뇌 전이 치료용 맞춤형 방사선 치료는 인지 기능에 미치는 영향을 감소시킨다.

2018년 11월 26일 : 국립암연구소 제공

뇌전이 치료에 널리 사용되는 방사선요법은 기억력과 처리 속도, 주의력 집중기간과 같은 중요한 뇌 기능을 손상시킬 수 있으며, 종종 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미친다. 대규모 임상 시험의 초기 결과는 이제 첨단 방사선 치료법이 뇌종양을 축소하거나 통제하는 치료 능력에 영향을 주지 않고 표준 방사선 치료법과 비교하여 환자의 인지 기능에 대한 손상을 제한할 수 있다는 것을 시사한다.

국립암연구소가 후원한 시험에서 뇌전이가 있는 환자들은 인지 기능을 보호하는 것으로 밝혀진 약물 메만타인(상표명 : 나멘다)과 전뇌 방사선 요법(WBRT)으로 치료했다. 그러나 환자들 중 절반은 특히 뇌의 중간 아래 부분에 있는 해마를 피하는 기술적으로 진보된 형태의 전뇌 방사선요법을 받았다.

표준 전뇌 방사선요법(WBRT)을 받은 환자에 비해, 해마-회피 전뇌 방사선요법(WBRT)을 받은 환자들은 인지능력이 떨어질 가능성이 더 낮다고 이 시험의 공동 수석 연구원인 비나이 곤디, 노스웨스턴 양자 의학 센터와 노스웨스턴 암 센터의 연구 소장이 말했다. 곤디 박사는 최근 미국방사선종양학회(ASTRO)와 신경종양학협회(SNO)의 연례 회의에서 이 실험의 결과를 보고했다.

그 결과는 해마가 방사선에 매우 민감하다는 것을 시사했던 이전의 연구 결과를 확인했다고 그는 말했다. 그들은 또한 해마를 보호함으로써, "우리는 환자의 인지 기능을 보호하고, 뇌의 혈전들을 효과적으로 관리하고, 신경학적인 증상을 개선시키는 목표를 달성할 수 있다."고 증명하고 있다.

세인트루이스에 있는 워싱턴 의대 크리스티나 치엔 박사는, 미국방사선종양학회(ASTRO) 회의에서, 해마-회피성 전뇌 방사선요법은 이제 뇌전이 환자들을 위한 치료의 표준이 되었다고 말했다.

그러나 치엔 박사는 뇌로 전이된 암을 치료하는 것은 복잡한 시대라고 경고했다. 다양한 접근법과 치료법이 등장하면서, 이제 뇌 전이를 치료하는 것은 예전보다 훨씬 더 미묘해 졌다고 치엔 박사는 말한다.

해마의 보호

"뇌전이 치료의 목표와 접근법은 뇌종양 수와 환자의 건강 상태와 같은 요인에 따라 다를 수 있다"고 노스캐롤라이나 주 샬롯의 레빈 암 연구소의 방사선 Oncology 석좌인 스튜어트 버리 박사가 말했다.

일단 암이 뇌로 전이되면, 치료는 가끔 전이성 종양이 야기하는 신경의 질환을 완화함으로써 "환자의 삶의 질 향상"에 주로 초점을 맞추고 있다고 버리 박사는 말했다.

인체 내 모든 곳에 있는 암세포를 공격하는 일부 표적 및 면역기반의 치료법은 일부 환자들의 뇌 전이를 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나 이것은 여전히 작은 환자군群에만 해당된다고 그는 경고했다.

뇌 전이가 세 군데 이하인 환자는 일반적으로 고 선량 방사선이 각각 개별 종양을 표적으로 하는 정위방사선 수술을 받는다. 이 접근방식은 종양을 축소할 수 있고 전뇌 방사선요법보다 인지 기능에 해를 끼칠 위험이 적으며 증상을 통제하는데 도움을 줄 수 있다. 그러나 곤디 박사는 정위 방사선 수술이 전뇌 방사선요법보다 뇌의 다른 곳에 종양 발생 위험이 더 높인다고 말했다.

