Experimental Cancer Drug Metarrestin Targets Metastatic Tumors

실험 신약 메타레스틴으로 전이 암을 노린다.

May 29, 2018, by NCI Staff

2018년 5월 29일 국립암연구소 제공

Most deaths from cancer are caused not by the original tumor, but by the physiologic toll of tumors that have spread, or metastasized, to other parts of the body.

암으로 인한 사망의 대부분은 원발 암에 의해 유발되는 것이 아니리 인체의 다른 부위로 퍼지거나 혹은 전이된 종양의 생리적 손실에 의한 것이다.

But a new study, conducted largely in mouse models of cancer, suggests that an experimental drug may offer a way to address this critical problem. In the study, the drug showed that it can do what other therapies have been unable to accomplish: selectively attack metastatic tumors.

그러나 주로 암에 대해 생쥐 모델로 행해진 새로운 시험(연구)에 의해 시험 신약은 이 심각한 문제에 대처할 길을 제시할 수 있다고 시사한다. 시험에서는 이 신약은 다른 치료법으로는 달성할 수 없는 일, 즉 선택적으로 전이 종양을 공격할 수 있다는 것을 보여 주었다.

In mice with pancreatic cancer that had spread to other organs, treatment with the drug—called metarrestin—shrank metastatic tumors and greatly extended how long the mice lived. The drug appeared to be generally safe, with no evidence that it harmed the organs where metastatic tumors had formed or the mice in any way that the researchers could measure.

다른 장기로 퍼져버린 췌장암의 생쥐에게, 메타레스틴이라는 약물로 치료하니 전이된 종양의 크기가 줄었고, 수명도 크게 늘었다. 약물은 일반적으로 안전해 보였으며, 연구자들이 측정할 수 있는 방식으로는 전이 암이 생긴 장기나 혹은 생쥐를 해친다는 아무런 증거가 없다.

Metarrestin also shrank metastatic tumors in models of breast and prostate cancer, the researchers reported May 16 in Science Translational Medicine.

메타레스틴은 유방암과 전립선암의 모델에서도 전이 암의 크기를 줄였다고 연구자들이 5월 16일 병진의과학竝進醫科學 지에 실렸다고 보고하였다.

The drug appears to work by killing cells that have developed a structure called the perinucleolar compartment (PNC) within their nuclei. These structures develop almost exclusively in cancer cells—especially the cancer cells in metastatic tumors—and not in healthy cells, explained one of the study’s lead investigators, Sui Huang, M.D., Ph.D., of Northwestern University's Feinberg School of Medicine. Dr. Huang was the first to associate PNCs with cancer, nearly 25 years ago.

이 약은 세포의 핵 안에 있는 핵 주위 방(PNC)이라는 구조물을 만든 세포를 죽이는 작용을 하는 것 같다. 이 구조물은 건강한 세포에서는 생기지 않고, 거의 대부분 암세포, 특히 전이 암의 암세포에서만 생성된다고 이 연구의 선임 연구원인 노스웨스턴 대학의 파인버그 의과대학의 수이 황 박사가 설명하였다. 황 박사는 거의 25년 전에 암의 PNC와 처음으로 관계를 맺었다.

Although there are some clues, there are still unanswered questions about what PNCs do in cancer cells and exactly how metarrestin works, stressed Udo Rudloff, M.D., of NCI's Center for Cancer Research and one of the study’s lead investigators.

상당한 단서가 있기는 하지만, PNC가 암에서 무슨 일을 하는지 그리고 메타레스틴이 정확히 어떤 작용을 하는지에 대해 아직 명확하게 밝혀지지 않았다고 이 연구의 선임 연구원이자 국립암연구소의 암 연구센터의 우도 루돌프 박사가 강조하였다.

But the effectiveness and safety that metarrestin displayed in the study “is very exciting,” Dr. Rudloff continued, and efforts to move the drug into clinical trials are already underway.

그러나 연구에서 메타레스틴이 보여준 유효성과 안전성은 매우 고무적이며, 이약을 임상시험에 적용하려는 노력이 이미 추진 중이라고 루돌프 박사가 말했다.

