혈액검사로 뇌종양 속의 유전자 변화를 탐지할 수 있는 가능성을 본다.

2018115: 국립암연구소 제공

새로운 연구는 액체 생체검사라 불리는 혈액검사가 확산된 중추 신경교종으로 알려진 유형의 뇌종양에 걸린 아이가 그 질병과 관련된 특정한 유전적 돌연변이를 가지고 있는지 여부를 밝혀낼 수 있다는 것을 발견했다.

이 종양의 DNA가 혈액에서 검출될 수 있다는 것은 최소한의 침습으로 생체검사를 통해 희귀하고 매우 치명적인 뇌종양을 가진 아이들의 분자 변화를 확인하고 따를 수 있어야 한다는 것을 의미한다. 이 연구는 20181015임상 암 연구지에 발표되었다.

"이제 우리는 아이들이 뇌종양과 관련된 유전적 돌연변이를 비침습적으로 발견할 수 있다는 것을 알았기 때문에, 우리는 이러한 접근 방식이 우리가 미래에 병원에서 환자들을 돌보는 방법을 바꿀 수 있다고 생각합니다,"라고 연구의 공동 저자이자 캘리포니아 대학과 샌프란시스코 베니오프 소아병원 및 어린이 국가보건시스템의 새바인 뮐러 박사가 말했다.

예를 들어, 의사들은 MRI 스캔과 같은 현재의 접근법으로 가능한 것보다 더 빨리 뇌종양의 재발 징후를 확인하기 위해 액체 바이오스의 정보를 사용할 수 있을 것이라고 뮐러 박사는 말했다.

연구의 공동저자이자 어린이 국가보건시스템 및 조지 워싱턴 대학 의학 및 보건대학의 자바드 나자리안 박사와 그의 동료들은 시험은 현재 진행 중이며, 질병이 진행되는 동안 소아 뇌종양의 유전적 변형을 감지하는 능력 또한 매우 중요합니다.

공동저자인 자바드 나자리안 박사가 개발한 이 테스트는, 어린이 건강 시스템과 조지 워싱턴 의대 의과대학과 그의 동료들이 여전히 임상연구에 사용되고 있으며, 임상연구원에 따르면 임상시험에 사용할 준비는 아직 되어 있지 않다.

희귀한 뇌종양에서 공통적인 돌연변이 발견

액체 생체검사는 암에 걸린 성인들을 위해 개발되었지만, 이 연구는 어린이 암 환자에게 이 접근 방식을 평가한 최초의 연구 중 하나였다.

연구원들은 척추 구멍에서 채취한 혈액과 뇌척수 액에서 특정한 유전적 돌연변이를 발견할 수 있는지 알아보기 위해 “Droplet Digital Polymerase 연쇄반응이라는 기법을 사용하였다.

연구원들은 H3 유전자에서 발생하며 공격적인 형태의 질병과 연관된 K27M이라고 불리는 유전적 돌연변이에 초점을 맞추었다. 이 테스트는 돌연변이를 가지고 있는 것으로 알려진 연구에 참여한 확산된 중추 신경교종 환자 48명 중 42명의 혈액 또는 뇌척수 액에서 돌연변이를 확인했다.

이전의 연구는 확산된 중추신경교종 환자들의 70% 이상이 히스톤(일종의 단순 단백질) 단백질을 암호화하는 H3 유전자에 이러한 돌연변이를 가지고 있다는 것을 보여주었습니다. 이 돌연변이는 질병을 더 잘 이해하고 잠재적 치료법을 탐구하기 위해 연구자들이 중점적으로 여기에 노력을 경주해왔다.

현재로는 이 희귀한 뇌종양에 대한 효과적인 치료법은 없으며, 환자의 평균 생존 기간은 1년 미만이다.

MRI 스캔과 확산된 뇌교종이라고 불리는 한 종류의 확산된 중추신경교종의 환자 12명의 액체 생체검사 결과를 비교함으로써, 연구자들은 생채검사 결과가 뇌종양의 변화와 일치한다는 사실을 발견하였다.

"특히, 환자들이 치료에 반응하면서 종양 DNA의 혈중 수치가 떨어졌고 병이 진행되자 상승했다고 나자리안 박사는 말했다.

비록 H3 유전자의 돌연변이가 혈액뿐만 아니라 뇌척수 액에서도 감지될 수 있지만, 뮐러 박사는 요추 천자(척추 아랫부분에 바늘을 꽂아 골수를 뽑아내는 것)가 침습浸濕이 더 심하고, 때로는 이런 아이들에게 이 시술을 하는 것이 안전하지 않다고 지적했다.

뇌종양 아동의 액체 생체검사를 위한 기타 잠재적 응용 프로그램

암에 걸린 성인들은, 액체 생체검사가 암의 발병을 감시하고, 치료에 대한 환자의 반응을 추적하며, 치료를 완료했으나 병이 재발할 위험이 있는 환자들을 감시하는데 사용되어 왔다.

