Molecular Switch Links High-Fat Diet to Prostate Cancer Metastasis

고지방 식사로 인한 분자의 전환은 전립선암의 전이와 연관성이 있다.

February 22, 2018, by NCI Staff

2018년 2월 22일 국립암연구소 제공

A new study in mice has revealed a molecular link between a high-fat diet and the growth and spread of prostate cancer. The findings raise the possibility that changes in diet could potentially improve treatment outcomes in some men, the study leaders believe.

실험용 생쥐를 이용한 연구에서 신체의 분자가 고지방 식사와 전립선암의 성장과 확산 간에 연관성이 있음을 밝혀냈다. 연구 결과, 식단의 변화는 일부 환자들에게서 치료 결과를 향상시킬 수 있는 가능성을 높인다고 연구 팀장은 믿고 있다.

In the study, the researchers also showed that an anti-obesity drug that targets a protein that controls fat synthesis could potentially be used to treat metastatic prostate cancer.

연구자들은 또한 이 연구에서 지방 합성을 조절하는 단백질을 표적으로 삼는 항 비만제는 전이 전립선암 치료에 사용될 수 있음을 알아냈다.

The study, funded by NCI, was published in Nature Genetics on January 15.

국립암연구소가 자금을 지원한 이 연구 결과는 금년 1월 15일 네이쳐 제네틱스에 게재되었다.

Population studies have long suggested that diet influences prostate cancer risk, including the risk for developing metastatic cancer. For example, until recently, the disease was relatively rare in Asia, where diets have been typically lower in fat than in the West. Studies have shown, however, that when men emigrate from Asia to the United States and adopt western dietary habits, their risk for prostate cancer rises to that of other Americans.

This new study is important because it details specific molecular changes induced by a high-fat diet in cells and animals and shows the impact on prostate cancer metastasis, said Yusuf Hannun, M.D., director of the Stony Brook University Cancer Center in New York, who studies lipids and their role in cancer but was not involved in the study.

표본집단 연구를 통하여 오래 전부터 식사는 전이암의 발병 위험을 포함하여 전립선암 위험도에 영향을 미칠 수 있다고 말해왔다. 예를 들면, 최근까지 서양보다 식사에서 지방의 비율이 낮았던 아시아에서는 전립선암이 드물었다. 그러나 연구 결과를 보면, 남성들이 아시아에서 미국으로 이민을 가서 서구식 식사습관을 채택하면 전립선암의 위험도가 서구인들의 수준으로 상승한다는 것을 보여주었다.

This new study is important because it details specific molecular changes induced by a high-fat diet in cells and animals and shows the impact on prostate cancer metastasis, said Yusuf Hannun, M.D., director of the Stony Brook University Cancer Center in New York, who studies lipids and their role in cancer but was not involved in the study.

이 새로운 연구 결과가 중요한 이유는 ,서구식으로 식단의 변화가 세포나 동물에게 고지방 식사로 인한 특정 분자의 변화를 유발하고, 전립선암의 전이에 영향을 미치기 때문이라고 지질과 암에 있어 지질의 역할을 연구하지만, 이 연구에는 관여하지 않았던 뉴욕 소재 스토니 북 대학 암센터 장인 유세프 하넌 박사가 말했다.

Insights from a Mouse Model

생쥐 모델 연구에서 알아낸 것

The study’s lead author, Pier Paolo Pandolfi, M.D., Ph.D., of Beth Israel Deaconess Medical Center, has studied a tumor suppressor gene called PML for almost 30 years, since he helped discover it and its association with leukemia. The new study began when his research group observed that PML is deleted (or lost) in 20% of human metastatic prostate cancer and decided to test whether turning the gene off in mice promotes prostate cancer.

이 연구의 선임 연구원이자 베스 이스라엘 디아코니스 메디컬 센터의 의사이자 박사인 파이어 파올로 판돌피 박사는 종양억제 유전자 및 백혈병과의 연관성을 발견하는데 도움을 준 이래, 거의 30년 동안 PML이라는 종양 억제 유전자를 연구해 왔다. 판돌피 박사의 연구 그룹이 인간 대상 전이 전립선암의 20%에서 PML이 없어진 것을 관찰했을 때, 이 연구를 시작하였고 실험용 생쥐에 있는 유전자를 없애버리면 전립선암이 촉진되는지 여부를 조사하기로 결정하였다.

