번역문

내장 박테리아는 면역요법의 종류에 따라 유효성에 영향을 미친다.

2018년 2월 5일 : 국립암연구소 제공

내장 박테리아는 환자가 면역체크포인트 억제제에 어떻게 반응할지에 영향을 미친다는 것을 연구에서 보여준다. (이미지 생략)

세 가지 새로운 연구에 따르면, 내장에 있는 박테리아의 종류와 다양성은 환자가 암을 치료하는데 사용되는 면역 치료의 한 종류로부터 이득을 볼 수 수 있을지 여부에 영향을 미친다.

체크포인트 억제제라는 종류의 면역 요법은 진행된 종양조차도 빠르게 줄이거나 사라지게 할 수 있다. 안타깝게도, 소수의 환자들만이 이러한 치료법에 대해 그렇게 강한 반응을 보이며, 연구자들은 그 이유를 알아내려고 애쓰고 있다.

올해 1월 5일에 사이언스지에 발표된 세 개의 새로운 연구에서는, 체크포인트 억제제에 대한 대응에 관한 영향력 측면에서 모두 장내 세균을 “좋은 놈”과 “나쁜 놈”으로 분류하였다. 좋은 박테리아를 많이 가진 사람들은 이 약에 반응할 가능성이 더 높다. 좋은 박테리아를 조금 가졌거나 혹은 나쁜 박테리아를 많이 가진 사람들은 그들의 종양이 줄어들거나 약에 반응하여 성장을 멈출 가능성이 적은 것 같다.

연구자들은 생쥐 모델에 심은 암을 이용하여, 장내 미생물이라고 알려진 장내 박테리아의 전체적인 구성을 바꾸면 종양이 체크포인트 억제제에 반응 하는지 여부에 영향을 미칠 수 있다는 것을 발견했다.

다른 종류의 박테리아는 면역체계에 다른 영향을 미치는 것으로 보였다. 예를 들어, 좋은 장내 박테리아는 종양 세포를 인식하는 주된 면역 세포인 반면, 나쁜 장애 박테리아 면역 세포 기능을 방해하는 것으로 보인다.

이 세 가지 연구 모두 각기 다른 종의 "좋은" 박테리아와 "나쁜" 박테리아를 밝혀냈고, 저자들은 장내 박테리아를 체크포인트 억제제와 바꿔주기 위해 치료법을 결합한 인간 대상 임상실험을 실시해야 한다고 제안했다.

"임상시험에서 어떤 박테리아를 표적으로 삼아야 할지 정확히 알아내는 것은 까다로울 수 있다"고 세 가지 연구 중 어디에도 관여하지 않은 반더빌트 대학의 종양학자인 더글러스 존슨은 말했다.

"그러나 [미생물군유전체 변경]을 검토하는 임상 실험은 환자의 위험도는 낮을 것이고, 무엇이 효과가 있는지 좀 더 잘 파악할 수 있게 하여 체크포인트 억제제에 대한 반응을 향상시킬 수 있을 것이라고 그는 말했다.

좋은 박테리아와 나쁜 박테리아는 공히 면역체크포인트 억제제의 반응에 영향을 준다.

2건의 새로운 연구는 잠재적으로 치명적인 종류의 피부암인 흑색종 환자들의 장내 박테리아의 구성에 초점을 맞추었다.

국립암연구소가 부분적으로 지원한 이 연구들 중 하나는 면역 치료를 시작하기 전에 전이성 흑색종이 있는 42명의 환자들에게서 채취한 대변 샘플을 처음으로 검사했다.

미국 시카고 대학 토머스 가예브스키 박사가 이끄는 연구팀은 환자 군들 사이에 상당히 다른 비율로 존재하는 10종의 박테리아를 정확히 찾아냈다.

8종은 치료에 반응한 (“좋은 박테리아”로 정의)사람들에게 더 많았고 2종은 치료에 반응하지 않은(“나쁜 박테리아) 사람들에게 더 많았다.

"좋은" 박테리아와 "나쁜" 박테리아의 비율에 의거 한 점수는 두 가지 체크포인트 억제제 중 하나에 반응한 16명의 환자를 모두 정확하게 식별했습니다. 이러한 점수는 잠재적으로 어떤 환자가 치료로부터 혜택을 받을 수 있는지를 예측하는 바이오 마커로 사용될 수 있다고 연구 저자들은 썼다.

연구자들은 또한 환자의 박테리아를 장내 박테리아가 없는 생쥐에게 이식했다. 연구자들이 이 생쥐에게 인간의 흑색종 종양을 이식했을 때, 체크포인트 억제제를 사용한 치료는 종양이 약물에 반응한 사람의 박테리아를 이식 받은 쥐들은 종양이 줄었지만 종양이 반응하지 않은 사람의 박테리아를 이식 받은 생쥐는 종양이 줄지 않았다.

