don’t know when they’re going to re-emerge again and start to grow.”

If cancer cells could be killed before they emerge from dormancy, the potential exists to stop metastatic tumors from ever forming. But most existing cancer treatments are thought to only target dividing cells, not dormant ones.

In a study published January 21 in Nature Cell Biology, a research team led by Dr. Ghajar showed in mice that, by disrupting the relationship between breast cancer cells that had spread to the bone and the normal cells surrounding them, they could make the hidden cancer cells sensitive to treatment. This was true whether the cancer cells were dividing or dormant.

“This is the first study to show that disseminated tumor cells, when they’re quiescent, can be sensitized to chemotherapy,” said Dr. Ghajar.

Disrupting the Tumor Cell Support System

The past two decades have brought an increasing awareness that the normal cells surrounding a tumor—called the tumor microenvironment—are important in cancer cell survival. So Dr. Ghajar and his colleagues wondered whether, when individual cancer cells take up residence in bone (a common location for breast cancer metastases), normal cells were somehow protecting the cancer cells from chemotherapy.

They started their work by figuring out exactly where in the bones breast cancer cells were hiding. In their initial experiments, they gave mice that had been implanted with mouse mammary cancer cells chemotherapy drugs commonly used to treat breast cancer.

When they examined bone samples from the chemotherapy-treated mice, the researchers found that most tumor cells that had survived were clustered around the blood vessels within the bone, an area called the perivascular niche.

In follow-up experiments, they used a type of 3-D cell culture that mimics the perivascular niche to further investigate whether normal cells there were somehow protecting the tumor cells and, if so, to identify which ones were doing so.

They found that endothelial cells lining the blood vessels seemed to be serving as the guardians of the tumor cells, protecting many of them from the three types of chemotherapy and one type of targeted therapy that the researchers tested.

Digging further, the researchers identified the molecules that appeared to help keep the tumor cells alive and safe through their interactions with the endothelial cells: integrins. These molecules play roles in normal blood vessel physiology and in wound healing, and they may be inadvertently helping tumor cells stay alive, explained Dr. Ghajar.

In their final experiments, the researchers used two antibodies that target the integrins they believed to be most important to the survival of tumor cells. In their 3-D cell culture system, treatment with these antibodies in combination with chemotherapy killed most tumor cells—including dormant cells—hiding in the perivascular niche. Neither the antibodies alone nor chemotherapy alone had as strong an effect.

When mice implanted with human breast cancer cells were treated with chemotherapy alone, almost 75% eventually developed metastases in the bones. But when given an anti-integrin antibody before chemotherapy, only 22% did.

No side effects besides those normally seen with chemotherapy were observed when the antibody was added to treatment—an unexpected and promising result, said Dr. Ghajar.

Exploiting a Window of Opportunity

The fact that the combination can kill dormant tumor cells "is a really good thing," said Dr. Boudreau, who was not involved in the study. If an approach had to wake up disseminated tumor cells before it could kill them, that could potentially be dangerous, she explained: "Because then if you don’t get all the tumor cells [with treatment], you could get a population left behind that’s been induced to grow.”

There’s a long way to go before a combination of a drug to target integrins and chemotherapy could be tested in people, Dr. Ghajar cautioned. His lab has just started work to develop a version of the anti-integrin antibody that can be used in people. But the results from the current study “leaves us optimistic that this could work in humans without deleterious side effects, and without making [metastatic] disease worse,” he said.

They’re also trying to learn why almost a quarter of their mice still developed bone metastases, despite the combination therapy. The endothelial cells in the perivascular niche secrete different molecules that promote cell survival when exposed to chemotherapy, explained Dr. Ghajar. It’s possible that some tumor cells can also harness those molecules to escape the effects of treatment.

“We may need to target these other pathways in order to fully realize the ability of this type of therapy,” he said.

Whether or not similar mechanisms are at work in other types of cancer—and in other organs—remain to be seen, added Dr. Ghajar. He thinks they likely will, though the niches and molecules involved will almost definitely vary depending on the cancer type and organ. For example, while prostate cancer also spreads to the bones, those cells tend to hide near a type of bone-producing cell called osteoblasts instead of the endothelial cells, he explained.

But overall, the approach is worth pursuing, he continued. The period after tumor cells have spread but before they start to grow again “is a key window of opportunity, and one we’ve completely failed to take advantage of,” said Dr. Ghajar. “But it’s doable. We just have to figure out how exactly to make it work in patients.”