Targeting a Marker of Metastasis

전이의 표지를 표적으로 삼기

How cancer metastases form and grow continues to be poorly understood, Dr. Huang said, and there has been little progress in developing treatments that specifically target metastatic tumors.

암의 전이가 어떻게 생기고 또 자라는지는 지속적으로 이해가 부족하며, 특히 전이 종양을 표적 삼는 치료법의 개발에는 진보가 거의 없다.

A major obstacle to progress is the tremendous complexity of metastatic tumors, she continued, which are filled with cancer cells that are riddled with genetic and nongenetic alterations. However, she added, metastatic cancer cells do have specific characteristics that differentiate them from normal cells and the other cancer cells in the primary tumor.

진보를 가로막는 주요 장애물은 유전자 및 비 유전자적 변화라는 수수께끼 의 암세포로 채워진 전이 종양의 거대한 복잡성이라고 황 박사가 말했다. 그러나 전이 암세포는 정상 세포와 원발 암에 있는 다른 암세포와는 사뭇 다른 특이한 특징을 갖고 있다.

Among these characteristics are PNCs. In addition to being ubiquitous in metastatic cancer cells, PNCs also have been linked with poor survival in several different cancer types.

이런 특징 중 대표적인 것이 PNC이다. 전이 암세포에 편재(어디에나 있음)하는 것 외에, PNC는 몇몇 다른 종류의 암에서는 생존성이 빈약하다는 것일 수도 있다.

Taken together, the available data on PNCs suggests that their formation "reflects the complex changes of metastatic cancer," Dr. Huang explained.

종합하면, PNC에 관한 입수 가능한 데이터는 PNC의 생긴 모양을 보면 전이 암의 복잡한 변화를 반영한다는 것을 암시한다고 황 박사가 설명하였다.

Many studies try to identify a single genetic alteration commonly found in cancer cells and then develop a therapy that targets that alteration. The "fundamental idea" of this new study, she said, was to use PNCs as a marker of the metastatic behavior of cancer cells and test whether compounds that disrupt the marker could potentially derail the metastatic process.

많은 연구에서 암세포에서 흔히 발견되는 단일 유전자 변이를 찾아내어, 변이를 겨냥한 치료법을 개발하려고 노력 중이다. 이 새로운 연구의 “기본적인 아이디어”는 암세포의 전이 행위의 표지(마커)로서 PNC를 이용하고, 표지를 방해하는 혼합물이 암의 전이 과정을 탈선시킬 수 있는지 여부를 테스트하는 것이라고 황 박사가 말했다.

A Long, Collaborative Effort

오랜, 공동연구의 노력

The identification of metarrestin began nearly a decade ago and involved a collaboration between Dr. Huang’s lab at Northwestern and researchers at the University of Kansas and NIH.

메타레스틴의 발견(인지)은 거의 십년 전에 시작되었고, 노스웨스턴 대학의 황 박사의 연구실과 캔자스 대학과 국립보건원의 연구자들 간의 공동연구가 관련되었다.

The initial work was performed by investigators at NIH’s National Center for Advancing Translation Sciences (NCATS), who developed a "screen" for systematically testing compounds—approximately 140,000 in total—in a prostate cancer cell line rife with PNC-containing cells. From that intensive process, they identified a compound that was highly effective at reducing PNC prevalence in the cells and that had other favorable features of a potential metastasis-blocking therapy.

초기 연구는 국립보건원의 국립선진초월과학센터(NCATS)의 연구원들에 의해 수행되었고, 이들은, PNC를 가진 세포로 가득찬 전립선암 세포주에 약 140,000개나 되는 혼합물을 체계적으로 검사하는 “스크린”을 개발하였다. 그렇게 힘든 과정을 통하여, 연구자들은 세포 내에서 PNC의 만연을 줄이는데 매우 효과적이고, 잠재적인 전이 차단요법의 특징을 가진 물질을 찾아내었다.

