인유두종 바이러스 양성 여성의 경우, 검사로 자궁경부암 검진의 추적관리를 할 수 있다.

2018년 10월 11일: 국립암연구소 제공

한 새로운 테스트는 일상적인 자궁경부암 검진에서 인유두종 바이러스(HPV) 감염에 대해 양성 반응을 보이는 여성의 임상 관리를 개선하는 데 도움이 될 수 있다고 NCI가 주도한 한 연구에서 나타났다.

p16/Ki-67 dual stain이라고 하는 이 테스트는 HPV 양성 여성이 현재의 인유두종 바이러스(HPV) 양성 여성의 표준 관리법인 팹 테스트와 비교하여 5년 이내에 자궁경부암의 전구체가 발병할 것인지 여부를 더 정확하게 예측했다.

HPV 검사가 자궁경부암 검사의 중심이 되어감에 따라, "과제는 HPV 양성 여성을 어떻게 가장 잘 관리하거나 환자 분류를 하느냐에 달려있다," 라고 국립 암 연구소의 암 역학 및 유전자부(DCEG)의 선임 연구원인 니콜라스 웬첸센 박사는 말했다.

이중 착색 테스트는 Pap 테스트 샘플에 p16과 Ki-67이라는 두 개의 특정 단백질의 존재 여부를 측정합니다. 이전의 연구에서는 이 두 마커의 조합이 Pap 테스트보다 자궁경부암 전구체인 HPV 양성 여성을 식별하는 데 더 효과적이라고 밝혔다.

DCEG의 메간 클라크 박사 및 인문학 석사는 중요한 질문을 다루며, HPV 양성 반응을 보이지만 dual stain 음성인 여성들은 "얼마나 자주 및 얼마간의 간격으로 검진을 반복해야 하는가?"라고 말했다.

그 전향적 연구에서, dual stain 시험에서 음성 반응을 보인 HPV 양성 여성들은 향후 5년 동안 자궁경부 전 암의 발병 위험이 낮았다고 연구원들은 JAMA Oncology에 10월 11일 보고했다. 이 여성들은 다음 번 검사를 받기까지 안전하게 3년을 기다릴 수 있다고 그들은 결론지었다.

"이것은 매우 중요한 연구입니다," 라고 버지니아 의과대학의 수술 병리학 및 세포병리학 부장인 마크 스톨러 박사가 말했다. 미국에서 수행된 첫 번째 연구입니다. 스텐도 박사는 "그것은 정말로 이중 얼룩 검사가 Pap 테스트보다 더 나은 환자 분류법이라는 확신을 제공합니다."라고 말했습니다.

미국 내의 자궁경부암 검진

성 행위를 통하여 감염되는 많은 인유두종 바이러스(HPV)의 유형이 있으며, 그 중 약 12종이 자궁경부암과 몇몇 다른 암을 유발한다고 알려졌다. HPV 감염은 매우 흔하지만 대부분은 면역체계에 의해 억제되고 암을 유발하지 않는다. 그러나 수년 간 감염이 지속되면 세포들이 변화를 겪을 수 있고 결국 암이 될 수 있다.

HPV 감염에 대한 자궁경부 세포 검사는 이러한 초기 변화를 검사하기 위한 표준 방법으로 권장된다. 따라서 연구자들은 암을 유발할 가능성이 있는 HPV 감염을 구별할 방법을 찾고 있다. 따라서 후속 감염을 모니터할 수 있는 후속 절차가 필요하다. 후속 절차는 자궁 내 비정상적인 부위의 생체 검사를 하는 동안 질경 검사를 포함한다. 생체검사에서 확인된 전구체는 여러 가지 방법 중 하나로 제거할 수 있습니다.

자궁경부암 검진을 위한 현재의 지침은 세 가지 방법 중 하나를 추천한다. 즉 Pap 검사만, HPV 테스트만 또는 HPV/Pap 병행 검사로 알려진 두 가지 방법 조합이다. 미국 예방 서비스 전담팀(USPSTF)에 따르면 자궁경부암 평균 위험도의 30세에서 65세 사이의 여성들은 5년마다 HPV 테스트 또는 HPV/Pap 병행 검사를 통해 안전하게 선별할 수 있다.

역사적으로 Pap 검사는 검진이 시행된 모든 국가에서 자궁경부암 발병률을 크게 줄였다. Pap 검사에 HPV 검사를 추가함으로써 검사 정확도가 더욱 향상되었다. 하지만 이 접근에는 몇 가지 제한이 있다.

예를 들어, HPV에 양성 반응을 보이고 Pap 검사에서 경미한 이상이 있는 여성은 대개 즉시 질경 검사를 의뢰한다. 그러나 단지 낮은 비율의 비정상이 자궁경부암 전구체나 암으로 밝혀졌는데, 이는 이 여성들의 대부분이 불필요했던 질경 검사를 받았을 수도 있다는 것을 의미한다고 웬첸센 박사가 설명하였다.