Another tumor suppressor gene called PTEN has long been known to be important in prostate cancer; the gene is at least partially lost in 70% of human prostate cancer, and complete loss of the gene is common in metastatic prostate cancer.

PTEN이라는 또 다른 종양 억제 유전자는 전립선암에서 중요한 역할을 해온 것으로 오랫 동안 알려져 있다. 즉 인간의 전립선암에서는 이 유전자가 적어도 70%가 소실되었고 전이 전립선암에서는 완전히 소실된 것은 꽤 흔하다.

The researchers at Beth Israel had a line of mice bred to lack the PTEN gene. These mice did tend to eventually develop prostate tumors, but the tumors were not invasive. The research group decided to see if knocking out PML in the mice that already lacked PTEN would speed up prostate cancer growth.

베스 이스라엘 메디칼 센터의 연구진은 일련의 생쥐에 PTEN 유전자를 줄였더니 이 쥐들은 실제로 전립선암이 생겼지만 종양은 다른 곳으로 침윤(습)하지 않는 경향이 있었다.. 그래서 연구진은 이미 PTEN 유전자가 부족한 생쥐들에게 PML을 없애버리면 전립선암의 성장이 가속되는지 여부를 알보려고 결정하였다.

“The first surprise was that PML loss not only accelerates the development of prostate cancer, but it accelerates the metastatic spread of prostate cancer,” Dr. Pandolfi said. Metastatic prostate cancer had rarely been seen in mice before, he explained.

"그 결과 처음으로 나타난 놀라운 일은, PML이 소실되면 전립선암의 발병을 촉진할뿐 아니라 전립선암의 전이도 가속되는 것이었다."고 판돌피 박사가 말했다. 그 전에는 전이 전립선암이

표본 생쥐에게서 거의 나타나지 않았다고 그가 설명하였다.

When the researchers compared the non-metastatic tumors in the PTEN-lacking mice with the metastatic tumors in mice that also lacked PML, they found that the metastatic tumors were full of fat. They repeated the experiment in cultured human cells. Looking deeper into the mice and human cells’ biochemical pathways, the researchers found that the loss of PML had activated a protein called SREBP, a central regulator of fat pathways in the body, and made the cells churn out fat molecules.

연구진이 PTEN이 부족한 생쥐들의 비 전이 종양과 PML도 부족한 생쥐들의 전이 종양을 비교했더니 전이 종양에는 지방질이 가득한 것을 발견하였다. 연구진은 배양한 인간의 세포를 이용하여 실험을 게속하였다. 실험용 생쥐와 인간 세포의 생화학적 경로를 더 깊이 연구해 보니, PML을 없애버리면 인체 내에서 지방 경로의 중추적 조절자 역할을 하며 세포에서 지방 분자를 분리해 내는 SREBP라는 단백질을 활성화시킨다는 사실을 발견하였다.

If losing PML leads prostate cancer cells to make fat and metastasize, could fat from the diet also promote prostate cancer, Dr. Pandolfi’s team wondered.

만일 PML의 소실이 전립선암 세포로 하여금 지방을 만들어 암을 전이시킨다면, 식사에 포함된 지방도 전립선암을 촉진하지는 않을까 하고 판돌피 박사팀은 문득 생각하였다.

“Epidemiologically, there is extremely compelling data that if you are obese or eat a certain diet, for example a fast-food diet, you are at risk of developing cancer and of developing aggressive cancer,” Dr. Pandolfi said. It suddenly occurred to him that the reason metastatic prostate cancer was rarely seen in mouse models might be because lab mice tend to eat a vegetable-rich chow that is low in fat and sugar.