이 연구팀은 올해 그들의 연구에서 확인된 가장 일반적인 "좋은" 박테리아인 비피도박테리움 롱엄을 환자들에게 경구 투여하는 임상시험을 시작하기를 바라고 있다고 가예브스키 박사가 설명했다.

또한 국립암연구소가 자금을 지원한 두 번째 연구는 휴스턴에 있는 텍사스 MD 엔더슨 암 센터의 제니퍼 워고 박사가 이끌었다. 그녀의 그룹은 전이성 흑색종이 있는 89명의 환자들에게서 비슷한 결과를 발견했다. 하지만, 이런 실험에서, 다른 종의 박테리아 군들이 "좋은" 박테리아를 구성했다.

장 속에 이러한 좋은 박테리아가 풍부한 환자들은 좋은 박테리아가 적은 환자들보다 흑색종이 진행되지 않고 더 오래 살았다.

연구팀은 또한 체크포인트 억제에 응답한 사람들은 응답하지 않는 사람들보다 장내 미생물에서 박테리아가 더 다양하게 혼합되어 있는 것을 관찰했다.

후속 실험실 연구에서, 연구원들은 좋은 박테리아를 가진 환자들로부터 나온 종양 샘플이 종양 세포를 찾아내고 죽일 수 있는 더 많은 수치의 면역 세포를 함유하고 있는 반면, "나쁜" 박테리아를 더 많이 가진 환자들로부터 얻은 종양들은 면역 세포를 억제하여, 면역요법이 효과가 없도록 하는 세포를 함유하고 있음을 알아냈다.

시카고 대학의 연구와 마찬가지로, MD Anderson 팀도 환자들로부터 장 박테리아를 받은 쥐에 인간의 흑색종 종양을 이식했다. 환자들로부터 "좋은" 박테리아를 받은 쥐는 체크포인트 억제에 반응했지만, "나쁜" 박테리아를 받은 쥐는 그렇지 않았다.

프랑스 구스타브 루시 암 캠퍼스의 로렌스 지트보겔이 이끄는 세 번째 연구는, 진행성 폐암, 신장, 방광암 환자에게서 또 다른 일련의 "좋은" 박테리아를 확인했다.

유럽 팀의 연구 또한 항생제가 장애 미생물에게 미칠 수 있는 잠재적인 유해성을 강조했다. 체크포인트 억제제로 면역요법을 시작한 후 2개월 전후에 감염 치료용으로 항생제를 투여 받은 환자들은 항생제를 복용하지 않은 환자만큼 오래 살지 못한다는 사실을 밝혀냈다.

미생물의 조작

“중요하고 또 임상적으로 연관된 문제는 장내 미생물을 조작하면 면역 체크포인트 억제제에 무반응인 환자를 반응하도록 만들 수 있느냐 없느냐 하는 것”이라고 이 3개의 연구논문의 관련 논설에서 플로리다 대학의 크리스티안 조벵 박사가 썼다.

"이러한 연구들은 장내 박테리아와 환자의 [면역 체크포인트 억제제의] 항종양 효용성 간의 흥미로운 상호작용을 보고하고 있다."고 말했는데, 이는 개별 환자의 미생물들을 약간 조작하면 이러한 면역요법제의 효과를 수정할 수 있는 가능성(잠재력)이 있다고 조벵 박사가 계속해서 설명하였다.

"미생물들 외에도 다른 요소들도 면역요법이 작동하는지 여부에 영향을 미치는 것으로 알려졌다"고 존슨 박사는 설명했다. 예를 들어, 그는 면역체계가 유전적 돌연변이가 더 많은 종양을 인지하고 표적으로 삼을 가능성이 더 높다고 말했다.

면역요법에 대한 반응을 향상시키기 위한 서로 다른 다양한 방법을 테스트하는 연구가 현재 진행 중에 있다고 그는 덧붙였다. 여기에는 종양을 인지해 내는 면역세포를 자극하는 새로운 약물과 면역반응을 저해할 수 있는 세포를 억제하는 약품들이 포함된다.

그래서 미생물을 조작하는 것 외에도, "그 외에도 가능성을 보여주는 많은 다른 접근법들이 있습니다. 그리고 저는 이런 것들이 상호 배타적이라고 생각하지 않으며, 궁극적으로 상호 보완적인 것으로 판명될 수도 있다고 생각합니다."라고 존슨 박사는 결론지었다.

원문

Gut Bacteria Influence Effectiveness of a Type of Immunotherapy

February 5, 2018, by NCI Staff

Research shows gut bacteria influence how patients respond to checkpoint inhibitors.(도면 생략)

The types and diversity of bacteria in the gut influence whether a patient will benefit from a type of immunotherapy used to treat cancer, according to three new studies.

The type of immunotherapy, called checkpoint inhibition, can cause even advanced tumors to shrink rapidly or disappear. Unfortunately, only a minority of patients have such strong responses to these therapies, and researchers have been trying to figure out why.