반대로, 양성의 이중 도말 검사 결과를 가진 여성들은 양성 Pap 검진 결과를 가진 여성들보다 향후 5년 동안 자궁경부암 전구체 발병의 위험이 더 높았다. 이중 얼룩 검사의 낮은 양성 수치와 더불어, 이 결과는 HPV 양성 여성의 분류를 위해 이중 얼룩 검사를 하는 것이 불필요한 질경검사를 줄일 수 있음을 시사한다고 클라크 박사는 지적했다.

자궁경부암 전구체의 5년간 위험을 근거로, 연구원들은 이중 얼룩 검사 음성의 여성들이 3년 후에 다시 검사를 받아도 된다고 결정했다.

Pap 검사의 민감성을 향상하기 위한 이중 얼룩 검사의 능력(즉, 암 전구체가 발병할 위험이 높은 여성을 더 잘 식별하는) 및 그 특이성(즉, 낮은 위험을 가진 여성을 식별하는 데 더 효과적인)은 인상적이라고 스톨러 박사가 말했다.

"민감도와 특이성을 향상시키는 테스트는 매우 어렵지만, 테스트 개발 이

면의 생물학 때문에 이중 얼룩 검사를 한다,"고 그는 말했다.

이중 얼룩 검사에 대해 자세히 알아보기

이중 얼룩 검사는 이미 시판 중이며 캐나다, 유럽, 호주 등 여러 국가에서 사용되고 있다고 스톨러 박사는 말했다. "미국 식품의약국(FDA)의 이중 얼룩 검사 승인과 미국 내 사용 승인의 기반을 형성할 임상 시험은 현재 진행 중에 있다"고 그는 덧붙였다.

향후에는 1차 자궁경부암 검진을 위한 이중 얼룩 검사에 이은 HPV 테스트가 HPV/Pap 병행 검사 의사에 대한 보다 효율적인 대안이 될 수 있을 것이라고 웬첸센과 클라크 박사사 말했다.

이중 얼룩 검사의 제조업체는 현재 진행 중인 연구에서 이중 얼룩 검사나 pap 검사 중 어느 한 곳으로부터 양성 반응을 얻은 여성의 자궁경부암 전구체의 발병을 분석하고 있다. 또한 웬첸센 박사와 그의 동료들은 HPV 음성인 많은 여성을 포함한 다수의 여성에서 이중 얼룩 검사 결과를 조사하고 있다.

"저는 이러한 관찰 연구를 바탕으로 관행을 바꾸기에 충분한 자료가 있을 것이라고 생각합니다."라고 웬첸센 박사는 말했다.

그리고 이 시험은 곧 다른 매력적인 특성을 갖게 될 것이라고 연구자들은 말했다. 웬첸센 박사는 이중 얼룩 검사의 가장 큰 장점은 비정상적인 세포가 채색된 얼룩으로 강조되므로 감지 및 수량화하기 쉽다는 것이라고 말했다.

"현재, 이중 얼룩 테스트는 수동으로 평가되지만, 우리는 이 검사의 자동 평가를 수행하고 있으며 흥미로운 결과를 얻었다."라고 그가 덧붙여 말했다. "이중 얼룩 검사를 자동화하면 신뢰도가 향상되고 사용이 용이해질 것"이라고 그는 말했다.

For HPV-Positive Women, Test Can Guide Cervical Cancer Screening Follow-Up

October 11, 2018, by NCI Staff

A new test can help to improve the clinical management of women who screen positive for human papillomavirus (HPV) infection in routine cervical cancer screening, an NCI-led study has shown.

The test, called p16/Ki-67 dual stain, more accurately predicted whether an HPV-positive woman would go on to develop cervical precancer within 5 yearsExit Disclaimer, compared to a Pap test—the current standard for managing HPV-positive women.

As HPV testing becomes more central to cervical cancer screening, “the challenge is how to best manage, or triage, HPV-positive women,” said senior investigator Nicolas Wentzensen, M.D., Ph.D., of NCI’s Division of Cancer Epidemiology and Genetics (DCEG).

Dual stain testing measures the presence of two specific proteins, p16 and Ki-67, in Pap test samples. Previous studies have suggested that the combination of these two markers is better at identifying HPV-positive women who have precancers than Pap testing.

The study’s lead investigator, Megan Clarke, Ph.D., M.H.S., also of DCEG, said that it addresses a critical question: “how often and at what time interval should HPV-positive women who test negative with dual stain come back for repeat screening?”

In the prospective study, HPV-positive women who had a negative result on the dual-stain test had a low risk of developing cervical precancer over the ensuing 5 years, the researchers reported October 11 in JAMA Oncology. These women, they concluded, can safely wait 3 years before undergoing their next round of screening.

“This is a very important study,” said Mark Stoler, M.D., associate director of Surgical Pathology and Cytopathology at the University of Virginia School of Medicine. It’s the first study performed in the United States, Dr. Stoler continued, “that really provides the assurance that [dual stain] is a better triage test” than the Pap test.

Cervical Cancer Screening in the US

There are many sexually transmitted HPV types, approximately 12 of which are known to cause cervical and several other cancers. HPV infections are very common, but most are controlled by the immune system and do not lead to cancer. When an infection persists for many years, however, it can cause cells to undergo changes and may ultimately become cancer.