Next, researchers from the University of Kansas and the NCATS Chemical Genomics Center, led by Juan Marugan, Ph.D., and a co-lead investigator on the study, formulated derivatives of the compound—approximately 150 different formulations to arrive at one with the greatest potency and other properties needed for a drug to work well in the human body.

그 다음에, 캔자스 대학과 NCATS의 화학유전체학센터의 연구자들이 이 연구의 공동 주임 연구원인 후안 마루건 박사의 지도하에, 큰 힘으로 약 150가지의 서로 다른 형태를 한 곳으로 모으고, 또 약이 인체 내에서 잘 작동하는데 필요한 특성을 가진 한 혼합물의 파생물을 만들어 내었다.

The final optimized compound was named metarrestin.

최종적으로 최적화된 물질은 메타레스틴이라는 이름을 얻었다.

After experiments in cancer cell lines confirmed that the experimental drug could effectively reduce PNC prevalence and kill cancer cells, the researchers moved to studies in mouse models.

시험 신약이 효과적으로 PNC의 만연을 줄일 수 있고 암세포를 죽인다는 것을 확인한 암세포 주株의 실험 후에, 연구자들은 생쥐 모델의 연구(동물 시험)로 전환하였다.

In work led by Dr. Rudloff and his NCI colleagues, the drug was first tested in a mouse model of pancreatic cancer that closely mimics how the cancer behaves in humans and that the researchers confirmed had high PNC prevalence in metastatic tumors.

루돌프 박사와 그의 국립암연구소 동료들이 이끈 연구에서, 암이 인간에게 행하는 그대로 흉내를 낸 췌장암의 생쥐 모델을 대상으로 약물을 테스트하였고, 연구자들은 전이 종양에서 PNC가 만연해 있는 것을 확인하였다

In the mice, metarrestin treatment dramatically reduced PNC prevalence in metastatic tumor cells and more than doubled how long the mice lived. Whereas untreated mice had tumor-ridden livers and lungs, these organs were completely free of metastases and appeared to be perfectly normal in mice that had received metarrestin. In addition, there was no evidence of any side effects from the treatment.

생쥐에게, 메타레스틴 치료는 전이 종양 세포 내의 PNC의 만연을 극적으로 줄였고 수명을 두 배로 늘렸다. 반면에 치료를 하지 않은 생쥐는 간과 폐에 종양이 있었고, 이 장기들은 전이가 전혀 없었다. 그리고 메타레스틴 치료를 받은 생쥐는 완벽하게 정상으로 나타났다. 덧붙여, 치료로 인한 어떤 부작용의 증거도 없었다.

And even though PNCs can also be detected in cancer cells in primary tumors, metarrestin seemed to mostly affect metastatic tumors.

그리고 비록 원발 암의 암세포에서 PNC를 탐지할 수 있다 해도, 메타레스틴은 전이 종양에 가장 영향을 미치는 것 같다.

"There was no significant difference in primary tumor growth in the pancreas between treated and untreated animals," the researchers wrote. "These findings suggest a survival gain due to suppression of metastasis-related death.“

“치료한 동물과 치료하지 않은 동물 간에 췌장 내의 원발 종양의 증식에 눈에 띄는 차이는 없었고, 이런 결과는 전이 관련 사망을 억제함으로 인해 생존율의 증가를 시사한다.”고 연구자들이 썼다.

PNC Function and Metarrestin Mechanism

PNC의 기능과 메타레스틴의 메커니즘(기제機制)

PNCs usually form at the periphery of another structure within the nucleus, called the nucleolus, where ribosomes are built. Ribosomes are protein factories—building, or synthesizing, the proteins that cells need to carry out essential functions and pumping them out into the cell.

PNC는 보통 리보솜(세포 안의 RNA와 단백질의 복합체로 단백질의 합성이 이루어진다)이 만들어지는 핵소체라는 세포핵 안의 또 다른 구조물의 주위에서 만들어진다. 리보솜은 세포가 기본적인 기능을 수행하는데 필요한 단백질을 만들거나 혹은 합성하고 또 단백질을 세포 속으로 펌프질로 밀어 넣는 단백질 공장이다.