3군데 이상의 뇌 전이를 가진 환자들을 치료하기 위해 정위 방사선 수술이 점점 더 많이 사용되고 있다고 버리 박사는 말했다. 그러나 아직 많은 환자들은 여전히 전뇌 방사선요법(WBRT)을 받고 있으며 전통적인 WBRT를 받은 환자의 거의 절반이 약간의 인지력 저하를 경험한다고 치엔 박사는 말했다. 이러한 문제들 중 일부는 해결될 수 있지만, 지속적이고 진행 중인 다른 문제들은 환자와 보호자의 "삶을 변화시킬 수" 있다고 그녀는 덧붙였다.

국립암연구소가 후원하는 NRG Oncology 임상시험 그룹의 연구원들은 이러한 연구를 바탕으로 해마를 피하는 맞춤형 전뇌 방사선요법(WBRT)이 치료와 관련된 인지 감소를 줄이는데 도움이 될 수 있는지를 테스트하기로 결정했다.

이 접근법은 처음에는 작은 단계 2 임상 시험에서 가능성을 보였다. 그리고 이러한 연구 결과는 NCI가 자금을 지원한 대규모 임상 시험의 결과가 memantine이 WBRT 관련 인지적 문제의 개발을 지연시킬 수 있다는 것을 보여준 지 얼마 되지 않아 나온 것이라고 NCI 암 예방 부서의 Ann O'Mara 박사는 설명했다.

다음 논리적인 질문은 다음과 같다. "해마 방지를 위해 메만ㅌ타인을 추가한다면, 그것이 전뇌 방사선요법(WBRT)이 인지 기능에 미치는 영향을 더 줄일 수 있을까?"라고 오마라 박사가 말을 계속했다.

유효성 저하 없이 인지 기능 보호

NRG-CC001이라고 명명한 시험에서, 뇌 전이가 생긴 500명 이상의 환자들을 등록시켰다. 참가자들은 뇌 전이의 개수는 상관이 없지만, 해마로부터 5mm 이내에 뇌 전이가 있는 사람은 등록할 수 없다. 시험에 참가한 대부분의 환자들은 폐암이 있었고 약 40%의 환자들이 전이 암의 유일한 부위로 뇌 전이가 있었다.

시험 참가자는 시험 참가 시 인지 기능을 평가하는 데 흔히 사용되는 몇 가지 다른 시험을 완료했고, 그 이후 수년에 걸쳐 몇 번이고 다시 테스트를 완료했다.

해마 회피 전뇌 방사선요법을 받은 참가자들은 표준 전뇌 방사선요법을 받은 참가자들과 비교했을 때 전반적인 수명과 뇌의 종양이 더 이상 확산되거나 성장하지 않는 점에서 차이는 없었다. 뇌 전이와 관련된 좋지 않은 예후를 보여주면서, 환자들 중 거의 3분의 1이 4개월 안에 죽었다.

미국방사선종양학회(ASTRO) 회의에서 곤디 박사는 각 시험의 시점마다 해마-회피 WBRT를 경험한 참가자들이 표준 WBRT를 받은 참가자들보다 인지 기능 테스트에서 의미 있다고 정의할 인지 기능의 감소를 경험하였다.

전반적으로, 해마의 방사선 조사를 피한 환자들은 인지 감소의 위험이 26% 감소되었다. 이 그룹의 61세 이하의 환자들은 나이가 더 많은 환자들보다 인지력 저하를 경험할 가능성이 적었지만, 환자들은 나이에 상관없이 이 접근법으로 이득을 보았다.

신경방사선협회 회의에서 연구원들은 인지 기능 테스트 결과에 대한 보다 자세한 분석을 제시했다. 해마 조사 회피의 이점은 주로 집행 기능, 즉 일상 업무를 수행할 수 있는 능력, 학습과 기억에서 비롯되었다고 그들은 보고했다. 환자들은 또한 신경학적 증상의 현저하게 향상되었다고 보고했다.

마요 클리닉의 다른 공동 연구원인 폴 브라운 박사는 "해마 조사 회피 방사선치료를 받은 환자들은 인지력 향상, 피로감 감소, 말하기 능력 향상, 기억력 보존력 향상 등을 보고한 것으로 밝혀졌다."고 말했다.

전반적으로, 실험의 결과는 더 이른 메만타인 시험 이전에 전뇌 방사선요법의 사용 맥락에서 보아야 한다고 그는 말했다. 메만타인 실험과 이 최근의 실험의 결과가 결합되면, 그는 계속해서 해마 회피 WBRT와 메만타인을 결합하면 전뇌 방산요법에 비해 방사선 관련 인지 감소의 위험을 40% 이상 줄일 수 있을 것이다.

