Can Age Affect Response to Immune Checkpoint Inhibitors?

나이가 면역체크포인트 억제제에 대한 반응에 영향을 미칠 수 있나?

July 6, 2018, by NCI Staff

2018년 7월 6일 : 국립암연구소 제공

Immune checkpoint inhibitors—drugs that unleash an immune response against cancer—work astonishingly well for some people with advanced melanoma but do not work at all for many others. Clinicians and researchers are eagerly searching for factors that can help identify patients that are most likely to have good responses.

암에 대한 면역반응의 족쇄를 푼 약인 면역체크포인트 억제제는 일부 진행성 흑색종 환자에게는 놀랄 만큼 잘 듣지만, 많은 사람들에게는 전혀 효험이 없다. 임상의들과 연구자들은 가장 좋은 반응을 보일 것 같은 환자들을 밝혀내는데 도움이 될 요인들을 열심을 다하여 찾고 있다.

Now researchers believe they have found a simple characteristic that may be associated with how well somebody with melanoma will respond to checkpoint inhibitors: age.

이제 연구자들은, 흑색종 환자들 중 어떤 사람들은 체크포인트 억제제에 반응을 잘 하는 것과 관련이 있을지 모르는 간단한 특징을 발견했다고 믿고 있다. 그것은 “나이”이다.

In an analysis of more than 500 patients, researchers found that older people with melanoma appeared to respond better to checkpoint inhibitor treatment than younger people. A follow-up study in mice suggested that the pattern might be due, in part, to an age-related shift in the kinds of immune cells found inside melanoma tumors.

500명 이상의 환자에 대한 분석에서, 연구자들은 보다 고령의 흑색종 환자들이 더 젊은 환자들보다 체크포인트 억제제 치료에 더 잘 반응한다는 것을 발견하였다. 생쥐 대상의 추적 시험의 결과, 그 패턴이 부분적으로는 흑색종 내부에 찾아낸 몇 종의 면역세포에서 나이와 관련된 변화에 기인한 것일지도 모른다는 점을 시사하였다.

The researchers also identified a potential strategy to improve responses to checkpoint inhibitors in younger people. Giving young mice a drug that eliminates one type of immune cell before treating them with a checkpoint inhibitor substantially improved their responses. This combination treatment approach “might have great benefit in young patients,” the investigators wrote June 13 in Clinical Cancer Research.

연구자들은 또한 보다 젊은 사람들에게 면역체크포인트 억제제에 대한 반응을 향상시키는 잠재적인 전략을 찾아냈다. 젊은 사람들을 체크포인트 억제제로 치료를 하기 전에 한 종류의 면역세포를 제거하는 약을 어린 생쥐에게 투여하니 실제로 반응이 향상되었다. 이 통합치료의 시도(접근법)는 “젊은 환자들에게 큰 효험을 줄 수 있을지 모른다.”고 연구자들이 지난 6월 13일 Clinical Cancer Research에 기고하였다.

Elad Sharon, M.D., M.P.H., of NCI’s Cancer Therapy Evaluation Program, who was not involved in the research, said that although the findings are interesting, they are preliminary and that clinicians shouldn’t alter their approach to immunotherapy treatment just yet.

이 연구에 관여하지 않은, 국립암연구소의 암 치료법 평가 프로그램 소속의 엘라드 샤론 박사는 연구결과는 흥미롭지만 그 연구는 아직 예비 연구이며 임상의들은 아직 면역요법 치료로 전환하지 말아야 한다고 말했다.

Age Affects Immunotherapy Response

나이가 면역요법 반응에 영향을 미친다.

The research team, led by Ashani Weeraratna, Ph.D., of the Wistar Institute in Philadelphia, evaluated data on people with metastatic melanoma who had been treated with the immune checkpoint inhibitor pembrolizumab (Keytruda) at several cancer centers around the world.

필라델피아 소재 위스타 연구소의 아샤니 비라라트나 박사가 이끄는 연구팀은 전 세계를 아우르는 몇 군데의 암센터에서 면역체크포인트 억제제 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)으로 치료를 받은 전이 흑색종 환자에 대한 데이터를 평가하였다.