뇌종양을 앓고 있는 아이들의 경우, (수술과 같은) 외과적 생체검사를 받은 환자와 특정 유전자의 변동이 있다는 평가를 받은 환자를 감시하는 등 다양한 방법으로 액체 생체검사를 사용할 수 있다.

"이러한 암은 재발됩니다. 만약 환자의 암이 치료되고 우리가 외과적 생체검사에서 종양 프로필을 안다면, 그 환자는 시간이 흐르면서 감시 가능한 이상적인 대상이 될 것입니다."라고 나자리안 박사가 말했다

의사들은 잠재적으로 매달 환자의 혈액을 검사할 수 있다고 나자리안 박사는 설명했다.

그의 팀은, 종양이 돌연변이를 운반하는 약 85%의 환자들에게서 돌연변이를 감지하는 테스트의 정확성을 향상시키기 위해 노력하고 있다. 연구원들은 또한 이 병에 관련된 유전적 돌연변이가 발견됨에 따라 이 돌연변이를 실험에 추가할 것으로 기대하고 있다.

액체 생체검사는 외과적 생체검사의 대상자가 아닌 환자의 뇌종양의 자료 수집을 하는 데도 사용될 수 있다고 연구원들은 말했다.

몇몇 임상 실험에서는, DIPG 또는 돌연변이가 있는 어떤 교종 환자의 면역 치료를 테스트하는 연구를 포함하여 H3 돌연변이가 있는 뇌종양 환자를 등록시키고 있다.

"만약 어떤 환자가 외과적 생체검사의 대상이 아니라면, 그 환자는 특정한 돌연변이가 있어야 하는 실험에 등록할 수 없습니다,"라고 공동 연구자이자 국립암연구소 소속 암 연구센터의 소아종양학과의 캐서린 E. 워렌 박사가 말했다.

"우리가 더 많은 환자들을 수집하고 이 과정을 검증하면, 저는 액체 생체검사가 외과적 생체검사를 받을 수 없는 환자들의 뇌종양과 관련된 특정 유전자 변이를 감지하는데 사용될 수 있다고 생각합니다."라고 그녀가 덧붙여 말했습니다.

뇌종양에 대한 또 다른 관점의 제공

환자가 적절한 임상시험에 등록하도록 돕는 것 외에도, 액체 생체검사는 MRI 스캔과 같은 다른 방법으로는 지금 이용할 수 없는 종양에 대한 정보를 연구자들에게 제공할 수 있다.

"그 희망은 순환 중인 종양 DNA를 이용하여 종양이 진행되었는지 여부를 알아내기 위해 사용하는 것인데, 특히 지금 우리는 이 환자들 중 일부를 면역 요법으로 치료하기 시작하고 있다."고 뮐러 박사가 말했다.

MRI를 사용하면 종양이 어떻게 되는지가 항상 분명하지는 않다"고 그녀는 말했다. MRI 스캔은 종양의 변화가 실제로 의사疑似 진행이라고 알려진 현상인 종양의 반응을 반영할 때 종양이 진행 중임을 암시할 수 있다.

"MRI 검사에서 종양이 더 커 보이지만, 종양이 진행 중이기 때문인지 아니면 종양이 면역 반응을 보이기 때문인지는 모릅니다."라고 뮐러 박사가 설명했습니다. "액체 조직검사가 이 질문에 답하는데 도움이 될 수 있다"고 그녀는 덧붙였다.

사실, 워렌 박사는 최근까지 소아암에 대한 액체 생체검사는 "미래의" 기술처럼 보인다고 말했다. 하지만 그녀는 소아 뇌종양을 위한 새로운 접근과 치료가 필요하다고 지적했다.

"만약 우리가 이러한 최소한의 침습적 접근을 통해 이 환자들과 그들의 가족에 대한 부담을 줄일 수 있다면, 그것은 매우 중요할 것입니다,"라고 워렌 박사는 덧붙였다. "왜냐하면 이 환자들은 너무 많은 것을 겪기 때문입니다.“

Blood Test Shows Promise for Detecting Genetic Changes in Brain Tumors

November 5, 2018, by NCI Staff

A new study has found that a blood test, called a liquid biopsy, may reveal whether a child with a type of brain tumor known as a diffuse midline glioma has a specific genetic mutation associated with the disease.

The finding that DNA from these tumors can be detected in blood means that it should be possible to identify and follow molecular changes in children with these rare and highly lethal brain tumors using a minimally invasive test, according to the study's leaders. The study was published in Clinical Cancer Research on October 15, 2018.

"Now that we know it's possible to detect a genetic mutation associated with brain tumors in a noninvasive way, we think this approach could change how we follow patients in the clinic in the future," said coauthor Sabine Mueller, M.D., Ph.D., of the University of California, San Francisco Benioff Children's Hospitals and Children's National Health System.