해마 조사 회피 방사선요법의 사용 확대

버리 박사는 그 발견들이 매우 중요하고 관행을 바꾸어야 한다는 것에 동의했다. 복수의 더 소규모 연구에서는 "당신이 해마 조사 회피 방사선요법으로 생존에 아무런 해를 끼치지 않고 있다는 설득력 있는 증거를 제공했다"라고 말했다. 그러나 "이러한 새로운 데이터가 인지 기능 보호의 측면에서 표준 전뇌 방사선요법보다 실제로 우수하다고 판명이 될 때까지는 명확하지 않다고 그가 말했다.

비록 해마 조사 회피 방사선요법을 시술하기 위해서는 약간의 훈련이 필요하지만, 방사선 치료를 수행하는 대부분의 병원과 센터는 그것을 제공할 수 있어야 한다고 버리 박사는 말했다.

한편, 이 접근법의 역할을 더 잘 이해하기 위한 추가 연구가 진행 중이다. 예를 들어, NRG Oncology는 뇌 전이가 특히 흔한 소세포 폐암 환자들의 예방적 두개골 방사선 치료 시 해마 조사 회피를 테스트하기 위해 국립암연구소가 후원하는 실험을 하고 있다.

그리고 연구는 미리 면역요법이나 표적 치료를 받은 환자에게서 해마조사 회피 WBRT가 어떻게 작용하는지 조사하기 시작하고 있다.

"그것은 흥미롭고 중요한 진행 중인 조사영역입니다,"라고 곤디 박사는 말했다.

Tailored Radiation to Treat Brain Metastases Reduces Impact on Cognitive Function

November 26, 2018, by NCI Staff

Radiation therapy, a widely used treatment for brain metastases, can impair important brain functions like memory, processing speed, and attention span, often greatly affecting patients’ quality of life. Initial results from a large clinical trial now suggest that an advanced radiotherapy technique can limit the harm to patients’ cognitive function compared to standard radiation therapy without affecting the treatment’s ability to shrink or control brain tumors.

In the NCI-funded trial, patients with brain metastases were treated with the drug memantine (Namenda), which has been shown to help protect cognitive function, and whole-brain radiation therapy (WBRT). Half of the patients, however, received a technically advanced form of WBRT that specifically avoided the hippocampus, an area in the lower-middle portion of the brain.

Compared with patients who received standard WBRT, those who underwent hippocampal-avoidance WBRT were less likely to experience declines in cognitive function, said the trial’s co-lead investigator, Vinai Gondi, M.D., director of research at the Northwestern Medicine Proton Center and the Northwestern Medicine Cancer Center Warrenville. Dr. Gondi recently reported the trial’s findings at the annual meetings of the American Society for Radiation Oncology (ASTRO) and the Society for Neuro-Oncology (SNO).

The results confirm earlier studies that had suggested the hippocampus is highly sensitive to radiation, he said. They also verify that, by sparing the hippocampus, “we can achieve the objectives of protecting patients’ cognitive function, effectively managing their brain metastases, and improving neurological symptoms.”

Christina Tsien, M.D., of the Washington University School of Medicine in St. Louis, speaking at the ASTRO meeting, said that hippocampal-avoidance WBRT now represents a standard of care for patients with brain metastases.

But, Dr. Tsien cautioned, “it’s a complex era” when it comes to treating cancer that has spread to the brain. With multiple approaches and therapies, she continued, treating brain metastases is now “much more nuanced” than it once was.

Protecting the Hippocampus

The goals of and approaches to treating brain metastases can vary, depending on factors like how many tumors are in the brain and the patient’s health status, said Stuart Burri, M.D., chair of Radiation Oncology at the Levine Cancer Institute in Charlotte, NC.

Once cancer has spread to the brain, treatment is largely focused on “improving the patient’s quality of life” by alleviating the neurologic problems that metastatic tumors often cause, Dr. Burri said.

Some targeted and immune-based therapies that attack cancer cells everywhere in the body (systemic treatments) have been shown to shrink brain metastases in some patients. But this is still a small group of patients, he cautioned.