More people age 62 or older had tumor shrinkage (they responded) or had stable disease after pembrolizumab treatment than did people younger than age 62 (63% versus 51%). The researchers observed a similar pattern in both women and men, as well as in people who either had or hadn’t been previously treated with a targeted therapy against a gene that is commonly mutated in melanoma tumors.

62세 이상의 더 많은 환자들이 62세 이하(63% 대 51%)들보다 펨브롤리주맙 치료 후 종양의 크기 감소(반응을 함)나 질환의 안정화를 보였다. 연구자들은, 흑색종 종양에서 흔히 변이가 되는 유전자에 대해 이전에 표적요법으로 치료를 받았거나 받지 않았던 사람들뿐만 아니라 여성과 남성 양쪽에서 모두 유사한 패턴을 관찰하였다.

For every decade of age, the probability that a patient was resistant to pembrolizumab treatment dropped by 13%, the researchers observed.

나이로 볼 때 매 십년마다, 환자가 펨브롤리주맙 치료에 저항성을 보일 확률은 13%씩 하락하였다고 연구자들이 관찰하였다.

They observed a similar pattern in mice implanted with melanoma tumors. Treatment with a checkpoint inhibitor slowed tumor growth in older mice but not in younger mice bearing genetically identical melanoma tumors.

연구자들은 흑색종 종양을 심은 실험용 생쥐에게서 유사한 패턴을 목격하였다. 면역체크포인트 억제제로 치료를 하니 유전자적으로 동일한 흑색종 종양을 가진 생쥐 중에서 보다 젊은 생쥐보다 늙은 생쥐들에게서 종양의 성장이 둔화되었다.

These results came as a surprise, said Dr. Weeraratna, because the activity of the immune system generally declines with age. But “because the [clinical] data came from different [cancer centers], it really spoke to the robustness of this effect,” she noted.

면역체계의 활동은 일반적으로 나이와 더불어 줄어들기 때문에 (늙은 쥐에서 종양의 감소가 크다는) 이런 결과는 놀라움으로 다가왔다고 위라라타 박사가 말했다. 그러나 “임상 데이터들이 다양한 암센터에서 왔기 때문에, 정말 이 효과의 강점을 말해준다.”고 그녀가 언급하였다.

What the findings call for, said Dr. Sharon, “is more translational research to understand the differences between patients that respond or fail to respond” to checkpoint inhibitor treatment.

이 발견이 필요로 하는 것은 면역체크포인트 억제제 치료에 반응하거나 반응하지 못한 환자 간에 차이를 이해하기 위해서는 더 많은 중개 연구라고 샤론 박사가 말했다.

Immune Cells in Melanoma Tumors

흑색종 종양의 면역세포

Cytotoxic T cells are a type of immune cell that recognize and kill infected and cancer cells. Because these cells can damage healthy tissues if not kept in check, their activity is tightly controlled by another type of immune cell, known as regulatory T cells.

세포독 T세포는 감염된 세포와 암세포를 인지하고 죽이는 일종의 면역세포이다. 이런 세포들은 억제하지 않으면 건강한 세포를 손상시킬 수 있기 때문에, 이 세포의 작용은 규제 T세포로 알려진 다른 종류의 면역세포에 의해 엄하게 통제되고 있다.

The protective role of regulatory T cells also means that they can interfere with immunotherapy treatments, however. For example, regulatory T cells can prevent the activation of cancer-fighting cytotoxic T cells that is triggered by checkpoint inhibitors. A recent study suggested that people whose tumors contained fewer regulatory T cells than cytotoxic T cells had better responses to immunotherapy treatment.

그러나 규제 T세포의 보호 역할이 의미하는 바는 이 규제 T세포는 면역요법 치료도 방해한다는 것이다. 예를 들면, 규제 T세포는 면역체크포인트 억제제에 의해 유발된 암과 싸우는 세포독 T세포의 활성화를 방지할 수도 있다. 최근의 한 연구에 의하면, 자신의 종양이 세포독 T세포보다 규제 T세포의 수가 더 적은 사람은 면역요법 치료에 더 양호한 반응을 보인다고 한다.