"역학疫學적으로, 만일 비만이거나 예를 들면 패스트 푸드 같은 특정 식사를 한다면, 당신은 암이나 공격적인 암의 발병에 노출된다는 지극히 설득력있는 데이터가 있다."고 판돌피 박사가 말했다. 그리고 생쥐 모델들에게서 전이 전립선암이 희귀한 이유는 지방과 당분이 낮은 야채 위주의 먹이를 먹기 때문이 아닐까 하는 생각이 그의 머리를 스쳤다.

The research group decided to swap out the vegetable-rich chow for lard-laden pellets. “The shocking, eye-opening outcome of this was that all the mouse models, even those that hadn’t lost PML and never metastasized on chow, started developing aggressive and metastatic prostate cancer,” Dr. Pandolfi said.

연구진은 채소 위주의 먹이를 라드(돼지 비계)로 버무린 인공사료로 바꾸기로 결정하였다. 이 실험의 경악스럽고 충격적인 결과는 모든 생쥐 표본들이, 심지어 PML이 소실되지 않은 생쥐들과 채소 먹이에서는 한 번도 전이된 적이 없는 생쥐표본들도 공격적인 전이 전립선암이 발병하기 시작하였다.고 판돌피 박사가 말했다.

Targeting Fat Pathways

지방의 경로를 표적 삼기

Lipids have a complex and important role in maintaining normal cell structure and function. “However, too much lipid is not good for the cell,” said Rihab Yassin, Ph.D., a program director in NCI’s Division of Cancer Biology. “This study outlines an important mechanism by which high fat promotes aggressive and metastatic prostate cancer. It also underscores the role of the tumor suppressor gene PML in regulating cellular [fat production] and how PML loss could drive an aggressive disease.”

지질(지방질)은 정상세포의 구조와 기능을 유지하는데 복합적이고 중요한 역할을 한다. "그러나 지질이 과다하면 세포에 좋지 않다. 이 연구는 고지방이 공격적이고 전이 전립선암을 촉진하는 중요한 메커니즘을 보여준다. 또한 지질은 세포의 지방 생성응 조절하는데 종양 억제 유전자 PML의 역할과 PML의 소실이 어떻게 공격적 암으로 몰고 가는지를 강조한다."고 국립암연구소의 암 생물학과의 프로그램 수장인 리합 야신 박사가 말했다.

In animal models, high-fat diets have been found to increase the risk for several cancers, including prostate, mammary, and colon cancers, said Dr. Hannun. But, he added, the new study provides a mechanism by showing that, like the loss of PML, a high-fat diet can trigger the uncontrolled activity of SREBP.

동물 표본 시험에서 고지방 식사(단)는 전립선암과 유방암 및 대장암을 포함한 여러 가지 암의 위험을 증가시키는 사실이 알려졌다고 하넌 박사가 지적하였다. 그러나 새로운 연구에서 PML의 소실처럼 고지방 식사는 SREBP의 통제 불능 활동을 유발할 수 있다는 메커니즘을 제공한다고 덧붙였다.

“The good news for patients is that a number of pharmaceutical companies have developed drugs that target SREBP to treat obesity,” said Dr. Pandolfi. His group treated mice bearing prostate tumors with one such drug, called fatostatin. They found that fatostatin (which has not been approved by the Food and Drug Administration for any use) blocked both prostate tumor growth and metastasis in mice with SREBP overactivity caused by PML loss.

"환자들을 위한 희소식은 상당수의 제약회사들이 비만을 치료하기 위해 SREBP를 표적으로 삼는 약물들을 개발하였다는 것"이라고 판돌피 박사가 말했다. 그의 연구진은 패도스타틴이라 부르는 그런 종류의 약 중 하나로 전립선암에 걸린 생쥐표본들을 치료하였다. 연구진은 (어떤 용도로든 식약청의 승인을 아직 얻지 못한) 패토스타틴이 PML 소실로 인해 야기된 SREBP의 과잉 작용을 하는 생쥐표본의 전립선암 성장과 전이 양쪽을 차단한다는 사실을 알아냈다.

Soon after the findings from this study were published, Dr. Pandolfi was contacted by companies that produce other SREBP inhibitors intended to treat obesity and are interested in investigating whether the drugs could be repurposed for a role in cancer treatment.