Patients with three or fewer brain metastases typically receive stereotactic radiosurgery, in which high-dose radiation is specifically targeted to individual tumors. This approach can shrink tumors and help control symptoms with less risk of harming cognitive function than WBRT. The trade off, Dr. Gondi said, is that there is a higher risk of tumors developing elsewhere in the brain with stereotactic radiosurgery than with WBRT.

Stereotactic radiosurgery is increasingly being used to treat patients with more than three brain metastases, Dr. Burri said. But many patients still receive WBRT at some point, and nearly half of patients who receive traditional WBRT experience some cognitive decline, Dr. Tsien said. While some of these problems can resolve, others that are sustained and progressive “can be life changing” for patients and their caregivers, she added.

Based on these studies, researchers with the NCI-sponsored NRG Oncology clinical trials group decided to test whether tailored WBRT that avoids the hippocampus could help limit treatment-related cognitive decline.

The approach initially showed promise in a small phase 2 clinical trial. And those findings came not long after results from a large NCI-funded clinical trial showed that memantine could slow the development of WBRT-related cognitive problems, explained Ann O’Mara, Ph.D., R.N., head of palliative research in NCI’s Division of Cancer Prevention.

The next logical question, Dr. O’Mara continued, was: “If we add memantine to hippocampal avoidance, might it reduce the effect [of WBRT] on cognitive function even more?”

Protecting Cognitive Function without Reducing Efficacy

The trial, called NRG-CC001, enrolled more than 500 patients with brain metastases. Participants could have any number of brain metastases, but none within 5 millimeters of the hippocampus. Most patients in the trial had lung cancer and approximately 40% of patients had brain metastases as their only site of metastatic cancer.

Participants in the trial completed several different tests commonly used to assess cognitive function when they entered the trial and again at several time points over the ensuing year.

There was no difference in how long participants treated with hippocampal-avoidance WBRT lived overall and without further spread or growth of tumors in their brains compared with those treated with standard WBRT. Illustrating the poor prognosis associated with brain metastases, nearly one-third of the patients died within 4 months of entering the trial.

At the ASTRO meeting, Dr. Gondi reported that, at each testing point in the trial, participants who had undergone hippocampal-avoidance WBRT were less likely to experience cognitive decline—which the researchers defined as a meaningful decrease in scores on any of the cognitive function tests—than those who received standard WBRT.

Overall, patients who underwent hippocampal avoidance had a 26% reduced risk of experiencing cognitive decline. Patients in this group who were age 61 or younger were less likely to experience cognitive decline than those who were older, but patients benefited from the approach regardless of age.

At the SNO meeting, the researchers presented a more detailed breakdown of the cognitive function testing results. The benefits of hippocampal avoidance, they reported, came largely in the areas of executive function—the ability to perform common daily tasks—and learning and memory. Patients also reported significant improvements in neurologic symptoms.

“We found that patients who received hippocampal avoidance reported improved cognition, less fatigue, improved ability to speak, and better preservation of their ability to remember things,” said the trial’s other co-lead investigator, Paul Brown, M.D., of the Mayo Clinic.

Overall, the trial’s finding should be viewed in the context of the use of WBRT prior to the earlier trial of memantine, he said. When the findings from the memantine trial and this recent trial are combined, he continued, the combination of hippocampal avoidance WBRT and memantine may be able to reduce the risk of radiation-related cognitive decline by more than 40% compared with WBRT used alone.

Expanding Use of Hippocampal Avoidance?

Dr. Burri agreed that the findings are very important and should change practice. Smaller studies provided convincing evidence “that you’re not doing any harm [to survival] with hippocampal avoidance,” he said. But “it wasn’t clear until these new data that it was actually superior” to standard WBRT in terms of protecting cognitive function.

Although it takes some training to be able to perform hippocampal-avoidance WBRT, Dr. Burri said, most hospitals and centers that perform radiation therapy should be able to offer it.

In the meantime, further studies are under way to better understand the role of this approach. NRG Oncology, for example, is conducting an NCI-funded trial to test hippocampal avoidance during prophylactic cranial radiation therapy in people with small cell lung cancer, in whom brain metastases are particularly common.

And studies are just beginning to look at how hippocampal avoidance WBRT performs in patients who have received prior immunotherapy or targeted therapies.

“That’s an exciting and important area of ongoing investigation,” Dr. Gondi said.