For example, doctors might be able to use information from liquid biopsies to identify signs of a recurrence of brain cancer earlier than is possible with current approaches, such as MRI scans, Dr. Mueller continued.

The ability to detect genetic alterations in pediatric brain tumors at diagnosis and as the disease progresses is also critical "for understanding the disease and for developing much-needed new treatments," Dr. Mueller said.

The testwhich was developed by coauthor Javad Nazarian, Ph.D., also of Children's National Health System and George Washington University School of Medicine and Health Sciences, and his colleaguesis still being investigated and is not ready for clinical use, according to the researchers.

Detecting a Common Mutation in a Rare Brain Tumor

Liquid biopsies have been developed for adults with cancer, but this study was among the first to evaluate the approach in children with cancer.

The researchers used a technique called droplet digital polymerase chain reaction to see if they could detect a specific genetic mutation in the blood and in cerebrospinal fluid collected from spinal punctures.

The researchers focused on a genetic mutation called K27M, which occurs in the H3 gene and is associated with an aggressive form of the disease. The test identified the mutation in the blood or cerebrospinal fluid (or both) of 42 of the 48 patients with diffuse midline gliomas in the study known to carry the mutation.

Previous studies have shown that more than 70% of patients with diffuse midline gliomas have this mutation in the H3 gene, which encodes a histone protein. This mutation has been a focus of researchers' efforts to better understand the disease and explore potential treatments.

There currently are no effective treatments for these rare brain tumors, and median survival for patients is less than a year.

By comparing the MRI scans and liquid biopsy results of 12 patients with one type of diffuse midline glioma, called diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG), before and after they received radiation therapy, the researchers found that the liquid biopsy results corresponded to changes in brain tumors.

Specifically, the blood levels of tumor DNA fell when patients responded to therapy and rose when the disease progressed, noted Dr. Nazarian.

Although the H3 gene mutation could be detected in the cerebrospinal fluid as well as blood, Dr. Mueller noted that a spinal tap is more invasive and that sometimes it's not safe to perform the procedure in these children.

Other Potential Applications for Liquid Biopsies in Children with Brain Tumors

In adults with cancer, liquid biopsies have been used to monitor the development of cancer, track a patient's response to treatment, and monitor patients who have completed treatment but are at risk of the disease returning.

For children with brain tumors, liquid biopsies could be used in various ways, including to monitor patients who have undergone a surgical biopsy and whose tumors have been evaluated for certain genetic changes.

"These cancers recur," said Dr. Nazarian. "If a patient's cancer is treated and we know the tumor profile from a surgical biopsy, then that patient would be an ideal candidate to be monitored over time."

Doctors could potentially check a patient's blood every month, Dr. Nazarian explained.

His team is working to improve the accuracy of the test, which detects the mutation in an estimated 85% of the patients whose tumors carry it. The researchers also expect to add additional genetic mutations involved in the disease to the test as they are discovered.

Liquid biopsies could also be used to profile the brain tumors of patients who are not candidates for surgical biopsy, the researchers noted.

Several clinical trials are enrolling patients with brain tumors that harbor the H3 mutation, including a study testing immunotherapy in patients with DIPG or any glioma that has the mutation.

"If a patient is not a candidate for a surgical biopsy then he or she can't enroll on a trial that requires patients to have a certain mutation," said study coauthor Katherine E. Warren, M.D., of the Pediatric Oncology Branch in NCI's Center for Cancer Research.

"Once we collect more patients and validate this process, I think liquid biopsy could be used to detect certain genetic mutations associated with brain tumors in patients who cannot undergo surgical biopsy," she added.

Providing Another Perspective on Brain Tumors

In addition to helping patients enroll on the appropriate clinical trials, liquid biopsies could also give investigators information about tumors that is not currently available through other methods, such as MRI scans.

"The hope is to use circulating tumor DNA to learn whether a tumor has progressed, especially now that we are starting to treat some of these patients with immunotherapy," said Dr. Mueller.

With MRI, it is not always clear what is happening with a tumor, she continued. MRI scans may suggest that a tumor is progressing when, in fact, the tumor changes are actually a reflection of the body's response to the tumor, a phenomenon known as pseudo-progression.

"The tumor looks bigger on MRI, but we don't know if that's because the tumor is progressing or because of the body's immune response to the tumor," Dr. Mueller explained. A liquid biopsy may help answer this question, she added.

Indeed, Dr. Warren noted that, until recently, liquid biopsies for childhood cancers seemed like a "futuristic" technology. But she pointed out that new approaches and treatments are needed for pediatric brain tumors.

"If we could use this minimally invasive approach to reduce the burden on these patients and their families, that would be incredibly important," Dr. Warren added. "Because these patients go through so much."

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