이 연구결과가 발표된 직후 바로, 판돌피 박사에게는 비만 치료를 위해 다른 SREBP를 생산하고, 또 그 약물들이 암 치료에서 어떤 역할을 할 수 있는지를 조사하는데 관심이 많은 여러 제약회사들이 접촉을 해 왔다.

The Complexities of Diet

식사의 복잡성

The study shows that the body’s internal fat production processes are an important part of the life history of cancer cells, but the study doesn’t definitively show that a high-fat diet rather than obesity is what promoted cancer, Dr. Hannun said. Jill Hamilton-Reeves, Ph.D., a nutritionist who studies prostate cancer at the University of Kansas Medical Center, agreed.

연구결과는 인체 내부의 지방 생성 과정이 암세포의 일대기의 중요한 부분임을 보여 주지만, 그렇다고 비만보다 고지방 식사가 암에 무엇을 촉진하는지를 확실하게 보여주지는 않는다고 후난 박사가 말했다. 이점에 대해 캔사스 대학 메디칼 센터에서 전립선암을 연구하는 영양학자이자 박사인 질 해밀턴 리브스 박사가 동의하였다.

In addition, “it is important to note that the two different diets fed to the mice differed in more ways than just the percent fat content,” she said, adding that the mice on a high-fat diet consumed 60% of their calories from fat, well above the 20%–40% of calories from fat in the average Western diet.

아울러, 평균적인 서구 식단에서 지방을 통해 필요 칼로리의 20~40%를 섭취하는 것을 상회하여, 지방으로부터 필요한 칼로리의 60%를 섭취하는 고지방 식사를 하는 생쥐표본을 추가하여, 생쥐에게 먹인 두 종류의 다른 식사는 단지 지방 함량의 퍼센트 비교보다는 여러 면에서 달랐다.'고 질 해밀턴 리브스 박사가 말했다.

She pointed out that, in addition to lard, the high-fat pellets contained sugar, starch, and many other ingredients not found in the regular chow, which contained healthier ingredients such as whole wheat, fish meal, and wheat germ. The mice on the high-fat diet quickly gained weight, while the mice on the control diet maintained their weight.

비계에 덧붙여 고지방 사료는, 통밀과 생선식 및 배아 같은 보다 건강한 재료가 포함된 정상적인 사료에서 볼 수 없는 당질과 전분 및 기타 여러 가지 성분들을 포함하고 있다고 해밀턴 리브스 박사가 지적하였다.

“Overall diet patterns generally are more relevant to health than any single isol

ated nutrient,” Dr. Hamilton-Reeves said.

여러 가지가 포함된 종합적인 식사 형태는 단지 한 가지 성분의 영양소만 많은 것보다 건강에 더 좋다고 해밀턴 리브스 박사가 말했다.

“We need to understand which fat is good, which fat is not,” said Dr. Pandolfi. He can envision a future of precision medicine for patients with cancer that includes specific recommendations for diet. Based on a cancer’s genetic mutations and metabolic profile, a patient might be advised to eat or avoid certain foods, take a particular medicine, or proceed with surgery.

"어떤 지방이 좋고 어떤 지방이 나쁜지 이해할 필요가 있다.'고 판돌피 박사가 말했다. 그는 무슨 식사가 권할만한지를 포함하여 암환자에 대한 정밀의료의 미래를 그릴 수 있다. 환자의 유전자 변이와 대사 프로파일에 근거하여, 의사는 환자에게 어떤 음식을 먹고 어떤 음식은 피할지, 특정 약을 복용할지 혹은 수술을 할지를 제의할지 모른다.

“The core of the story is that we have a mechanism,” Dr. Pandolfi said. “You can see the interplay between the environment and genes.” At that interface, helpful interventions seem within reach, he added.

"이 이야기의 핵심은 우리들은 한 가지 메커니즘을 갖고 있다는 것이다. 여러분들은 환경과 유전자간의 상호작용을 볼 수 있을 것이다." 그 접점에서 유용한 개입처치들이 조만간 가능해 질 것이라고 판돌피 박사가 언급하였다.

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