The three new studies, published January 5 in Science, all identified groups of intestinal bugs that they classified as “good” and “bad” in terms of their influence on the response to checkpoint inhibitors. People who had lots of the good bacteria were more likely to respond to these drugs. People who had little of the good bacteria—or lots of the bad bacteria—were less likely to see their tumors shrink or stop growing in response to the drugs.

Using mouse models of cancer, the researchers also found that altering the overall composition of gut bacteria, known as the gut microbiome, could affect whether tumors responded to checkpoint inhibition.

The different categories of bacteria appeared to have different effects on the immune system. Good bugs, for example, seem to prime immune cells to recognize tumor cells, whereas bad bugs seem to interfere with immune cell function.

All three studies identified different species of “good” and “bad” bacteria, and the authors suggested that human clinical trials combining treatments to alter gut bacteria with checkpoint inhibitors should be carried out.

Picking exactly which bacteria to target in trials could be tricky, cautioned Douglas Johnson, M.D., an oncologist at Vanderbilt University who was not involved in any of the studies.

“But a clinical trial looking at [changing the microbiome] would be low risk for patients, and may give us some more insight into what may or may not work” to improve the response to checkpoint inhibitors, he said.

Both Good and Bad Bacteria Influence Response to Checkpoint Inhibitors

Two of the new studies focused on the composition of gut bacteria in patients with melanoma, a potentially deadly type of skin cancer.

One of these studies, funded in part by NCI, first examined stool samples taken from 42 patients with metastatic melanoma before they began immunotherapy.

The researchers, led by Thomas Gajewski, M.D., Ph.D., of the University of Chicago, pinpointed 10 species of bacteria present in substantially different ratios between groups of patients: 8 species were more abundant in people who responded to treatment (defined as “good” bacteria), and 2 were more abundant in people who did not respond (“bad” bacteria).

A score based on the ratio of “good” to “bad” bacteria correctly identified all 16 patients who responded to one of two checkpoint inhibitors. Such a score could potentially be used as a biomarker to predict which patients might benefit from treatment, the study authors wrote.

The researchers also transplanted bacteria from patients into a type of mouse that has no gut bacteria of its own. When the researchers implanted these mice with human melanoma tumors, treatment with checkpoint inhibitors shrank tumors in mice who had received bacteria from people whose tumors had responded to the drug but not in mice that received bacteria from people whose tumors had not responded.

The team hopes to start a clinical trial this year giving patients oral doses of the most prevalent species of “good” bacteria identified in their study, called Bifidobacterium longum, explained Dr. Gajewski.

The second study, which also had NCI funding, was led by Jennifer Wargo, M.D., from the University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston. Her group found similar results in 89 patients with metastatic melanoma. However, in these experiments, a different cluster of bacterial species made up the “good” bugs.

Patients with an abundance of these good bacteria in their guts lived longer without their melanoma progressing than did patients with less of the good bacteria.

The team also observed that people who responded to checkpoint inhibition had a more diverse mix of bacteria in their gut microbiomes than the non-responders.

In follow-up laboratory work, the researchers found that tumor samples from patients with an abundance of “good” bacteria contained a higher level of immune cells that could recognize and kill tumor cells, whereas tumors from patients with more “bad” bacteria contained cells that could suppress the immune response, which renders immunotherapy ineffective.

Similar to the University of Chicago study, the MD Anderson team also implanted human melanoma tumors into mice that had received gut bacteria from patients. Mice receiving the “good” bacteria from patients responded to checkpoint inhibition, while those that received the “bad” bacteria did not.

The third study, led by Laurence Zitvogel, M.D., from the Gustave Roussy Cancer Campus in France, identified yet another set of “good” bacteria in patients with advanced lung, kidney, or bladder cancer.

The European study also highlighted the potentially harmful effects that antibiotics can have on the gut microbiome. Patients who had taken antibiotics for an infection within 2 months before or 1 month after starting immunotherapy with checkpoint inhibitors did not live as long as patients who didn’t take antibiotics, they found.

Manipulating the Microbiome

“An important and clinically relevant issue is whether manipulation of the intestinal microbiome could turn patients [who] are nonresponsive to immune checkpoint blockade into responders,” wrote Christian Jobin, Ph.D., of the University of Florida, in an editorial that accompanied the three research articles.

“These studies report a fascinating interaction between intestinal bacteria and antitumor efficacy of [immune checkpoint inhibition] in patients,” suggesting that tweaking individual patients’ microbiomes has potential to modify the effects of these immunotherapy drugs, Dr. Jobin continued.

Other factors besides the microbiome are also known to affect whether immunotherapy works, explained Dr. Johnson. For example, he said, the immune system seems more likely to recognize and target tumors with a greater number of genetic mutations.

Research studies testing many different ways to improve responses to immunotherapy are currently underway, he added. These include testing new drugs that stimulate the immune cells that recognize tumors and drugs that suppress cells that can dampen the immune response.

So, in addition to manipulating the microbiome, “there’s a whole host of other approaches that have also shown promise. And I don’t think these things are mutually exclusive, and may ultimately prove complementary,” Dr. Johnson concluded.