Dr. Rudloff said it's likely that the PNCs play a role in regulating molecular machinery that make ribosomes. And in metastatic cancer cells, ribosomes have a lot of work to do, producing the abundance of proteins the cells need to survive and grow.

루돌프 박사는 리보솜을 만드는 분자의 시스템을 조절하는 역할을 하는 것 같다고 말했다. 그리고 전이 암세포에서 리보솜은 세포가 생존하고 성장하는데 필요한 단백질을 대량으로 생산하는 등 할 일이 엄청 많다.

Findings from additional experiments using cancer cell lines suggest that metarrestin may work by disrupting this process. Those experiments, the researchers reported, showed that metarrestin treatment caused the nucleolus to "collapse.“

암세포 주(포기)를 이용한 추가 시험의 결과(발견사항)를 보면, 메타레스틴은 단백질의 생산 과정을 방해하는 작용을 한다는 것을 시사한다. 그런 실험에서 메타레스틴 치료는 핵소체의 “붕괴‘를 야기한다고 연구자들이 보고하였다.

Additional experiments led them to a protein called eEF1A2, which is involved in the formation of ribosomes. When the researchers experimentally blocked eEF1A2 in cancer cells, it largely mimicked what they saw in metarrestin-treated cancer cells.

추가 실험에서 연구자들은 메타레스틴을 리보솜의 형성에 관여하는 eEF1A2라는 단백질에 연결하였다. 연구자들이 암세포 내의 eEF1A2를 실험삼아 차단했을 때, eEF1A2는 주로 연구자들이 메타레스틴으로 치료한 암세포에서 보았던 것을 흉내를 내었다.

Even with these findings, exactly what the PNC does in cancer cells is still to be determined, Dr. Huang cautioned. "But it's clearly a manifestation of the complex multi-step transformation from a normal cell to a cancerous one," she said.

이러한 발견에도 불구하고, PNC가 암세포 내에서 무슨 일을 하는지는 아직 확인되지 않았다. 그러나 그것은 정상세포에서 암성 세포로 여러 단계를 거치는 복잡한 변신임을 분명하게 보여주었다.

Plans for Human Trials Underway

인간 대상의 시험 계획이 추진 중

"Our results show metarrestin is a very promising agent that we should continue to investigate against metastasis," said Dr. Marugan.

“우리의 시험 결과는 메타레스틴은 매우 가능성이 많은 약으로 향후 전이에 대한 조사를 계속해야 한다는 것을 보여준다.”고 마루건 박사가 말했다.

In fact, with help from NCATS's Bridging Interventional Development Gaps program, Dr. Rudloff is working with NCATS colleagues to move metarrestin into human trials.

실제로, NCATS의 Bridging Interventional Development Gaps 라는 프로그램의 도움을 받아, 루돌프 박사는 메타레스틴을 인간 대상의 임상시험으로 전환하기 위해 NCATS의 직원들과 협력하고 있다.

The researchers have created a pill-based form of metarrestin and are collecting the laboratory data on it they need to submit an Investigational New Drug application to the Food and Drug Administration to begin testing the drug in clinical studies.

연구자들은 정제 형태로 메타레스틴을 만들었고, 임상시험에서 약을 시험하기 시작할 수 있도록 식약청에 실험 신약 신청에 필요한 메타레스틴에 관한 연구실 데이터를 수집 중이다.

If all goes as planned, Dr. Rudloff said, the application should be filed by this fall or early 2019. Human trials would begin at NIH Clinical Center soon after, he explained, initially including patients with any type of metastatic solid cancer, and thereafter with a special focus on pancreatic cancer.

만일 모든 것이 계획대로 진행되면, 올 가을이나 2019년 초까지 신청서를 제출해야 한다. 처음에는 다양한 종류의 전이 고형 암 환자로 시작하여 그 후에는 췌장암에 초점을 맞추어, 국립보건원의 임상센터에서 바로 임상시험을 시작할 것이다.