When Dr. Weeraratna and her team examined melanoma tumors of both young and old mice, they found that the total number of immune cells inside the tumors was similar. However, the tumors of young mice had more regulatory T cells and fewer cytotoxic T cells than the tumors of older mice. They did not observe this age-related shift in T cell types in the other organs of mice.

위라라트나 박사와 그녀의 팀이 젊은 생쥐와 늙은 생쥐의 흑색종 종양을 검사했을 때, 그들은 종양 내의 면역세포의 총수는 비슷한 것을 발견했다. 그러나 젊은 생쥐는 늙은 생쥐보다 더 많은 수의 규제 T세포와 더 적은 수의 세포독 T세포를 갖고 있었다. 연구 팀은 생쥐의 다른 장기의 T세포에서는 이런 나이 관련 변화를 목격하지 못했다.

And in an analysis of melanoma tumor samples from a separate group of more than 200 patients, the tumors of younger patients also had more regulatory T cells and fewer cytotoxic T cells than those of older patients.

200명 이상의 또 다른 그룹의 흑색종 종양 표본의 분석에서, 보다 젊은 환자들의 종양은 더 늙은 환자들의 종양에서보다 더 많은 수의 규제 T세포와 더 적은 수의 세포독 T세포를 보유하고 있었다.

The findings suggest that cytotoxic T cell activity is suppressed by regulatory T cells in melanoma tumors of younger patients, the researchers wrote, limiting the effectiveness of immune checkpoint inhibitors.

연구결과가 시사하는 바는, 세포독성 T세포의 작용은 젊은 환자들의 흑색종 종양의 규제 T세포에 의해 억제되며, 면역체크포인트 억제제의 효율성을 제한한다고 한다.

The researchers wondered if altering the ratio of regulatory to cytotoxic T cells in mice would change the response to checkpoint inhibitors. To find out, they treated young mice with either a drug that eliminates regulatory T cells, a checkpoint inhibitor, or both drugs together. When given alone, both the regulatory T cell–depleting drug and the checkpoint inhibitor delayed tumor growth compared with control treatment. But the combination of the two drugs was even more effective at delaying tumor growth and it did not cause any toxic side effects.

연구자들은 생쥐의 규제T세포와 세포독성 T세포의 비율을 변경하면 면역체크포인트에 반응을 변화시키는지 궁금해 하였다. 그 결과를 알아내기 위해, 연구자들은 젊은 생쥐들에게 규제 T세포를 제거하는 약과 체크포인트 억제제 중 어느 하나, 혹은 두 가지 약을 함께 사용하여 치료하였다. 한 가지만 투여했을 때, 규제 T세포를 없애는 약과 체크포인트 억제제는 대조 그룹과 비교했을 때 종양의 성장을 지연시켰다. 그러나 두 가지 약을 병용했을 때 종양의 성장을 훨씬 더 많이 지연시켰고, 어떤 독성 부작용을 유발하지 않았다.

Why older people have fewer regulatory T cells in their melanoma tumors than younger people is still unknown. Because older individuals tend to have more regulatory T cells in other organs, the researchers hypothesized that the recruitment of regulatory T cells to melanoma tumors specifically may lessen as we age.

왜 젊은 사람들은 늙은 사람들보다 흑색종 종양 내에 더 적은 규제 T세포를 갖고 있는지는 아직 알려지지 않았다. 보다 늙은 사람들은 다른 장기에 더 많은 규제 T세포를 보유하는 경향이 있으므로, 연구자들은 흑색종 종양에 규제 T세포의 충원은 특히 사람이 나이를 먹으면서 줄어들지 모른다고 가정하였다.

In a follow-up study, they are investigating the role of the skin’s architecture in this process. “The skin has a very stiff, defined matrix that starts to break down as we age. This is part of what we think is affecting the way immune cells migrate” to melanoma tumors, said Dr. Weeraratna.

한 추적 연구에서, 연구자들은 이 과정의 피부 구조의 역할을 조사하였다. 그랬더니 “피부는 나이가 들면서 붕괴되기 시작하는 매우 단단하고 정해진 구조를 갖고 있었다. 이것은 우리가 생각하기에 면역세포가 흑색종 종양으로 이동하는 방식에 영향을 미치는 것의 일부분”이라고 위라라트나 박사가 말했다.