Testing cervical cells for HPV infections is now recommended as a standard way to screen for those early changes, so researchers are searching for ways to distinguish between HPV infections that are likely to cause cancer—and therefore require follow-up procedures—and infections that can be safely monitored. Follow-up procedures include colposcopy, during which biopsies of abnormal areas in the cervix are taken. Biopsy-confirmed precancers can then be removed by one of several different methods.

Current guidelines for cervical cancer screening recommend one of three approaches: the Pap test alone, the HPV test alone, or a combination of the two—known as an HPV/Pap cotest. According to the US Preventive Services Task Force (USPSTF), women age 30 to 65 years at average risk of cervical cancer can be safely screened with an HPV test or HPV/Pap cotest every 5 yearsExit Disclaimer.

Historically, the Pap test greatly reduced the incidence of cervical cancer in all countries where screening was implemented. The addition of the HPV test further improved the accuracy of screening. But this approach has some limitations.

For example, women who test positive for HPV and who have minor abnormalities on a Pap test are usually referred for immediate colposcopy. But only a small percentage of abnormalities turn out to be cervical precancer or cancer, meaning that most of these women may have received a colposcopy that was unnecessary, Dr. Wentzensen explained.

Because of these limitations, “there is a big effort to find better markers that allow us to triage HPV-positive women more efficiently,” said Dr. Wentzensen.

The dual-stain approach has been under study for more than a decade, Dr. Stoler said. The expression of p16 is strongly linked with HPV infection, and Ki-67 is used as a biomarker for the rapid cell division seen in precancers and cancer.

In terms of potential triage approaches for HPV-positive women, dual-stain testing “is probably the most advanced method available,” added Dr. Clarke. This new study adds to that body of evidence, she said.

Searching for a Better Triage Test for HPV-Positive Women

To conduct the study, the investigators followed 1,549 women aged 30 or older who had tested positive for HPV while undergoing routine HPV/Pap cotesting at Kaiser Permanente Northern California between January and May 2012.

Women with a normal, or negative, Pap test result were recommended to repeat the cotest in 1 year, while women with an abnormal, or positive, Pap test result were referred for immediate colposcopy. Colposcopy results can reveal a range of disease states, including normal, low-grade to high-grade precancer, and cancer.

Dual-stain testing was performed on participants’ Pap test samples at the time of enrollment, and the women were then followed for 5 years.

Overall, 46% of women in the study had a positive dual-stain test and 51% had a positive Pap test. Compared with women with normal Pap results, more women with severely abnormal Pap test results had a positive dual-stain test, the researchers found.

The same was true for the biopsy results: Over the 5-year study period, 77% of women found to have a high-grade precancer and 91% found to have cancer had a positive dual-stain test.

The team also found that, compared with Pap test results, dual-stain test results were far more indicative of the 5-year risk of cervical precancer.

For example, women with a negative dual-stain test result had a lower risk of developing cervical precancer within 5 years, compared to women with a negative Pap test. This means that a negative dual-stain test result gives greater reassurance than a negative Pap test result that precancer won’t develop during the ensuing 5 years, Dr. Wentzensen explained.

Conversely, women with a positive dual-stain test result had a higher risk of developing cervical precancer over the next 5 years than women with a positive Pap test result. That finding, together with the lower positivity of dual stain, suggests that using the dual stain test to triage HPV-positive women might lead to fewer unnecessary colposcopies, Dr. Clarke noted.

Based on the 5-year risks of cervical precancer, the researchers determined that women with a negative dual-stain result can wait 3 years before being screened again.

The ability of the dual stain test to improve on the sensitivity of the Pap test (i.e., better identifying women with a higher risk of having precancer) and its specificity (i.e., better at identifying those with a low risk) is impressive, Dr. Stoler said.

“It’s very hard to have a test that improves sensitivity and specificity, but dual stain does it because of the biology behind the development of the test,” he said.

Learning More About Dual Stain

The dual stain test is already being marketed and used in several countries, including Canada, Europe, and Australia, Dr. Stoler said. The clinical trial that would form the basis of clearance of the dual stain test by the Food and Drug Administration for its use in the United States is currently ongoing, he added.

In the future, HPV testing followed by dual stain for primary cervical cancer screening may be a more efficient alternative to HPV/Pap cotesting, Drs. Wentzensen and Clarke said.

The manufacturer of the dual stain test is analyzing the development of cervical precancer in HPV-positive women who have a positive test result from either dual stain or Pap in an ongoing study. In addition, Dr. Wentzensen and his colleagues are investigating the results of dual stain testing in a large population of women, including many who are HPV-negative.

“I think there will be sufficient data to change practice based on these observational studies,” said Dr. Wentzensen.

And the test may soon have other attractive qualities, the investigators noted. A major advantage of the dual stain test, said Dr. Wentzensen, is that abnormal cells are highlighted with a colored stain and are therefore easier to detect and quantify.

“Currently, the dual stain test is evaluated manually, but we are working on an automated evaluation of this assay and we have exciting results,” he added. Automation of the dual-stain test would enhance its reliability and make it easier to use, he said.